Acta Haematologica Polonica 2007, 38, Nr 4, str. 403–410
PRACA POGLĄDOWA – Review Article
URSZULA SZLENDAK
1
, ANITA GREGOR
1
, AGNIESZKA LIPNIACKA
1
,
JOLANTA BIANKETTI
2
, KSENIA BYKOWSKA
3
Ostra przerywana porfiria – klinika, biochemia i genetyka
Acute intermittent porphyria – clinical, biochemical and genetic
aspects
1
Samodzielna Pracownia Porfirii
Kierownik: Mgr biol. Agnieszka Lipniacka
2
Poradnia dla Chorych na Porfirię
Kierownik: Lek.med. Jolanta Bianketti
3
Pracownia Diagnostyki Choroby von Willebranda
Kierownik Doc. dr hab. biol. hem. Ksenia Bykowska
Instytut Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie
STRESZCZENIE
Ostra przerywana porfiria (AIP) jest chorobą metaboliczną uwarunkowaną genetycznie, spowo-
dowaną około 50% obniŜeniem aktywności syntazy hydroksymetylbilanu (HMBS). Dziedziczy
się ona w sposób autosomalny dominujący. Gen HMBS zbudowany jest z 15 eksonów o długo-
ści 39–438 bp i jest zlokalizowany na chromosomie 11q24.1-24.2. Dotychczas opisano około
300 róŜnych jego mutacji.
AIP ujawnia się pod wpływem wielu czynników porfirynogennych takich jak związki chemicz-
ne, leki, alkohol, głodzenie, stres, zaburzenia hormonalne. Objawy kliniczne ataku porfirii to bó-
le brzucha, nudności, wymioty, tachykardia, nadciśnienie, zaburzenia psychiczne. W ostrym
okresie choroby dochodzi do zwiększonego wydalania z moczem porfobilinogenu (PBG), kwasu
ð-aminolewulinowego (ALA) oraz porfiryn.
SŁOWA KLUCZOWE: Ostra przerywana porfiria (AIP) – Syntaza hydroksymetylbilanu (HMBS) –
Mutacje genu HMBS
SUMMARY
Acute intermittent porphyria (AIP) is a inherited metabolic disease caused by approximately 50%
decrease in activity of hydroxymethylbilane synthase (HMBS). It is inherited as an autosomal
dominant trait. Gene HMBS consists of 15 exons having length from 39 to 438 bp and is located
on chromosome 11q24.1-24.2. Until now over 300 different mutations of this gene have been de-
scribed.
Clinical expression of the disease is usually linked to precipitating factors such as: chemicals,
drugs, alcohol, starvation, stress, hormonal disturbances. Clinical symptoms of porphyria attack
are: abdominal pain, vomiting, nausea, tachycardia, hypertension, psychologic disturbances. In
acute phase of disease, increased excretion of urine PBG, ALA and porphyrins is observed.
KEY WORDS: Acute intermittent porphyria (AIP) – Hydroxymethylbilane synthase (HMBS) –
HMBS gene mutations
U. SZLENDAK i wsp.
404
WSTĘP
Porfirie to grupa genetycznie uwarunkowanych chorób metabolicznych, spowo-
dowanych częściowym niedoborem enzymów biorących udział w biosyntezie hemu
(23). Większość z nich dziedziczy się w sposób autosomalny dominujący z niepełną
penetracją kliniczną. Hem jest grupą prostetyczną hemoprotein i bierze udział w wie-
lu waŜnych dla Ŝycia procesach: w wiązaniu i przenoszeniu tlenu (hemoglobina, mio-
globina), w transporcie elektronów (cytochrom mitochondrialny), w metaboliźmie
sterydów i wielu leków (mikrosomalny cytochrom P-450), w metaboliźmie nadtlenku
wodoru (katalaza i peroksydaza), utlenianiu tryptofanu (pyrolaza tryptofanu) (28).
Głównym miejscem syntezy hemu jest wątroba i szpik kostny. Enzymem regulują-
cym szybkość biosyntezy hemu w wątrobie jest syntaza kwasu δ-aminolewulinowego
(ALAS). Aktywność ALAS jest regulowana na drodze ujemnego sprzęŜenia zwrotnego
przez produkt końcowy biosyntezy – hem. W układzie erytropoetycznym mechanizm
regulacji syntezy hemu jest inny niŜ w wątrobie i nie jest do końca poznany.
W biosyntezie hemu bierze udział osiem róŜnych enzymów (Ryc. 1). ObniŜenie
aktywności co najmniej jednego z nich powoduje powstanie bloku enzymatycznego,
gromadzenie się pośrednich metabolitów, głównie występujących bezpośrednio przed
blokiem enzymatycznym i zmniejszenie ilości wytwarzanego hemu. Niedobór hemu
powoduje wzrost aktywności ALAS i dalsze zwiększone wytwarzanie i gromadzenie
poszczególnych metabolitów (14).
W zaleŜności od tkanki w której dominuje zaburzenie biosyntezy hemu, porfirie
dzieli się na wątrobowe i erytropoetyczne, klinicznie natomiast rozróŜnia się porfirie
ostre i nieostre. Wśród ostrych porfirii wątrobowych wyróŜniamy: ostrą przerywaną
porfirię (AIP-acute intermittent porphyria), porfirię mieszaną (VP-variegate
porphyria), dziedziczną koproporfirię (HC-hereditary coproporphyria) i porfirię z
niedoboru dehydratazy kwasu δ-aminolewulinowego (ALADP – ALA dehydratase
deficiency porphyria). Wśród porfirii nieostrych wyróŜniamy wrodzoną porfirię
erytropoetyczną (CEP – congenital erythropoietic porphyria), protoporfirię erytro-
poetyczną (EPP – erythropoietic protoporphyria) i porfirię skórną późną (PCT –
porphyria cutanea tarda) (23).
W Europie najczęściej występuje ostra przerywana porfiria. W Polsce liczba ro-
dzin z AIP zarejestrowanych w Samodzielnej Pracowni Porfirii IHiT (338 rodzin ) jest
czterokrotnie większa od liczby rodzin z porfirią mieszaną. Koproporfiria dziedziczna
występuje w Polsce rzadko, w IHiT zarejestrowanych jest tylko 7 rodzin.
Częstość AIP liczona na podstawie przypadków jawnych w Europie wynosi 1–2/
100 000 mieszkańców, w Finlandii 2,4/100 000, w całej Szwecji 1/10 000 a w północ-
nej Szwecji 1 na 1000 osób. Częstość występowania AIP oceniana na podstawie obni-
Ŝonej aktywności PBGD wynosi w Finlandii 1/500, a we Francji 0,6/1000 mieszkań-
ców (4,8,20,25). W Samodzielnej Pracowni Porfirii IHiT, jedynym ośrodku w Polsce
gdzie diagnozuje się i leczy wszystkie rodzaje porfirii, zarejestrowane są 554 osoby
z jawną postacią AIP, co daje częstość około 1,5 na 100 000 mieszkańców.
Ostra przerywana porfiria
405
Glicyna + Bursztynylo-CoA
Syntaza kwasu
δ-aminolewulinowego
Kwas δ-aminolewulinowy
Porfiria z niedoboru
∗
Dehydrataza kwasu
ALA-dehydratazy
δ-aminolewulinowego
Porfobilinogen
Ostra przerywana
∗
Deaminaza
porfiria
porfobilinogenu
Hydroksymetylbilan
Wrodzona porfiria
∗
Kosyntetaza
erytropoetyczna
uroporfirynogenu
Uroporfirynogen
Porfiria skórna
∗
Dekarboksylaza
późna
uroporfirynogenu
Koproporfirynogen
Dziedziczna
∗
Oksydaza
koproporfiria
koproporfirynogenu
Protoporfirynogen
Porfiria mieszana
∗
Oksydaza
protoporfirynogenu
Protoporfiryna
Protoporfiria
∗∗∗∗
erytropoetyczna
Ferrochelataza
Hem
Strzałki oznaczone * wskazują odpowiednie bloki enzymatyczne.
Ryc. 1. Schemat biosyntezy hemu i porfirie odpowiadające poszczególnym blokom enzymatycznym
Objawy kliniczne AIP
Ostra przerywana porfiria jest wrodzoną chorobą metaboliczną dziedziczącą się
w sposób autosomalny dominujacy z niską penetracją kliniczną. Choroba charaktery-
zuje się okresami zaostrzeń i remisji. Pełnoobjawowe ataki porfirii występują tylko
U. SZLENDAK i wsp.
406
u 10–20% nosicieli defektywnego genu a łagodne objawy kliniczne u 30–40% (15). Do
zaostrzenia czy napadu choroby dochodzi pod wpływem wielu czynników egzo- lub
endogennych. NaleŜą do nich związki chemiczne a wśród nich wiele leków, farby,
lakiery, rozpuszczalniki organiczne, metale cięŜkie, środki ochrony roślin, alkohol,
infekcje, niedobory kaloryczne, stres, a u kobiet dodatkowo zaburzenia hormonalne
(17). Wg To-Figuras i wsp. najczęstszą przyczyną ataków u kobiet jest menstruacja
(29). W części przypadków przyczyna indukująca napad porfirii pozostaje nieznana.
Ataki porfirii występują najczęściej u pacjentów w wieku między 18 a 45 lat. Po-
nad 80% ataków występuje u kobiet, co świadczy, Ŝe hormony płciowe są bardzo waŜ-
nym czynnikiem odpowiedzialnym za kliniczną ekspresję ostrych porfirii. U niektó-
rych kobiet regularnie występują ataki rozpoczynające się w tygodniu poprzedzającym
miesiączkę. U dzieci ostra porfiria ujawnia się niezwykle rzadko, głównie u homozy-
got, u których atak przebiega z cięŜką dysfunkcją układu nerwowego (5, 10).
Objawy ataku porfirii pochodzą ze wszystkich trzech układów nerwowych –
autonomicznego, obwodowego i centralnego. Najczęściej atak porfirii rozpoczyna się
od silnych, niezlokalizowanych bólów brzucha, który w badaniu fizykalnym i radio-
logicznym nie wykazuje nieprawidłowości. Czasem towarzyszą temu nudności,
wymioty, bóle mięśni, nadciśnienie, tachykardia, hiponatremia, objawy psychiczne
takie jak depresja, bezsenność, omamy wzrokowe i słuchowe, oraz napady drgawek.
Mocz chorych często ma czerwono-brązowe zabarwienie lub ciemnieje na świetle
w ciągu 10–30 minut. Brak rozpoznania i nieprawidłowe leczenie (leki przeciwbólowe,
niepotrzebne zabiegi operacyjne, niedostateczne odŜywianie) prowadzi do rozwinięcia
się pełnoobjawowego ataku porfirii – wystapienia objawów neurologicznych:
niedowładów, poraŜenia mięśni kończyn i tułowia, trudności w połykaniu i w końcu
poraŜenia mięśni oddechowych. Atak moŜe kończyć się kalectwem a nawet zgonem
(4, 17, 25).
W AIP tak jak w innych ostrych porfiriach waŜną rolę odgrywa profilaktyka która
chroni przed atakami. Pacjent powinien być dokładnie poinformowany o swojej
chorobie, zapobieganiu i leczeniu ewentualnych ataków, konieczności przeprowa-
dzenia badań diagnostycznych u członków rodziny. Pacjent musi otrzymać spis leków
które mogą być bezpiecznie stosowane w ostrej porfirii i legitymację chorego na
porfirię, którą powinien okazywać przy kaŜdej wizycie lekarskiej (11).
Zaburzenia biochemiczne w ostrej przerywanej porfirii
Pierwotną przyczyną AIP jest około 50% niedobór syntazy hydroksymetylbilanu
(HMBS) (EC 4.3.1.8) (dawniej: deaminazy porfobilinogen, PBGD), trzeciego enzymu
na drodze biosyntezy hemu. HMBS katalizuje kondensację czterech cząsteczek
porfobilinogenu do liniowego tetrapyrolu hydroksymetylbilanu, który następnie przy
udziale kosyntetazy uroporfirynogenu przechodzi w cykliczny związek uroporf-
irynogen III (14, 16).
U pacjentów z AIP obniŜoną aktywność HMBS stwierdzono
w erytrocytach, wątrobie, fibroblastach i limfocytach. Około 5% pacjentów ma
prawidłową aktywność HMBS w erytrocytach (19).
Ostra przerywana porfiria
407
W czasie ataku pacjenci z AIP wydalają z moczem znaczne ilości PBG (20–100
razy więcej niŜ górna granica normy) i kwasu δ-aminolewulinowego (ALA) (10–30
razy więcej niŜ górna granica normy) oraz porfiryn. Ilość porfiryn w kale jest
prawidłowa lub tylko nieznacznie zwiększona. W okresie zdrowienia wydalanie
porfiryn i ich prekursorów stopniowo zmniejsza się, ale w większości przypadków nie
wraca do normy. U 70% osób genetycznie obciąŜonych porfirią, które nigdy nie
przechodziły ataku, wydalanie prekursorów hemu jest prawidłowe (22).
Molekularne podłoŜe AIP
Gen HMBS o wielkości 10 kb jest zlokalizowany na chromosomie 11 w regionie
11q24.1-11q24.2. Zbudowany jest on z 15 eksonów o wielkości 39 do 438 bp. W genie
zlokalizowane są dwa promotory inicjujące syntezę dwóch róŜnych mRNA, dając
początek dwom formom enzymu: formie erytroidalnej obecnej tylko w układzie
erytrocytarnym i tzw. ogólnoustrojowej (houskeeping) występującej we wszystkich
tkankach. Promotor aktywny we wszystkich tkankach syntetyzuje mRNA, który
zawiera eksony 1 i 3–15 o długości 1250 bp i koduje ogólnoustrojową formę enzymu
zbudowaną z 361 aminokwasów. Drugi promotor, aktywny tylko w układzie
erytrocytarnym, jest odpowiedzialny za powstawanie mRNA o wielkości 1038 bp
zawierający eksony 2–15 i kodujący erytroidalną HMBS zbudowaną z 344
aminokwasów (bez pierwszych 17 aminokwasów przy końcu NH
2
) (2, 6, 21).
Pierwszą mutację w genie HMBS odpowiedzialną za AIP opisano w 1989 r we
Francji (7). Do chwili obecnej znanych jest ponad 300 mutacji w róŜnych krajach
świata. Większość mutacji to mutacje punktowe: 33,6% to zamiana nukleotydu
i utworzenie kodonu kodującego inny aminokwas (mutacja missens), 5,9% to zamiana
nukleotydu i utworzenie jednego z kodonów stop (mutacja nonsens), 29% to małe
delecje lub insercje prowadzące do zmiany ramki odczytu (mutacja frameshift), 18% to
mutacje w miejscu donorowym splicingu (w miejscu składania transkryptu), 10,4% to
mutacje w miejscu akceptorowym splicingu, 3,1% to delecje lub insercje nie
prowadzące do zmiany ramki odczytu (in frame deletion, in frame insertion) (13).
Mutacje występują w całym genie. Nie stwierdzono ich tylko w eksonie 2 poniewaŜ
transkrypt inicjowany z ogólnoustrojowego promotora nie zawiera eksonu 2, a ekson 2
erytrospecyficznego transkryptu nie koduje aminokwasów. Wynikiem alternatywnego
składania erytroidalnej i ogólnoustrojowej izoformy jest prawidłowa aktywność
HMBS w erytrocytach u pacjentów którzy mają mutację w eksonie lub intronie 1.
Większość pacjentów (95%) ma tzw. klasyczną formę AIP gdzie obydwa izoenzymy
są uszkodzone.
Skutkiem mutacji punktowej jest zmiana katalitycznej aktywności i zmiana
stabilności enzymu. Mutacje typu nonsens oraz frameshift mogą powodować
częściowy lub całkowity brak kodowanego białka na skutek przedwczesnej terminacji
translacji. Mutacje w genie HMBS wykazują duŜą heterogenność, zdarza się, Ŝe dana
mutacja występuje tylko w jednej lub w kilku rodzinach. W Szwecji, Holandii,
U. SZLENDAK i wsp.
408
Kanadzie, Argentynie i Szwajcarii opisano występowanie dominującej mutacji, która
być moŜe związana jest z tzw. efektem załoŜyciela (founder effect) (3, 9, 12, 18, 26).
U większości pacjentów z AIP występujący genotyp nie koreluje z klinicznym
obrazem choroby. Według niektórych autorów istnieje zaleŜność między typem
mutacji a częstością występowania ataków oraz ich przebiegiem. Andersson i wsp.(1)
sugerują , Ŝe niektóre mutacje mogą powodować wyŜszą kliniczną i biochemiczną
penetrację i odpowiadać za częstsze ujawnienie się porfirii wśród pacjentów
bezobjawowych. Fraunberg i wsp (30) zbadali korelację między genotypem a
fenotypem u 143 fińskich i rosyjskich pacjentów z AIP z 10 rodzajami mutacji.
Stwierdzili oni , Ŝe pacjenci z mutacjami R167W i R225G wykazują niŜszą penetrację
kliniczną i znamiennie niŜsze wydalanie ALA i PBG z moczem. J To-Figueras i wsp
(29) badając 16 hiszpańskich rodzin z 10 róŜnymi mutacjami stwierdzili, Ŝe mutacja
R173W charakteryzuje się najwyŜszą penetracją kliniczną.
Diagnostyka porfirii
Diagnostyka laboratoryjna AIP opiera się na badaniach biochemicznych i gene-
tycznych. W okresie zaostrzenia czy ataku choroby ostrą porfirię wątrobową roz-
poznaje się na podstawie objawów klinicznych i zwiększonego wydalania z moczem
prekursorów porfiryn – kwasu δ-aminolewulinowego i porfobilinogenu oraz porfiryn.
RóŜnicowanie ostrych porfirii wątrobowych opiera się na ocenie wydalania porfiryn
z kałem i analizie widma fluorescencji porfiryn w osoczu.
U 80% dorosłych osób z AIP, które nie przebyły ataku choroby i prawie
u wszystkich dzieci wydalanie prekursorów hemu z moczem jest prawidłowe
i rozpoznanie porfirii jest wtedy moŜliwe jedynie na podstawie badania aktywności
syntazy hydroksymetylbilanu w erytrocytach. Jest to czuła i specyficzna dla AIP
metoda diagnostyczna. Pozwala ona wykryć porfirię utajoną u około 80–90% nosicieli
defektywnego genu. Metoda ta nie ma jednak wartości diagnostycznej u osób
z nieerytropoetyczną postacią porfirii u których aktywność enzymu w erytrocytach
jest prawidłowa, w okresie ataku choroby kiedy aktywność wzrasta do wartości
prawidłowej, u osób u których aktywność HMBS ma wartość pośrednią między
prawidłową a charakterystyczną dla AIP, w anemii hemolitycznej, w niektórych
chorobach wątroby i nerek i wtedy gdy współistnieją choroby hematologiczne dające
nieprawidłowy rozkład wieku krąŜących erytrocytów, gdyŜ aktywność enzymu
obniŜa się gwałtownie ze starzeniem się erytrocytów oraz u dzieci do 8 miesiąca Ŝycia
(11). W takich przypadkach dla wykluczenia lub potwierdzenia porfirii u osób bez
objawów klinicznych i z prawidłowym wydalaniem prekursorów hemu konieczne jest
badanie mutacji genu HMBS.
W diagnostyce molekularnej AIP do wykrywania mutacji stosowane są róŜne me-
tody przesiewowe takie jak DGGE (elektroforeza w gradiencie chemicznego czynnika
denaturującego), SSCP (analiza konformacji jednoniciowego polimorfizmu), HA (ana-
liza heterodupleksów) oraz TTGE (elektroforeza z zastosowaniem czasowego gradien-
tu temperaturowego). Metody te nie we wszystkich przypadkach pozwalają na wykry-
Ostra przerywana porfiria
409
cie mutacji. Metodą DDGE wykrywa się około 90% mutacji , SSCP 60-89%, a HA
81% (24, 27, 31). Najdokładniejszą metodą wykrycia i identyfikacji mutacji jest se-
kwencjonowanie genu które pozwala wykryć mutację z 95% czułością (31).
ChociaŜ badanie wydalania ALA i PBG z moczem pozostaje nadal najprostszą me-
todą rozpoznawania ostrej pofririi wątrobowej w okresie ataku choroby to najbardziej
wiarygodną metodą diagnostyczną u bezobjawowych członków rodzin jest analiza
molekularna genu HMBS. Ma to ogromne znaczenie gdyŜ wczesne wykrycie porfirii
pozwala na odpowiednią profilaktykę a w przypadku wystąpienia ataku na natychmia-
stowe wdroŜenie prawidłowego leczenia.
PIŚMIENNICTWO
1.
Anderson C, Floderus Y, Wikberg A, Lithner F. The W198X and R173W mutations in the
porphobilinogen deaminase gene in acute intermittent porphyria have higher clinical penetrance than
R167W. A population–based study. Scand J Clin Lab Invest 2000; 60: 643-648.
2.
Chen CH, Astrin K H, Lee G, Anderson KE, Desnick JR. Acute intermittent porphyria:
identification and expression of exonic mutations in the hydroxymethylbilane synthase gene: an initiation
codon missense mutation in the housekeeping transcript caused variant acute intermittent porphyria with
normal expression of the erythroid-specific enzyme. J Clin Invest 1994; 94: 1927-1937.
3.
De Servi A, Rosseti M V, Parera V E ,Astrin K H, Aizencang G I, Glas I A , Battle A M del C,
Desnick R J. Identification and characterizationof hydroxymethylbilane synthase mutations causing acute
intermittent porphyria: evidence for an ancestral founder of the common G111R mutation. Am J Med
Genet. 1999; 86: 366-375.
4.
Elder GH, Hift RJ, Meissner PN. The acute porphyrias. Lancet 1997; 349: 1613-1617
5.
Elder GH. Hepatic porphyrias in children. J Inher Dis 1997; 20: 237-246.
6.
Grandchamp B, De Verneuil H, Beaumont C, Chretien S, Walter O, Nordman Y. Tissue- specific
expression of porphobilinogen deaminase: two isoenzymes from a single gene. Europ J Biochem 1987;
162: 105-110.
7.
Grandchamp B, Picart C, Mignotte V Wilson JHP, Velde K, Sandkuyl L, Romeo PH, Goossens M,
Nordman Y. Tissue specific splicing mutation in acute intermittent porphyria. Proc Natl Acad Sci USA
1989; 86: 661-664.
8.
Grandhamp B. Acute intermittent porphyria. Semi Liver Dis 1998; 18: 17-24.
9.
Greene- Davis S T, Neumann P E, Mann O E, Moss M A, Schreiber W E, Welch J P, Langley G R,
Sangalang V E, Dempsey G I, Nassar B A. Detection of a R173W mutation in the porphobilinogen
deaminase gene in the Nova Scotian ’’foreign protestant” population with acute intermittent porphyria: a
founder effect. Clin Biochem. 1997; 30: 607-612.
10.
Gregor A, Tarczyńska-Nosal S, Ekiert M i wsp. Ostre porfirie wątrobowe u dzieci. Pediatria
Polska 2000; 75: 675-670.
11.
Gregor A, Szlendak U, Kucharski W. Porfirie wątrobowe. Medical Science Review
(Hepatologia) 2002; 2: 58-64.
12.
Gu X-F, De Roij F, Lee J S, Te Velde K, Deybach J C, Nordman Y & Grandchamp B. High
prevalence of a point mutation in the porphobilinogen deaminase gene in Dutch patients with acute
intermittent porphyria Hum. Genet. 1993; 91: 128-130
13.
Hrydinka M, Puy H, Martasek P. May 2006 update porphobilinogen deaminase gene
polymorphysm and mutations causing acute intermittent porphyria. Comparison with the situation in
Slavic population, Physiol . Res 2006; 55: (Suppl 2) S119-S136.
14.
Kappas A, Sassa S, Galbrait RA, NordmanY. The porphyrias. In: Seriver CR, Beaudet AL, Sly
WS, Valle D, eds. The Metabolic Basis of Inherited Diseases 7
th
edn. New York: McGraw-Hil; 1995; 2:
2103-2159.
U. SZLENDAK i wsp.
410
15.
Kaupinen R, Mustajoki P. Prognosis of acute porphyria: occurance of acute attacks precipitating
and associated diseases. Medicine (Baltimore) 1992; 71: 1-13.
16.
Kaupinen R , Fraunberg M. Molecular and biochemical studies of acute intermittent porphyria
in 196 patients and their families. Clinical Chemistry 2002; 48: 1891-1900.
17.
Kostrzewska E, Kucharski W. Porfirie ,Warszawa 1996.
18.
Lee J S, & Anvret M. Identification of the most common mutation within the porphobilinogen
deaminase gene in Swedish patients with acute intermittent porphyria. Proc Natl Acad Sci 1991; 88:
10912-10915.
19.
Mustajoki P. Normal erythrocyte uroporphyrinogen I synthase in a kindred with acute
intermittent porphyria. Ann Intern Med 1981; 95: 162-165.
20.
Mustajoki P, Kaupinen R, Lannfelt L, Koistinen J. Frequency of low erythrocyte
porphobilinogen deaminase activity in Finland. J Int Med 1992; 231: 389-395.
21.
Namba H, Narahara K, Tsuji K, Yokoyama Y, Seino Y. Assignment of human porphobilinogen
deaminase to 11q24.1>24.2 by in situ hybridization and gene dosage studies. Cytogenet. Cell Genet 1991;
57: 105-108.
22.
Nordman Y, Puy H, Deybach J-Ch. The porphyrias. J Hepatol 1999; 30: 12-16.
23.
Nordman Y, Puy H. Human hereditary hepatic porphyrias. Clin. Chim. Acta 2002; 325: 17-37.
24.
Puy H, Deybach J.C, Lamoril J, Robreau AM, Da Silna V, Gouda L, Grandcham B, Nordman Y.
Molecular Epidemiology and Diagnosis of PBG Deaminase Gene in Acute Intermittent Porphyria. Am J
Hum Genet 1997; 60: 1383-1997.
25.
Sassa S. Diagnosis and therapy of acute intermittent porphyria. Blood Reviews 1996; 10: 53-58.
26.
Schneider-Yin X, Hersbergerg M ,Goldgar D E, Rufenacht U B, Schuurmans M M, Puy H,
Deybach J C & Minder E I. Ancestral founder of mutation W283X in the porphobilinogen deaminase gene
among acute intermittent porphyria patients. Hum Hered 2002; 54: 69-81.
27.
Tchernitcho D, Lamoril J, Puy H, Robreau AM, Bogard C, Rosipal R, Gouya L, Deybach JC,
Nordman Y. Evaluation of mutation screning by heteroduplex analysis in acute intermittent porphyria:
comparison with denaturing gradient gel electrophoresis. Clin Chim Acta 1999; 279: 133-143.
28.
Thunnel S. Porphyrins, porphyrin metabolism and porphyrias . I Update. Scand J Clin Lab Invest
2000; 60: 509 -540.
29.
To-Figueras J, Badenas C, Carrera C, Munoz C, Mila M, Lecha M, Herrero C. Genetic and
biochemical characterization of 16 acute intermittent porphyria cases with a high prevalence of the R
173W mutation. J Inherit Metab Dis 2006; 29: 580-585.
30.
Von und zu Fraunberg M, Pischnik E, Udd L, Kaupinen R. Clinical and Biochemical
Characteristics and Genotyp- Phenotyp Correlation in 143 Finnish and Russian Patients with Acute
Intermittent Porphyria. Medicine 2005; 84: 35-47.
31.
Whatley SD, Woolf JR, Elder GH. Comparison of complementary and genomic DNA
sequencing for the detection of mutations in HMBS gene in British patients with acute intermittent
porphyria: identyfication of 25 novel mutations. Hum Genet 1999; 104: 505-510.
Praca wpłynęła do Redakcji 5.10.2007 r. i została zakwalifikowana do druku 5.11.2007 r.
Adres Autora:
Urszula Szlendak
Samodzielna Pracownia Porfirii, Instytut Hematologii i Transfuzjologii
ul. Chocimska 5
00-957 Warszawa
tel. 0-22 849 85 06