13 Biochemia Hormonalna regulacja metabolizmu

Hormonalna regulacja metabolizmu

Sygnał moŜe być przesłany
przez układ nerwowy

lub za pośrednictwem małych
cząsteczek zwanych hormonami.

Dwa mechanizmy działania hormonów

Hormony aminowe

lub

peptydowe

wiąŜą się do receptora na powierzchni
komórki i działa za pośrednictwem
drugorzędowego przekaźnika.
Ten przekaźnik wpływa na enzymy,
zmieniając ich aktywność.
Działają szybciej niŜ steroidowe.

Hormony steroidowe

lub

tyroidowe

wchodzą do komórki, wiąŜąc się
z receptorami, które są w jądrze.
Związanie hormonu przez receptor powoduje
aktywację transkrypcji określonych genów.

Hormony są zróŜnicowane pod względem chemicznym.

receptory cytozolowe

i drugorzędowe
przekaźniki

arginina + O

tlenek azotu

tyrozyna w
tyroglobulinie

trijodotyronina (T

)

tyroid

witamina A

kwas retinowy

retinoid

cholesterol

1,25- dihydroksychole-
kalcyferol

witamina D

receptory

jądrowe;
regulacja
transkrypcji

cholesterol

testosteron

steroid

kwas
arachidonowy

PGE

eikozanoid

tyrozyna

adrenalina

katecholamina

receptory na
powierzchni komórki;

drugorzędowe
przekaźniki

prohormon
(proteoliza)

insulina, glukagon

peptyd

Droga działania

Substrat
wyjściowy

Przykład

Rodzaj hormonu

Insulina – przykład proteolitycznej obróbki
preprohormonu i prohormonu

Proteolityczna obróbka prekursora POMC

Hormon adrenokortykotropowy (ACTH)

polipeptyd syntezowany przez przedni płat
przysadki, stymuluje przekształcenie
cholesterolu w pregnenolon.

Katecholaminy

Syntezowane w tkance nerwowej działają jako przekaźniki nerwowe.
Adrenalina (epinefryna) i noradrenalina jest syntezowana w korze
nadnerczy.
Działają za pośrednictwem receptorów powierzchniowych,
generując drugorzędowe przekaźniki.
Mediują odpowiedź na stres.

Eikozanoidy

Prostaglandyny powodują skurcze mięśni gładkich,
przekazują sygnały bólowe i stany zapalne.
Tromboksany regulują funkcje płytek krwi, wpływając na krzepnięcie.
Leukotrieny stymulują skurcze mięśni gładkich i są mediatorami
w odpowiedzi odpornościowej.

Hormony steroidowe

Wszystkie hormony steroidowe działają przez swoiste receptory,
które zmieniają ekspresję odpowiednich genów.
Glukokortykoidy kontrolują metabolizm węglowodanów.
Mineralokortykoidy regulują stęŜenie elektrolitów.
Androgeny i estrogeny wpływają na rozwój płciowy.

Pochodne witaminy D

Kalcitrol reguluje stęŜenie Ca

Hormony retinoidowe

Retinoidy regulują wzrost i róŜnicowanie komórek,
działając za pośrednictwem jądrowych receptorów.
Regulują syntezę białek niezbędnych do wzostu i róŜnicowania komórek.

Hormony tyroidowe

Stymulują metabolizm związany z przetwarzaniem energii,
zwłaszcza w wątrobie i mięśniach,
aktywując ekspresję genów kodujących enzymy kataboliczne.

Tlenek azotu (NO)

NO jest stabilnym rodnikiem, powstającym z molekularnego tlenu
i atomu azotu z guanidyny,
w reakcji katalizowanej przez syntazę NO.

Enzym ten jest obecny w neuronach, makrofagach,
hepatocytach, komórkach mięśni gładkich,
nabłonku naczyń krwionośnych i nerek.

NO działa w poblizu miejsca syntezy, wnikając do komórek docelowych,
aktywując cyklazę adenylową, która syntezuje
drugorzędowy przekaźnik cGMP.

Co reguluje regulatory?

podwzgórze
przysadka

tarczyca

nadnercza
trzustka
nerki

jajniki

jądra

podwzgórze

Przysadka
przedni płat

Przysadka
tylny płat

System wewnątrzwydzielniczy i narządy docelowe:

podwzgórze reguluje wydzielanie wszystkich hormonów za pośrednictwem przysadki.
Wyjątkiem jest adrenalina,której wydzielanie jest stymulowane bezpośrednio przez
podwzgórze, oraz hormony regulujące stęŜenie glukozy, które są wydzialane
w odpowiedzi na zmiany stęŜęnia glukozy.

Przysadka mózgowa – płat przedni i tylny

podwzgórze

płat przedni
przysadka

płat tylny

Przysadka mózgowa

•

hormon adrenokortykotropowy (ACTH),

który stymuluje aktywność kory nadnerczy;

•

hormon tyreotropowy (TSH),

pobudzający tarczycę do wydzielania hormonów

(tyroksyny i trijjodotyroniny);

•

hormon wzrostu (GH);

•

gonadotropiny (FSH i LH)

- hormony kontrolujące działanie jąder u męŜczyzn

i jajników u kobiet;

•

prolaktyna (PRL)

- hormon regulujący wytwarzanie mleka przez piersi.

Tylny płat przysadki

(tzw. przysadka nerwowa) magazynuje i wydziela hormony

produkowane przez podwzgórze.
NaleŜą do

nich:

•

wazopresyna (hormon antydiuretyczny, ADH)

- hormon zagęszczający mocz;

•

oksytocyna

, która pobudza skurcze mięśni gładkich macicy podczas porodu.

Hormony przysadki mózgowej regulują pracę wielu gruczołów organizmu.

Wydzielanie hormonów przysadkowych jest kontrolowane przez podwzgórze.

Przedni płat przysadki

(tzw. przysadka gruczołowa) wydziela hormony, które

regulują aktywność innych gruczołów organizmu. NajwaŜniejszymi hormonami
przedniego płata przysadki są:

Hormony tylnego płata przysadki

•

oksytocyna

, która pobudza skurcze mięśni gładkich macicy

podczas porodu.

•

wazopresyna (hormon antydiuretyczny, ADH)

hormon zagęszczający mocz;

Przysadka mózgowa wydziela hormony, tkóre regulują liczne funkcje

Kaskada hormonów:

centralny (ośrodkowy) układ nerwowy

otrzymuje sygnał...

podwzgórze

hormon uwalniający kortykotropinę

przedni płat przysadki

hormon adrenokortykotropowy (ACTH)
(stymuluje aktywność kory nadnerczy)

kora nadnerczy

kortizol

(wpływa na metabolizm, przeciwdziała stanom zapalnym)

mięśnie wątroba tkanka tłuszczowa

Metaboliczne funkcje tkanek

Metabolizm w tkankach: podział pracy.

1. Cukry

Glukozo-6-foforan jako początek 5 dróg:

1. Eksport glukozy do krwi.
2. Synteza glikogenu.
3. Utlenienie za pośrednictwem pirogronianu

acetylo-Co i cyklu kwasu cytrynowego.

4. Prekursor lipidów.
5. Szlak pentozowy: źródło NADPH i nukleotydów.

2. Aminokwasy

Aminokwasy w wątrobie:

1. Synteza białek wątroby i osocza.
2. Eksport do innych tkanek.
3. Prekursory nuekleotydów, hormonów,

porfiryn.

4. Niepotrzebne aminokwasy są

degradowane.

4a. Pirogronian

Acetylo-CoA

cykl kwasu cytrynowego

glukoza.

4b. Acetylo-CoA jako źródło energii.
4c. Acetylo-CoA jako prekursor lipidów.
4d. NH

usuwany jako mocznik.

5. Wątroba metabolizuje teŜ aminokwasy

z innych tkanek, np. z mięśni.
Grupy aminowe tych aminokwasów
w połączeniu z pirogronianem
dają alaninę. Alanina jest deaminowana
w wątrobie z wytworzeniem
pirogronianu.
Glukoza powraca do mięśni.

Rozkład aminokwasów

ketogennych

glukogennych

3. Kwasy tłuszczowe

Kwasy tłuszczowe w wątrobie:

1. Konwersja w lipidy wątroby.
2. Degradacja do Acetylo-CoA i NADH

cykl kwasy cytrynowego (źródło energii)

3. Nadmiar Acetylo-CoA

ciała ketonowe,

mogą być zuŜyte przez inne tkanki w cyklu
kwasu cytrynowego. Forma transportu grup
acetylowych, do 70% energii w czasie postu.

4. Biosynteza cholesterolu

cholesterol

chormony steroidowe, sole kwasów Ŝółciowych

5. Przekształcenie w lipoproteiny.
6. Eksport w postaci wolnych kwasów

tłuszczowych.

Kręgowce nie mogą przetworzyć kwasów
tłuszczowych w cukry.
Zdolność taką mają bakterie i niektóre rośliny,
które mogą przetworzyć octan w szczawian,
wchodzący w cykl kwasu cytrynowego.

Mięśnie zuŜywają ATP do pracy mechanicznej

Źródło energii: glukoza,
kwasy tłuszczowe, ciała ketonowe.

W czasie duŜej aktywności:
degradacja glikogenu z mięśni do
mleczanu.

Fosfokreatyna moŜe szybko
dostarczyć aktywnego fosforanu
do syntezy ATP.

Kooperacja między mięśniami i wątrobą

Bardzo aktywne mięśnie zuŜywają glukozę
z glikogenu, wytwarzając mleczan.
W czasie odpoczynku mleczan jest
transportowany do wątroby, gdzie jest
przetwarzany w glukozę
w procesie glukoneogenezy.

Fosfokreatyna moŜe szybko odnawiać
zapasy ATP w reakcji latalizowanej
przez kinazę kreatynową.

Produktem rozpadu kreatyny jest

kreatynina.

Kreatynina

słuŜy jako marker sprawności nerek.

Serce jest inne

Metabolizm serca jest w 100% aerobiczny.
Serce zuŜywa jako źródła energii: glukozę z krwi,
wolnych kwasów tłuszczowych i ciał ketonowych.
Związki te są utleniane w cyklu kwasu cytrynowego.

DuŜa podatność na brak O

⇒

zawał serca

(śmierć mięśni w wyniku braku tlenu)

Komórki mięśnia sercowego:
DuŜo mitochondriów niezbędnych
do wytwarzania energii.

Serce pompuje 6 litrów krwi/minutę
(350 litrów na godzinę).

Mózg czerpie energię z glukozy i ciał ketonowych

W normalnych warunkach, mózg uŜywa glukozy jako źródła energii.
Zawiera bardzo niewiele glikogenu, więc spadek stęŜenia glukozy poniŜej
pewnego poziomu ma groźne konsekwencje.

Mózg moŜe korzystac
z ciał ketonowych
w czasie postu.

ATP otrzymane w wyniku utleniania
glukozy słuŜy do utrzymywania
elektrycznego potencjału błon
w neuronach.

Materiały energetyczne u człowieka, który waŜy 70 kg i 140 kg

Triacyloglicerole u przeciętnego człowieka zapewniają energię
na ok. 3 miesiące, u otyłego na ok. 1 rok.
Taki post byłby jednak bardzo niebezpieczny ze względu
na nagromadzenie ciał ketonowych.

Post

Krew przenosi tlen, metabolity i hormony

StęŜenie glukozy we krwi

Hormonalna regulacja metabolizmu

adrenalina: przygotowanie do akcji

Glukagon sygnalizuje niski poziom glukozy

Niskie stęŜenie glukozy stymuluje
wydzialanie

glukagonu

i obniŜa

wydzielanie

insuliny

Glukagon

, podobnie jak adrenalina,

stymuluje rozpad glikogenu w wątrobie
(za pośrednictwem cAMP).
W przeciwieństwie do adrenaliny,

glukagon

hamuje rozpad glukozy

w wątrobie.

Glukagon

hamuje teŜ

kinazę pirogronianową,
i utlenianie pirogronianu w cyklu kwasu
cytrynowego ⇒

⇒

stymulacja

gluconeogenezy.

Stymuluje w ten sposób eksport glukozy
do krwi.

Trzustka

Wysepki Langerhansa zawierają 3 typy komórek,
z których kaŜdy wydziela specyficzny hormon:
insulinę, glukagon i somatostatynę.
Somatostatyna hamuje wydzielanie hormonów, takich jak
gastryna i cholecystokinina. Hamuje teŜ wydzielanie insuliny
i glukagonu.

Regulacja wydzielania insuliny przez komórki

ββββ

trzustki

Insulina przeciwdziała wysokiemu stęŜeniu glukozy

Stan najedzenia:
wątroba wytwarza
tłuszcze.

Glukagon przeciwdziała niskiemu stęŜeniu glukozy

Post: wątroba
wytwarza glukozę.

Wpływ insuliny i glukagonu na wchłanianie glukozy

Jak działa insulina?

Odkrywcy insuliny (University of Toronto)

12.1921: Banting i MacLeod (z pomocą Besta i Collipa)

wykazują, Ŝe ekstrakt z trzustki psa leczy eksperymentalną
cukrzycę u psów.

01.1922: Oczyszczony ekstrakt trzustki psa likwiduje objawy

cukrzycy u ludzi chorych na cukrzycę.

12.1923: Nagroda Nobla dla Bantinga i MacLeoda.

Banting ogłasza, Ŝe podzieli się nagrodą z Bestem,
MacLeod z Collipem.

StęŜenie glukozy, ciał ketonowych i kwasów tłuszczowych

w czasie postu

Utlenianie kwasów tłuszczowych

3 etapy:
1.

ββββ

-oksydacja:

usunięcie dwuwęglowych
jednostek w postaci acetylo-CoA.

2. Grupy acetylowe zostają

utlenione do CO

w cyklu kwasu cytrynowego.

3. Elektrony uwolnione w czasie

utleniania w etapie 1 i 2
przechodzą na tlen
przez łańcuch oddechowy
w mitochondrium.

ββββ

-oksydacja

Palmitoilo-CoA + FAD + NAD + H

O + CoA

8 acetylo-CoA + 7 FADH

+ 2 NADH + 7H

Zupełne utlenienie palmitynianu dostarcza 106 cząsteczek ATP.

JeŜeli rozkład cukrowców i tłuszczy jest zrównowaŜony,
to acetylo-CoA, powstający w czasie
utleniania kwasów tłuszczowych, wchodzi w cykl kwasu cytrynowego.

Wejście acetylo-CoA w ten cykl zaleŜy od dostępności szczawiooctanu,
poniewaŜ po przereagowaniu z nim tworzy się cytrynian.

W okresie głodu lub w przypadkach cukrzycy szczawiooctan
jest zuŜywany do syntezy glukozy.

W takich warunkach acetylo-CoA jest kierowany
do tworzenia acetylooctanu i 3-D-hydroksymaślanu.

Nadmiar acetylo-CoA
prowadzi do powstawania
ciał ketonowych: acetonu
i hydroksymaślanu.

Hydroksymaślan
moŜe przemieniony
w acetylo-CoA
ale nie moŜe być
zuŜywany w tkankach
tak szybko,
jak jest produkowany
w wątrobie.

Ciała ketonowe

W warunkach wymuszonej glukoneogezy (np. w cukrzycy albo w
czasie postu) cykl kwasu cytrynowego ulega spowolnieniu z powodu
zuŜywania szczawiooctanu do syntezy glukozy.

poŜywienie

tkanka
tłuszczowa

energia, ciepło

synteza
tłuszczu

rozkład
(

ββββ

-oksydacja)

tłuszczu

Regulacja metabolizmu
tłuszczu przez leptynę.
Leptyna hamuje apetyt,
a przyśpiesza rozkład
tłuszczu.

leptyna

Leptyna: hormon hamujący apetyt

Leptyna

jest hormonem produkowanym przez komórki tłuszczowe.

Zaburzenia w wydzielaniu tego hormonu mogą mieć związek z otyłością:
zmniejszenie stęŜenia leptyny we krwi prowadzi do wzrostu
masy ciała zwierząt doświadczalnych,

Myszy, które nie produkuję leptyny. Mysz z prawej strony dostawała
oczyszczoną leptynę.

Leptyna

jest wydzialana

przez adipocyty
(komórki tkanki tłuszczowej).
Receptor leptyny: podwzgórze
(jądro łukowate).

Leptyna daje sygnał,
Ŝe rezerwy tłuszczu
są wystarczające
i zachęca do wydatkowania
energii.

Leptyna przez współczulny
system nerwowy,
zwiększa ciśnienie
krwi i termogenezę.

Jądro łukowate w podwgórzu:

Leptyna

stymuluje

produkcję neuropeptydów

powstrzymujących

apetyt:

αα

-MSH

(melanocyte stimulating hormone), który powstaje

z POMC (pro-opiomelanokortyny).

αα

-MSH wysyła sygnał do mózgu: „Nie jedz!”.

W skórze,

αα

-MSH powoduje wydzielanie melaniny, barwnika

który powoduje ciemnienie skóre.

Leptyna

hamuje

produkcję hormomu

stymulujacego

apetyt:

NPY

(neuropeptyd Y).

NPY wysyła sygnał do mózgu: „Jedz!”.

Melanocyty: komórki obecne w skórze, wytwarzają barwniki

(eumelaniny i feomelaniny) w odpowiedzi na stymulację przez

αα

-MSH

Melaniny ochraniają DNA przed uszkodzeniem przez promienie UV.

Peptydy wpływające na apetyt: leptyna

→

αα

-MSH

lub

NPY

; grelina

Kaskada leptynowa powoduje syntezę neuropeptydu POMC,
który jest prekursorem hamującego apetyt hormonu

αα

-MSH.

JAK: Janus kinase

STAT: Signal
Transduction and
Activation of
Transcription

Leptyna stymuluje syntezę termogeniny, białka wytwarzającego ciepło.

Czy otyłość moŜe być spowodowana przez niewystarczającą
produkcję leptyny?

U otyłych osobników stwierdza się podwyŜszone stęŜenie leptyny.

Prawdopodobnie u osób otyłych część kaskady leptynowej
działa nieskutecznie.

Nie udało się doprowadzić do schudnięcia w wyniku wstrzykiwania
leptyny (z wyjątkiem tych rzadkich przypadków, w których
leptyna nie jest produkowana).

Leptyna aktywuje kinazę białkową zaleŜną od AMP (AMPK),
która reguluje wiele ścieŜek metabolicznych.

Ponadto, leptyna:
- obniŜa produkcję hormonów tarczycy

(w wyniku czego aktywność metaboliczna organizmu słabnie)

- obniŜa produkcję hormonów płciowych (hamując rozmnaŜanie)
- podwyŜsza produkcję glukokortykoidów (zwiększając zdolności

organizmu do gromadzenia materiałów zapasowych).

Leptyna powoduje więc minimalizację wydatkowania energii
i maksymalizację wykorzystania endogennych źródeł energii.

Takie działanie leptyny moŜe pozwolić na przetrwanie okresów
pozbawienia Ŝywności.

RównieŜ insulina wpływa na receptory dla insuliny w podwzgórzu,
hamując apetyt, działa więc podobnie jak leptyna.

Leptyna powoduje, Ŝe komórki mieśni i wątroby stają się
bardziej wraŜliwe na insulinę. Dzieje się tak dlatego,
Ŝe oba receptory mają te same drugorzędowe przekaźniki.

Insulin-Receptor Substrate-2

Zahamowanie pobierania
poŜywianie

Adiponektyna jest peptydowym hormonem (226 aa), produkowanym
przez adipocyty. Aktywuje wchłanianie kwasów tłuszczowych
i glikolizę za pośrednictwem kinazy zaleŜnej od AMP (AMPK).

adiponektyna

mięśnie wątroba

wchłanianie
kwasów tłuszczowych

ββββ

-oksydacja

wchłanianie glukozy

glikoliza

glukoneogeneza

synteza kwasów
tłuszczowych

Kinaza AMPK, zaktywowana
przez wzrost stęŜenia AMP,
fosforyluje wiele enzymów
odpowiedzialnych za metabolizm
kwasów tłuszczowych i cukrów
(np. karboksylazę acetylo-CoA,
która katalizuje 1 krok w syntezie
kwasów tłuszczowych)

AMPK fosforyluje karboksylazę koenzymu A (ACC), co powoduje jej
inaktywację. UniemoŜliwia to syntezę kwasów tłuszczowych.

Myszy z defektywnym genem dla adiponektyny mają objawy
przypominające cukrzycę typu II u ludzi: po zjedzeniu
glukozy, jej stęŜenie we krwi jest wysokie przez długi czas.

U ludzi z cukrzycą typu II stęŜenie adiponektyny jest niskie.

Leki, stosowane w nieinsulinowej terapii cukrzycy
(tiazolidinediony) zwiększają ekspresję mRNA dla adiponektyny
i podwyŜszają stęŜenie adiponektyny we krwi, co podwyŜsza
glikolizę.

Aktywność fizyczna powoduje podwyŜszenie stęŜenia
adiponektyny.

Czynnik transkrypcyjny
PPAR (Peroxisome
Proliferator-Activated
Receptor) aktywuje
receptory jądrowe
po związaniu liganda
(kwasu tłuszczowego).

Geny, na których
transkrypcję wpływa PPAR,
kodują białka związane
z rozkładem kwasów
tłuszczowych.

Tiazolidinenodiony
(leki antycukrzycowe)
aktywuja czynniki PPAR.

Apetyt „krótkoterminowy” jest regulowany przez grelinę i PYY

3-36

Grelina jest krótkim peptydem (28 aa), produkowanym przez komórki
Ŝołądka. Receptory dla greliny są zlokalizowane w przysadce
i podwzgórzu, a takŜe w komórkach serca i adipocytów.
Receptory w przysadce mają wpływ na wydzielanie innych hormonów;
receptory w podwzgórzu decydują o powstawaniu uczuciu głodu.
StęŜenie greliny zmienia się między posiłkami:
największe jest przed posiłkiem. Wstrzyknięcie greliny powoduje
uczucie głodu.

PYY

3-36

jest krótkim peptydem (34 aa), produkowanym przez komórki

jelit w odpowiedzi na pokarm przechodzący do jelit z Ŝołądka.
StęŜenie PYY

3-36

wzrasta po posiłku i pozostaje wysoki przez dłuŜszy czas.

Zmiany w stęŜeniu greliny i insuliny we krwi między posiłkami

Choroba Prader-Willego: opóźnienie umysłowe,
trudności z chodzeniem, małe ręce i stopy, niezwykły apetyt.
Otyłość jest spowodowana nadmierną produkcją

greliny

hormonu odpowiedzialnego za uczucie głodu.

choroba choroba
Prader-Willego Andelmana

Choroba Prader-Willego jest
spowodowana delecją regionu
na chromosomie 15.
Region ten koduje m.in.
SNRPN

(small nuclear

ribonucleoprotein-associated
polypeptide N), białko,
które bierze udział
w obróbce RNA.

Gen ten ulega ekspresji
wyłącznie z chromosomu ojcowskiego,
tak więc w przypadku delecji
w tym chromosomie,
dochodzi do choroby.

Powodem jest metylacja tego
regionu w chromosomie matczynym.

chromosom
ojca

chromosom
matki

12. Biochemia - hormonalna regulacja metabolizmu

1. Mechanizm działania hormonów.
2. Rodzaje hormonów
3. Rola podwzgórza i przysadki mózgowej.
4. Działanie insuliny i glukagonu.
5. Działanie leptyny, greliny i PYY.