1
CHOROBA REFLUKSOWA
PRZEŁYKU -
LECZENIE
FARMAKOLOGICZNE
Dr hab. n. farm. Jacek Sapa
KATEDRA FARMAKODYNAMIKI UJ CM
EPIDEMIOLOGIA
CHOROBY REFLUKSOWEJ
objawy choroby
występują codziennie
u
5-10%
pacjentów
występują raz/tydzień
u
20%
pacjentów
OKRESOWE COFANIE TREŚCI
ŻOŁĄDKOWEJ DO PRZEŁYKU
prawidłowy odruch fizjologiczny
CHOROBA REFLUKSOWA
(GERD)
obecność
typowych objawów podmiotowych lub
uszkodzenia błony śluzowej przełyku
spowodowanych patologicznym
zarzucaniem treści żołądkowej do
przełyku
CZYNNIKI WPŁYWAJĄCE NA POWSTANIE GERD
ZAWARTOŚĆ ZARZUCANEJ TREŚCI –
kwas solny !, pepsyna,
sole żółciowe, enzymy trzustkowe
największe uszkodzenie błony śluzowej przełyku
gdy pH<2
OCZYSZCZANIE PRZEŁYKU Z KWASU SOLNEGO
–
siła grawitacji, perystaltyka, wydzielanie śliny i dwuwęglanów
w przełyku
uszkodzenie błony śluzowej przełyku
refluks nocny
OPORNOŚĆ TKANKOWA –
błony komórkowe i połączenia
międzykomórkowe ograniczające dyfuzję jonów H
+
OPÓŹNIONE OPRÓŻNIANIE ŻOŁĄDKA ?
DOLNY ZWIERACZ
PRZEŁYKU
ŻOŁĄDEK
ODŹWIERNIK
PRZEPONA
OBNIŻENIE CIŚNIENIA
ZWIERACZA
ZAWARTOŚĆ
ŻOŁĄDKA
• aktywne napięcie zwieracza dolnego przełyku (LES)
• ostry kąt przełykowo-żołądkowy Hisa
• czynność odnóg mięśnia przepony
• fałdy błony śluzowej żołądka w okolicy ujścia przełyku do żołądka
BARIERA ANTYREFLUKSOWA
TEOFILINA, PROSTAGLANDYNA
E
2
I
2,
SEROTONINA,
MEPERYDYNA, MORFINA,
DOPAMINA, ANTAGONIŚCI
WAPNIA, DIAZEPAM,
BARBITURANY
HISTAMINA, ALKALIA,
METOKLOPRAMID,
DOMPERIDON,
PROSTAGLANDYNA F
2
,
CISAPRYD
INNE
SUBSTANCJE
I LEKI
TŁUSZCZ,
CZEKOLADA,
MIĘTA PIEPRZOWA
BIAŁKA
POKARMY
-ADRENOLITYKI,
-MIMETYKI,
CHOLINOLITYKI
-MIMETYKI,
-BLOKERY,
CHOLINOMIMETYKI
CZYNNIKI
NEUROGENNE
/LEKI
SEKRETYNA,
CHOLECYSTOKININA,
SOMATOSTATYNA,
WAZOAKTYWNY PEPTYD
JELITOWY
GASTRYNA,
MOTYLINA
SUBSTANCJA P
HORMONY
CIŚNIENIA
CIŚNIENIA
SUBSTANCJE ZMIENIAJĄCE CIŚNIENIE
DOLNEGO ZWIERACZA PRZEŁYKU (LES)
2
CIŚNIENIE DOLNEGO ZWIERACZA
PRZEŁYKU (LES)
może być obniżone w
• ciąży
• przepuklinie rozworu
przełykowego
Najczęstsze objawy
kliniczne GERD
bez dolegliwości
2-10%
zgaga
57-70%
nudności
12-40%
odbijania
40-65%
zwracanie
35-60%
bóle w nadbrzuszu
55-60%
bóle za mostkiem
30-41%
dysfagia
20-35%
czkawka
7-23%
ślinotok
20-35%
suchość w ustach
5-15%
pieczenie języka
2-20%
ból gardła
7-35%
Nasilenie
i częstość objawów
nie świadczą
o obecności
ani o stopniu
uszkodzenia błony
śluzowej przełyku
(nadżerki,
owrzodzenia) !!!
Najczęstsze objawy
pozaprzełykowe
• chrypka,
szczególnie poranna
drażnienie strun
głosowych przez zarzucaną treść żołądkową
• suchy kaszel
aspiracja treści żołądkowej do drzewa
oskrzelowego
• ból w klatce piersiowej
najczęstsza (u 50%)
przyczyna nie sercowego bólu zamostkowego
OBJAWY ALARMUJĄCE
• ZABURZENIA POŁYKANIA
DYSFAGIA
• BOLESNE POŁYKANIE
ODYNOFAGIA
• ZMNIEJSZENIE MASY CIAŁA
• KRWAWIENIE Z GÓRNEGO ODCINKA
PRZEWODU POKARMOWEGO
JAWNE LUB UTAJONE
SZYBKA DIAGNOSTYKA !
Test terapeutyczny z IPP
(inhibitorami pompy protonowej)
• przydatność próby leczenia
inhibitorami pompy protonowej (IPP)
w ocenie wstępnej rozpoznania GERD
test czuły i swoisty
dawki IPP
standardowe lub
dwukrotnie większe
LECZENIE CHOROBY REFLUKSOWEJ
1. ZNIESIENIE DOLEGLIWOŚCI
SUBIEKTYWNYCH
2. WYGOJENIE I ZAPOBIEGANIE
NAWROTOM USZKODZENIA BŁONY
ŚLUZOWEJ PRZEŁYKU
3. ZAPOBIEGANIE POWIKŁANIOM
CHOROBY
3
POSTĘPOWANIE
NIEFARMAKOLOGICZNE
+
WŁAŚCIWA DIETA
LECZENIE
FARMAKOLOGICZNE
LECZENIE
CHIRURGICZNE
MOŻLIWOŚCI
TERAPEUTYCZNE
W GERD
POSTĘPOWANIE NIEFARMAKOLOGICZNE
• PODNIESIENIE WEZGŁOWIA ŁÓŻKA o ok. 15 cm
• ZAPRZESTANIE PALENIA I NADUŻYWANIA ALKOHOLU
• REDUKCJA TŁUSZCZÓW W DIECIE
• REDUKCJA OBJĘTOŚCI POSIŁKÓW
• UNIKANIE PRZEKĄSEK PRZED SNEM
• REDUKCJA MASY CIAŁA W PRZYPADKU OTYŁOŚCI
POSTĘPOWANIE NIEFARMAKOLOGICZNE
UNIKANIE POKARMÓW
CZEKOLADA
ŚRODKI WIATROPĘDNE –
mięta
KAWA –
z kofeiną i bezkofeinowa
HERBATA
COCA-COLA
SOK POMIDOROWY
SOKI CYTRUSOWE
UNIKANIE LEKÓW
CHOLINOLITYKI
TEOFILINA
BENZODIAZEPINY
OPIOIDY
ANTAGONIŚCI WAPNIA
-ADRENOMIMETYKI
PROGESTERON
-ADRENOLITYKI
CHOROBA REFLUKSOWA
zmienny przebieg !
CIĄGŁA
FARMAKOTERAPIA
SCHEMAT
LECZENIA
PRZERYWANEGO
pełna dawka IPP
– 4 tyg.
co kilka miesięcy
SCHEMAT
LECZENIA
NA ŻĄDANIE
LEK
w razie
dolegliwości
STOPIEŃ CIĘŻKOŚCI GERD
STADIUM 1
sporadycznie zgaga występująca
na tle znanego czynnika wywołującego
często nie jest główną dolegliwością
< niż 2-3 epizody w tygodniu
brak dodatkowych objawów
STADIUM 2
częste objawy z/lub bez zapalenia
przełyku
> niż 2-3 epizody w tygodniu
STADIUM 3
przewlekłe nieustające objawy
natychmiastowy nawrót
po przerwaniu leczenia
zmiany patologiczne w przełyku
(np. zwężenie, przełyk Barretta
ZMIANA STYLU ŻYCIA
ŚRODKI ZOBOJĘTNIAJĄCE
I/LUB BLOKERY rec. H
2
ZMIANA STYLU ŻYCIA
IPP skuteczniejsze niż
BLOKERY rec. H
2
ZMIANA STYLU ŻYCIA
IPP 1-2 x dobę
H
+
/ K
+
ATP-aza
H
+
K
+
HCl
kwas arachidonowy
COX -1
PGE
2
cAMP
-
somatostatyna
-
H
2
histamina
+
Ca
2+
gastryna
+
M
3
acetylocholina
+
kinazy
białkowe
Cl
-
K
+
komórka
G
komórka
tuczna/
enteroch-
-romofino-
-podobna
komórka okładzinowa żołądka
Nerw
błędny
bodźce zapachowe
i smakowe
NLPZ
4
INHIBITORY POMPY PROTONOWEJ (IPP)
omeprazol, lanzoprazol, pantoprazol, rabeprazol, esomeprazol
pochodne benzimidazolowe
proleki, ulegają w kwaśnym
przedziale komórek okładzinowych żołądka protonacji,
tworząc postać aktywną – sulfonamid
wiąże się on kowalencyjnie z grupami SH cystein
H
+
/K
+
-ATP-azy, blokując transport jonów H
+
do
światła kanalika śródkomórkowego
po pierwszej dawce IPP - zahamowanie wydzielania żołądkowego
nie jest maksymalne
systematycznie przez kilka dni, wzrasta stopniowo biodostępność
zachodzi stopniowo silniejsze zahamowanie wydzielania żołądkowego
DOBOWEGO WYDZIELANIA KWASU O 80-95%
30 min.
przed posiłkiem
najczęściej rano
do aktywacji IPP niezbędne
kwaśne pH kanalików
kom. okładzinowych
stałe zahamowanie
70% pomp protonowych
wymagane leczenie 2-5 dni
pojedynczą dawką dobową
niewydolność
nerek
nie dochodzi do kumulacji
przy dawkowaniu 1 x dz.
uszkodzenie
wątroby
klirensu esomeprazolu
i lanzoprazolu
mniejsze dawki
DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE I INTERAKCJE
IPP
NAJCZĘŚCIEJ (ok. 5% pacjentów) : nudności, bóle brzucha,
zaparcie, nadmierne gazy, biegunka, bóle głowy
SPADEK KWASOWOŚCI SOKU
zmiana biodostępności stosowanych
leków (ketokonazol, estry ampicyliny, sole żelaza)
przewlekła terapia -
częstości złamań stawu biodrowego ?
(obniżenie wchłaniania wapnia)
HIPERGASTRYNEMIA
„efekt z odbicia”
hipersekrecja po zaprzestaniu leczenia
STANDARDOWE LECZENIE INHIBITORAMI
POMPY PROTONOWEJ
w chorobie refluksowej
1 x dz. na czczo – 2-4 tyg.
20 mg omeprazolu lub 30 mg lanzoprazolu
lub 40 mg pantoprazolu lub 40 mg esomeprazolu
w razie braku skuteczności – podwoić dawkę 2 x dz.
lub
H
2
- bloker
przed snem
ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW H
2
cymetydyna, ranitydyna, famotydyna, nizatydyna, roksatydyna
HAMUJĄ WYTWARZANIE KWASU SOLNEGO – blokada
receptorów histaminowych H
2
na komórkach okładzinowych
DZIAŁANIE SŁABSZE NIŻ IPP !!!
HAMUJĄ PRZEDE WSZYSTKIM WYDZIELANIE PODSTAWOWE
skuteczność w ograniczeniu nocnego wydzielania HCl
DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE (ok. 3% pacjentów) – biegunka,
bóle głowy, senność, zmęczenie, bóle mięśniowe, zaparcia
rzadziej – dezorientacja, splątanie, halucynacje niewyraźna
mowa
TOLERANCJA I EFEKT Z ODBICIA LEKÓW
P/WYDZIELNICZYCH
H
2
-blokery
zmniejszenie działania p/wydzielniczego
podczas przewlekłego leczenia
wskutek
wtórnej hipergastrynemii stymulującej uwalnianie histaminy
(nawet po 3 dniu, niepodatna na wzrost dawki) !
IPP
nie powodują tego zjawiska !
„EFEKT Z ODBICIA”
-
kwasowości treści żołądkowej
po zaprzestaniu leczenie występuje po
IPP
i
H
2
-blokerach
STOPNIOWE OBNIŻANIE DAWKI
LUB LEKI ALKALIZUJĄCE
5
LEKI ALKALIZUJĄCE
zmniejszają kwaśność soku żołądkowego
poprzez chemiczne wiązanie kwasu solnego
(reakcja zobojętniania)
najczęściej stosowane –
Al(OH)
3
, Mg(OH)
2
, CaCO
3
,
Mg(OH)
2
– szybko reagujący + Al(OH)
3
– wolno reagujący
zrównoważone przewlekłe działanie neutralizujące
LEKI ALKALIZUJĄCE W POSTACI ZAWIESINY
większa zdolność
zobojętniająca
LEK
ALKALIZUJĄCY
KWAS
ALGINOWY
+
REFLUKSU I UŁATWIENIE
KONTAKTKU LEKU Z BŁONĄ
ŚLUZOWĄ
SYMETYKON
– zmniejsza skłonność soku żołądkowego
do tworzenia pienistej wydzieliny ograniczając cofanie
treści żołądkowej do przełyku
KORZYSTNE DZIAŁANIE UZUPEŁNIAJĄCE
W TERAPII CHOROBY REFLUKSOWEJ
refluks, wzdęcia,
dyskomfort w obrębie
jamy brzusznej
Sukralfat
-
zasadowa sól glinowa
ośmiosiarczanu sacharozy
Działanie miejscowe
cytoprotekcyjne:
• Tworzy połączenie kompleksowe z białkami w
miejscu uszkodzonej błony śluzowej,
• Hamuje aktywność pepsyny przez adsorpcję
enzymu,
• Zwiększa syntezę śluzu, zwiększa jego lepkość
• Absorbuje kwasy żółciowe,
• Zwiększa regenerację komórkową nabłonka błony
śluzowej żołądka
• Zwiększa syntezę PGE
2
o działaniu ochronnym
LEKI PROKINETYCZNE
stosowane niekiedy jako leczenie uzupełniające
CISAPRYD
agonista
rec. 5-HT
4
może
QT
ryzyko
arytmii !!
METOKLOPRAMID
agonista rec. 5-HT
4
,
antagonista rec. 5-HT
3
,
antagonista rec. D
2
napięcia dolnego
zwieracza przełyku
pobudzenie skurczu
części odźwiernikowej
żołądka
działanie p/wymiotne
RYZYKO ZABURZEŃ
POZAPIRAMIDOWYCH
DOMPERIDON
antagonista rec. D
2
napięcia dolnego
zwieracza przełyku
pobudzenie skurczu
części odźwiernikowej
żołądka
SŁABO PRZENIKA
DO OUN
NIE DAJE OBJAWÓW
POZAPIRAMIDOWYCH
ZAKAŻENIE HELICOBACTER PYLORI
A CHOROBA REFLUKSOWA
ERADYKACJA W ISTOTNY SPOSÓB
NIE WPŁYWA
NA PRZEBIEG CHOROBY REFLUKSOWEJ !!!
ale
przy obecności tego patogenu leczenie eradykacyjne
jest zalecane ze względu na ryzyko przewlekłego
zapalenia
oraz potencjalnego rozwoju nowotworu żołądka ???
Powikłania refluksowego
zapalenia przełyku
Rodzaj powikłania
zwężenie przełyku
wrzód i krwawienie z owrzodzenia
przebicie wrzodu
tzw. przełyk Barretta
ok. 10-15%
ok. 10%
ok. 0,2%
ok. 3-15%
Częstość występowania
6
PRZEŁYK
BARRETTA
PRZEŁYK BARRETTA
POJAWIENIE SIĘ NIEPRAWIDŁOWEGO
NABŁONKA WALCOWATEGO W DOLNYM
ODCINKU PRZEŁYKU
ryzyka raka przełyku
o 0,5% rocznie
LECZENIE ZGODNE Z ZASADAMI TERAPII GERD
+
SYSTEMATYCZNE MONITOROWANIE - gastroskopia
CHOROBA REFLUKSOWA W CIĄŻY
LEKI I rzutu
leki alkalizujące, kwas alginowy
(uwaga na glin !!)
brak poprawy
antagoniści rec. H
2
preferowana
RANITYDYNA
(bezpieczeństwo terapii)
KONIECZNOŚĆ IPP
preferowany
LANZOPRAZOL
NOWE EKSPERYMENTALNE PRÓBY
LECZENIA
CHOROBY REFLUKSOWEJ
BAKLOFEN –
agonista receptorów GABA-B
zmniejszenie epizodów refluksowych
ANTAGONIŚCI CHOLECYSTOKININY
INHIBITORY SYNTAZY TLENKU AZOTU
TRAZODON I TLPD –
zmniejszenie uczucia
pieczenia w przełyku
PRAWIDŁOWA
I ZROZUMIAŁA
„EDUKACJA LEKOWA”
U PACJENTA Z CHOROBĄ
REFLUKSOWĄ
JEST
ZASADNICZYM
ELEMENTEM SKUTECZNEJ
A ZARAZEM BEZPIECZNEJ
FARMAKOTERAPII !!!