J. Witowski 2009
UM Poznań
Katedra Patofizjologii
Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu
Patofizjologia cukrzycy
J. Witowski 2009
UM Poznań
Katedra Patofizjologii
Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu
Patofizjologia cukrzycy
J. Witowski 2009
UM Poznań
1. charakteryzująca się zaburzeniami metabolizmu
węglowodanów, białek i lipidów
2. wynikająca z braku sekrecji i/lub działania insuliny
3. objawiająca się hiperglikemią
Cukrzyca to choroba
J. Witowski 2009
UM Poznań
Insulina
Promuje magazynowanie energii i procesy wzrostowe
= ANABOLIZM
Hamuje zuŜywanie energii i procesy rozpadu
= KATABOLIZM
Adrenalina
Hormon wzrostu
Glukagon
Glikokortykoidy
Insulina
Glukoza we krwi
Hormon
J. Witowski 2009
UM Poznań
WĄTROBA:
Glikogenogeneza
Synteza lipidów
Glikogenoliza
Glukoneogeneza
Utlenianie kw. tłuszczowych
Ketogeneza
MIĘŚNIE:
Wychwyt glukozy
Glikogenogeneza
Synteza kw. nukleinowych
i białek
Degradacja białek
TKANKA TŁUSZCZOWA:
Wychwyt glukozy
Estryfikacja kwasów tłuszczowych
Lipoliza zgromadzonego tłuszczu
Insulina
CUKRZYCA
STAN KATABOLICZNY
Hiperglikemia
Zmniejszenie syntezy białka
Lipoliza
Wyniszczenie
J. Witowski 2009
UM Poznań
Nowa klasyfikacja cukrzycy
•
Typ 1 (wynika ze zniszczenia komórek β)
A. Na tle immunologicznym
B. Idiopatyczny
•
Typ 2 (wynika z insulinooporności)
•
Cukrzyca cięŜarnych
•
Specyficzne typy cukrzycy
J. Witowski 2009
UM Poznań
Specyficzne typy cukrzycy:
a. mutacje upośledzające funkcję komórek β
i syntezę insuliny, np. genów dla
wątrobowego czynnika transkrypcyjnego, glukokinazy,
neurogennego czynnika róŜnicującego
cukrzyca MODY
Nowa klasyfikacja cukrzycy
J. Witowski 2009
UM Poznań
• Specyficzne typy cukrzycy:
b. Mutacje zaburzające działanie insuliny
c. Choroby trzustki, np.
zapalenie, resekcje, nowotwory, mukowiscydoza, hemochromatoza
d. Zaburzenia endokrynne , np.
akromegalia, zespół Cushinga, glucagonoma, pheochromocytoma
e. Czynniki toksyczne, np.
środki deratyzacyjne, kortykosterydy, tiazydy, β-mimetyki
f.
Infekcje, np.
RóŜyczka, cytomegalia
g. Rzadkie zaburzenia genetyczne z towarzyszącą cukrzycą, np.
zespoły Downa, Klinefeltera, Turnera, pląsawica Huntingtona
Nowa klasyfikacja cukrzycy
J. Witowski 2009
UM Poznań
CUKRZYCA TYPU 1
CUKRZYCA TYPU 1
ZNISZCZENIE
ZNISZCZENIE
KOM
KOM
Ó
Ó
REK
REK
BETA
BETA
GENY
GENY
Ś
Ś
RODOWISKO
RODOWISKO
REAKCJA AUTO
REAKCJA AUTO
-
-
IMMUNOLOGICZNA
IMMUNOLOGICZNA
NIEDOB
NIEDOB
Ó
Ó
R INSULINY
R INSULINY
Typ 1 cukrzycy
Typ 1 cukrzycy
J. Witowski 2009
UM Poznań
ZakaŜenie
ZakaŜenie
wirusowe
wirusowe
a typ 1 cukrzycy
a typ 1 cukrzycy
Reakcja przeciw
prawidłowym komórkom beta:
limfocyty T reaguj
ą
ce krzy
Ŝ
owo
- „molekularna mimikra”
Reakcja przeciw
zmienionym komórkom beta:
limfocyty T autoreaktywne
Wirus
Infekcja
uogólniona
Odpowied
ź
immunologiczna
przy zaburzonej
tolerancji
Infekcja
miejscowa
Modyfikacja
antygenów w
komórkach beta
Autoimmunologiczne
uszkodzenie
komórek beta
J. Witowski 2009
UM Poznań
Typ 1 cukrzycy
Typ 1 cukrzycy
Predyspozycja
genetyczna
Uraz
immunologiczny
Reakcja autoimmunologiczna
Stopniowy spadek
produkcji insuliny
Czas (lata)
M
a
s
a
k
o
m
ó
re
k
b
e
ta
(
%
m
a
k
s
.)
Jawna cukrzyca
J. Witowski 2009
UM Poznań
Typ 2 cukrzycy
GENY
OTYŁOŚĆ
INSULINOOPORNOŚĆ
HIPERINSULINEMIA
• Bliźnięta 80%
• Rasa (nie-biali Amerykanie,
ludność wysp Pacyfiku)
• Otyłość trzewna:
Tkanka tłuszczowa uwalnia mediatory,
modulujące działanie insuliny:
leptyna, adiponektyna
TNF
α
, IL-6, CXCL5, rezystyna, RBP-4
J. Witowski 2009
UM Poznań
Insulinooporność
Zmniejszenie wykorzystania glukozy pod wpływem określonego stęŜenia insuliny
Otyłość
Niekontrolowane
uwalnianie kwasów
tłuszczowych
Zaburzenie produkcji
adipocytokin
Infiltracja makrofagów
Produkcja cytokin
pro-zapalnych
TK. TŁUSZCZOWA
WĄTROBA
Reutylizacja lipidów
VLDL
Hiperlipidemia
Ciała ketonowe
Kwasica
ketonowa
J. Witowski 2009
UM Poznań
Insulinooporność
OTYŁO
ŚĆ
Stres lipidowy:
•
kw. tłuszczowe
•
długoła
ń
cuchowe-acyl-CoA
•
ciała ketonowe
Stres zapalny:
•
NF-
κκκκ
B
•
TNFa
•
IL-6
Stres adipokrynowy:
•
rezystyna
•
RBP-4
•
adiponektyna
WĄTROBA:
•
glukoneogeneza
Dysfunkcja receptora insulinowego
MI
ĘŚ
NIE:
•
wychwyt glukozy
•
glikogenoliza
•
synteza białka
•
degradacja białka
Aminokwasy
Hiperglikemia
Zanik mi
ęś
ni
J. Witowski 2009
UM Poznań
Insulinooporność
Insulinooporność
OTYŁO
ŚĆ
Stres lipidowy:
•
kw. tłuszczowe
•
długoła
ń
cuchowe-acyl-CoA
•
ciała ketonowe
Stres zapalny:
•
NF-
κκκκ
B
•
TNFa
•
IL-6
Stres adipokrynowy:
•
rezystyna
•
RBP-4
•
adiponektyna
TRZUSTKA
Normalne komórki beta:
•
sekrecja insuliny
Wzgl
ę
dny niedobór
insuliny
Kompensacyjna
hipersinsulinemia
Wra
Ŝ
liwe komórki beta:
•
kontrola syntezy białka
•
synteza amyloidu (IAPP)
•
apoptoza komórek
•
sekrecja insuliny
Predyspozycja
Predyspozycja
genetyczna ?
genetyczna ?
J. Witowski 2009
UM Poznań
GENY
OTYŁOŚĆ
HIPERINSULINEMIA
INSULINOOPORNOŚĆ
CUKRZYCA TYPU 2
WZGLĘDNY
NIEDOBÓR INSULINY
DYSFUNCJA
KOMÓREK β
Typ 2 cukrzycy
J. Witowski 2009
UM Poznań
Ostre następstwa hiperglikemii
Hiperglikemia
Hiperosmolarność
Hipoperfuzja
nerek
Wymioty
Odwodnienie
komórkowe
Hiperkaliemia
Utrata potasu
Śpiączka
Glukozuria
ZakaŜenie dróg
moczowych
Poliuria
Polidypsia
Odwodnienie
Ketogeneza
Kwasica
Oddech
Kussmaula
J. Witowski 2009
UM Poznań
Śpiączka cukrzycowa
+++++
+++
Odwodnienie
Hiperglikemia
Silne odwodnienie
Hiperglikemia
Kwasica ketonowa
Dominuj
ą
ca przyczyna
Nie
Tak
Objawy brzuszne
Dni - tygodnie
Godziny
Rozwój
7.4
6.8 - 7.3
pH
23 – 28
<15
Wodorow
ę
glany (mmol/l)
+/-
++++
Ketoza
330 – 380
300 – 320
Osmolarno
ść
(mOsm/l)
600 – 1200
250 - 600
Glikemia (mg/dl)
Ś
pi
ą
czka hiperosmolarna
Ś
pi
ą
czka ketonowa
J. Witowski 2009
UM Poznań
Angiopatia cukrzycowa
leŜy u podstaw cukrzycowych …patii
Choroba niedokrwienna serca
Udar mózgu
Choroba naczy
ń
obwodowych
Retinopatia
Nefropatia
Neuropatia
Makronaczyniowe
Mikronaczyniowe
Powikłania naczyniowe cukrzycy
J. Witowski 2009
UM Poznań
Wytwarzanie reaktywnych form tlenu
Szlak alkoholi wielowodorotlenowych
Szlak heksozaminowy
Szlak kinazy białkowej C
Nieenzymatyczna glikozylacja białek
Zaburzenia u podstaw angiopatii
J. Witowski 2009
UM Poznań
Hiperglikemia i szlak poliolowy
Brownlee M, Nature 2001; 414, 813
Akumulacja sorbitolu
Obrz
ę
k komórek
Zu
Ŝ
ycie NADPH
Słaba regeneracja glutationu
Dysfunkcja Na/K-ATPazy
Niedobór mio-inozytolu
J. Witowski 2009
UM Poznań
Hiperglikemia i szlak PKC
Brownlee M, Nature 2001; 414, 813
Hiperglikemia
PKC
VEGF
ET-1
NO
TGF-
ββββ
Kolagen
PAI-1
NF-
κκκκ
B
Przepuszczalno
ść
naczy
ń
Angiogeneza
Zaburzenia
przepływu
Okluzja
naczy
ń
Włóknienie
Upo
ś
ledzenie
fibrynolizy
Zakrzepy
Reakcja
zapalna
J. Witowski 2009
UM Poznań
Działanie AGE
1. Macierz pozakomórkowa
•
Sieciowanie kolagenu i oporność na
kolagenazy
•
Nasilenie syntezy białek macierzy
•
Zatrzymywanie LDL w macierzy pod
śródbłonkiem
2. Makrofagi
•
Indukowanie produkcji mediatorów
zapalenia
•
Zwiększony wychwyt AGE-LDL
Brownlee M, Nature 2001; 414, 813
J. Witowski 2009
UM Poznań
3.
Mięśnie gładkie
•
Nasilenie proliferacji
•
Nasilenie produkcji fibronektyny
4.
Komórki śródbłonka
•
Zwiększenie przepuszczalności
•
Indukcja produkcji endoteliny
•
Usuwanie tlenku azotu
•
Nasilenie ekspresji cząsteczek adhezyjnych
•
Indukcja chemokin
•
Uwalnianie tromboplastyny
Działanie AGE
Basta et al, Cardiovasc Res 2004; 116, 11
J. Witowski 2009
UM Poznań
1. Dysfunkcja śródbłonka
2. Utrata pericytów
3. Mikrotętniaki i mikrozakrzepy
4. Pogrubienie błony podstawnej
5. Wzrost przepuszczalności naczyń
6. Wysięki i wynaczynienia
7. Upośledzenie ukrwienia tkanek
Mikroangiopatia cukrzycowa
J. Witowski 2009
UM Poznań
CUKRZYCA
Dysfunkcja
ś
ródbłonka:
Zaburzenie wazodylatacji
↓↓↓↓
tlenek azotu
↑↑↑↑
endotelina-1
Stan zapalny
Aktywno
ść
prozakrzepowa
↓↓↓↓
prostacyklina
↑↑↑↑
PAI-1
MIAśDśYCA
Makroangiopatia cukrzycowa
Nierównowaga autonomiczna
↓↓↓↓
ukł. przywspółczulny
↑↑↑↑
ukł. współczulny
Predyspozycja do
nadci
ś
nienia
Hiperlipidemia:
↑↑↑↑
VLDL
↑↑↑↑
oxLDL
J. Witowski 2009
UM Poznań
Choroba niedokrwienna serca w cukrzycy
• Częściej zmiany mnogie i rozsiane
• Częstsze pęknięcia blaszek miaŜdŜycowych
• Częstsze zmiany zakrzepowe
• Śmiertelność dwukrotnie większa
• Częstsze powikłania pozawałowe
• Częstsza ponowna okluzja i zawał
• Częstsze powikłania po angioplastyce i by-passach
Donnelly et al, Br Med J 2000; 320, 1062
J. Witowski 2009
UM Poznań
• Białkomocz
• Nadciśnienie
• Niewydolność nerek
Prawidłowa funkcja nerek
Nefropatia
cukrzycowa
Mikroalbuminuria
< 300 mg / 24 h
(zagraŜająca nefropatia)
• NO, PGE
2
, VEGF
• Hipertrofia kłębków
Białkomocz
> 300 mg / 24 h
(jawna nefropatia)
• Ekspansja mezangium
• Wzrost przepuszczalności
naczyń kłębuszka
• Uszkodzenie błony
• podstawnej
Niewydolność nerek
(dializa, przeszczep)
• Włóknienie
• Spadek filtracji kłębkowej
• Apoptoza podocytów
• Uszkodzenie błony
filtracyjnej
Hiperfiltracja
• Przewodnienie
• Nadciśnienie
• Mocznica
Glomerulosclerosis
J. Witowski 2009
UM Poznań
Neuropatia cukrzycowa
Neuropatia autonomiczna:
Układ krąŜenia
•
Tachykardia
•
Hipotensja ortostatyczna
•
„Niemy” zawał serca
Układ pokarmowy
•
Upośledzenie opróŜniania Ŝołądka
•
Biegunki, zaparcia
Układ moczowo-płciowy
•
Trudności w oddawaniu moczu
•
Nietrzymanie moczu
•
Impotencja
Inne
•
Pocenie się
•
ObniŜona sekrecja katecholamin w czasie
hipoglikemii
Vinik et al. Diabetologia 2000; 43: 957
Symetryczna polineuropatia dystalna
•
Zaburzenia czucia
•
Parestezje
•
Ból
J. Witowski 2009
UM Poznań
Infekcje w cukrzycy
• Zaburzona funkcja fagocytów
• Zaburzone ukrwienie
• Hiperglikemia ułatwia proliferację
drobnoustrojów
Najczęstsze infekcje:
• ZakaŜenia dróg moczowych
• Zapalenie płuc
• ZakaŜenia skóry i tkanek miękkich
J. Witowski 2009
UM Poznań
20
25
40
2-5
2-3
Ś
lepota
Niewydolno
ść
nerek
Amputacja ko
ń
czyn
Zawał serca
Udar mózgu
*
w porównaniu do nie-cukrzyków
Wzgl
ę
dne ryzyko*
Powikłania
Donnelly et al, Br Med J 2000; 320, 1062
Ryzyko powikłań w cukrzycy