plik

Alzheimer pod mikroskopem

Konsekwencją dobrodziejstwa jakim jest wydłużanie się życia człowieka, jest pojawienie się
różnych chorób i niedomagań charakterystycznych dla wieku podeszłego. Jednym ze
schorzeń, na które zapada coraz większa grupa osób wchodzących w jesień życia, jest choroba
Alzheimera (AD). Przyjmuje ona postać postępującego zaniku pamięci, co prowadzi do
całkowitej

demencji

końcowej

fazie

choroby.

Już Alois Alzheimer, który jako pierwszy opisał przypadek zachorowania na tą chorobę, trafnie
powiązał   występujące   zmiany   patomorfologiczne   w   mózgu   pacjentki   z   obserwowaną   u   niej
demencją. Niestety skomplikowany charakter powyższego schorzenia nie pozwolił dotychczas na
opracowanie odpowiedniej metody diagnostycznej, która byłaby przydatna zwłaszcza w początkach
choroby. Choroba Alzheimera nie omija żadnego ze środowisk, chociaż istnieją dowody świadczące
o tym,  że w niektórych rodzinach zachorowania zdarzają się znacznie częściej  niż przeciętnie.
Nasunęło   to   przypuszczenie,   że   jedną   z   przyczyn   zachorowań   mogą   być   uwarunkowania
genetyczne – na tej podstawie określono dwie postacie tej choroby:

•

Sporadyczną (o nieustalonej etiologii)

•

Rodzinną (FAD - z ang. Familial Alzheimer Disease)

Objawy   neuropsychologiczne   choroby  Alzheimera   są   skutkiem   rozległego   uszkodzenia   tkanki
mózgowej.   Początkowym   objawem   tych   zmian   są   zaburzenia   metaboliczne   związane   ze
zmniejszonym zużyciem glukozy. Metabolizm glukozy odgrywa zasadniczą rolę w prawidłowym
funkcjonowaniu   tkanki   mózgowej.   Od   niego   zależy   synteza   acetylokoenzymu   A,   który   jest
głównym przenośnikiem aktywnych grup acylowych w komórce. Ponadto koenzym ten między
innymi   uczestniczy   w   procesie   syntezy   acetylocholiny   oraz   innych   neurotransmiterów.
Wytwarzanie  ATP,   jako   czynnika   niezbędnego   we   wszystkich   procesach   biochemicznych   (np.
przekazywanie   sygnałów   przez   synapsy,   utrzymanie   prawidłowej   konformacji   białek,   ich
fosforylacji i degradacji oraz homeostazy jonowej), jest także zależne od przemian glukozy. W
zaawansowanych stadiach choroby dochodzi do istotnego zmniejszenia masy mózgu, zwłaszcza
struktur hipokampa nawet o 45% oraz płata skroniowego i ciała migdałowatego. Na podstawie
przeprowadzonych   badań   histopatologicznych   stwierdzono,   że   uszkodzenie   tkanki   mózgowej
wynika   z   istnienia   charakterystycznych   zmian   przyjmujących   postać   złogów   amyloidowych,
noszących   nazwę   płytek   starczych.   Wewnątrz   neuronów   obserwuje   się   obecność   kłębków
neurofibrylarnych,   nazywanych   zwyrodnieniem   nieurofibryralnym.   Występowanie   powyższych
struktur   powoduje   degenerację   neuronów.   Ubytek   neuronów   w   konsekwencji   odkładania   się
amyloidu   i   zmian   w   cytoszkielecie   komórek,   powoduje   z   kolei   obniżenie   liczby   połączeń
synaptycznych, co ma również odzwierciedlenie w zmniejszeniu poziomu neurotransmiterów i ich
enzymów   –   u   osób   z   chorobą   Alzheimera   stwierdzono   w   mózgu   zmniejszenie   poziomu
neuroprzekaźników   :   acetylocholiny,   glutaminianiu,   dopaminy,   serotoniny,   kwasu   y-
aminomasłowego(GABA)   oraz   innych   związków   biologicznie   czynnych   m.in.   somatostatyn,
neuropeptydu Y oraz substancji P. W odpowiedzi na zaburzenia biochemiczne dochodzi do silnej
aktywacji   mikrogleju,   czego   wyrazem   jest   ekspresja   antygenu   zgodności   tkankowej   oraz
występowanie   reaktywnych   astrocytów   wokół   uszkodzeń   kory   mózgowej,   powodowanych
istnieniem

płytek

starczych.

Rozszerzając   powyższe   rozważania   można   stwierdzić,   że   Chorobę  Alzheimera   charakteryzuje
występowanie kilku zmian morfologicznych o różnym stopniu swoistości: blaszek amyloidowych
(zwanych   też   blaszkami   starczymi   lub   płytkami   starczymi),   zwyrodnieniawłókienkowego
Alzheimera (ang. neurofibrillary tangles, NFT), dystroficznych neurytów i "nitek neuropilowych"
(ang.   neuropil   threads),   ciał   Hirano   oraz   zwyrodnienia   ziarnisto   -   włókienkowego   (ang.
granulovacuolardegeneration,

GVD).

Blaszki starcze (ang. senile plaques; inne nazwy,  blaszki amyloidowe lub neurytyczne) zostały
opisane w końcu XIX wieku przez Beljahowa w 1889 i Blocqa i Marineco w 1892. Blaszki skladają
się z amyloidu (Aß), dystroficznych neurytów (DN) i komórek astrogleju i mikrogleju, w różnych
proporcjach.   W   jaki   sposób   blaszki   powstają   nie   jest   jasne,   podobnie   jak   pierwotne   zjawiska
prowadzące do odkładania Aß w tkankach mózgu, aczkolwiek wydaje się, że "nici neuropilowe"
mogą   być   "ośrodkami"   odkładania   się   amyloidu.   Pierwszym   etapem   tworzenia   blaszek
amyloidowych są tzw. blaszki amorficzne (dyfuzyjne) utworzone z peptydu Aß lecz pozbawione
DN. Blaszki te nie wykazują histochemicznych cech amyloidu i zawierają w najlepszym razie jego
pojedyncze włókna, co sugeruje, że Aß w tych płytkach nie uzyskał jeszcze konformacji arkusza-ß
(tzw. pre-amyloid lub para-amyloid) oraz nie stwierdza się wokół nich reakcji astro-mikroglejowej.

Do najwcześniej poznanych struktur, występujących w mózgach zmarłych pacjentów, należą złogi
amyloidowe i zwyrodnienia neurofibrylarne. Złogi mogą wykazywać różną postać morfologiczną.
Przykładowo w ośrodkowym układzie nerwowym występują dwa rodzaje tworów amyloidowych:
amyloid   rozproszony   oraz   występujący   ogniskowo   w   postaci   płytek   starczych   w   neuropilu   i
ścianach starczych. Amyloid, występujący również w postaci skupisk może tworzyć ogniska w
formie blaszek prymitywnych, blaszek klasycznych oraz blaszek wypalonych. Przedstawione w tej
kolejności typy blaszek, obrazują kolejne etapy zmian amyloidowych w trakcie rozwoju choroby.
Płytki klasyczne wykazują obecność centralnie usytuowanego rdzenia utworzonego z amyloidu i
otoczonego   wieńcem   neurytów.   Natomiast   blaszki   prymitywne   składają   się   z   luźnych   pasm
włókienek amyloidowych bez zwartego rdzenia, a blaszki wypalone posiadają wyłącznie rdzeń
amyloidowy.   Zmiany   neurofiblyralne   są   obserwowane   przed   wszystkim   wewnątrzkomórkowo,
przybierając postać parzystych, spiralnie skręconych włókienek zbudowanych głównie z białka tau,
a   także   ubikwityny;   tworzących   sploty   neurofibrylarane   w   ramach   cytoszkieletu   komórek
nerwowych.  Ponadto  w  neuropilu  obserwuje się tzw. nitki neuropilowe, których  występowanie
spowodowanie jest zmianami w obrębie drzewka dendrycznego. Co ciekawe, w tkance mózgu osób
starszych   nie   wykazujących   zaburzeń   neurologicznych,   obserwuje   się   w   neuropilu   złogi
amyloidowe, których obecność nie powoduje demencji. Wynika z tego, że zmiany amyloidowe nie
powodują   objawów   chorbowych   do   momentu,   w   którym   następuje   przekroczenie   progowego
nasilenia tych zmian w ośrodkowym układzie nerwowym. Oprócz beta-amyloidu, w skład płytek i
złogów   wchodzą   także   inne   białka:   alfa-chymotrypsyna,   alfa-maktoglobulina,   klusteryny,
apolipoproteine E, witronektyny, gelsoliny i cystatyny. Dodatkowo w mózgach zmarłych pacjentów
odkryto obecność interleukiny 1 oraz 6 oraz czynnika martwicy nowotworu. Jednym z przejawów
neurotoksycznosci beta-amyloidu jest indukowanie zmian w fosforylacji białka Tau, co powoduje
pojawienie   się   parzystych   filamentów   helikalnych   (PHF   z   ang.   paired   helical   filaments).   W
warunkach  fizjologicznych   białko  to  należy do  grupy białek  związanych  lub  wiążących  się  ze
strukturami   mikrotubuli.   Ich   funkcją   jest   ułatwienie   łączenia   się   podjednostek   tubuliny   oraz
stabilizacja   już   powstałych   struktur   mikrotubuli.   Główna   różnica   między   białkiem   tau,
występującym   w   ośrodkowym   układzie   nerwowym   w   warunkach   fizjologicznych,   a   białkiem
będącym   przyczyną   powstawania   PHF   oraz   zwyrodnienia   włókienkowego,   polega   przede
wszystkim   na   zaburzeniu   fosforylacji   określonych   reszt   aminokwasowych.   Na   bazie   metod
fizykochemicznych ustalono, że jedynie w patologicznym tau, resztami ufosforylowanymi są reszty
seryny oraz reszty treoniny, sąsiadujące z resztami proliny. Sytuacja ta ma związek ze zmniejszoną
aktywnością lub inaktywacją fosfataz PP2a oraz PP2b, która ma miejsce w trakcie choroby. Uważa
się, że w regulacji procesu fosforylacji i defosforylacji biorą udział także niektóre kinazy m.in.
kinaza   białkowa   aktywowana   czynnikiem   mitogennym,   kinaza3syntazy   glikogenu   oraz   kinazy
zależne od cykliny. Wzajemne oddziaływanie między kinazami, fosfatazami oraz białkiem tau, jako
ich   substratem   mogą   być   zakłócone   przez   zaburzenia   występujące   w   transporcie   aksonalnym
samego

białka

lub

enzymów.

Niewątpliwie do czynników sprzyjających wystąpieniu choroby należy zaliczyć zaawansowany
wiek, istnienie choroby u któregoś z bliskich krewnych oraz posiadanie allelu E4 apolipoproteiny E.

Prawdopodobnymi czynnikami wystąpienia choroby mogą być również urazy głowy, choroby
tarczycy, depresje, późny wiek matki w chwili urodzenia pacjenta a także niski poziom
wykształcenia. Trzecią grupę czynników stanowią: nerwowy tryb życia, obecność rozpuszczalnych
soli glinu w wodzie pitnej oraz nadmierne spożywanie alkoholu. Co ciekawe, palenie papierosów
jest jedynym stwierdzonym statystycznie czynnikiem przeciwdziałającym chorobie, ponieważ
przypuszcza się, iż nikotyna obecna w dymie papierosowym kompensuje częściowo niedobory
receptorów

nikotynowych

jakie

zaistniały

mózgu.

Badania wykazały, że około 25-40% wszystkich przypadków choroby stanowią zachorowania o
podłożu rodzinnym. Białko prekursorowe beta-amyloidu jest kodowane w genie leżącym na 21
chromosomie. Identyfikacja kilku mutacji w tym genie pozwala zakwalifikować je do przyczyn
powodujących wystąpienie choroby Alzheimera u około 2-3% rodzinnych przypadków choroby.
Każda mutacja w tym genie prowadzi do osadzania się złogów beta-amyloidu w korze mózgowej.
Mutacje te noszą nazwy miejsc, w których stwierdzono występowanie zachorowania danego typu:
mutacja szwedzka (uprzywilejowuje szlak beta-sekretazy), holenderska (powoduje inhibicje alfa-
sekretazy) i londyńska (powoduje powstawanie dłuższych form betaamyloidu, czyli dochodzi do
szybszej agreacji). Ryzyko zwiększonego zachorowania na chorobę powiązano również z profilem
występowania poszczególnych alleli apolipoproteiny E w populacji. Apolipoproteina E, jako białko
osocza biorące udział w transporcie cholesterolu i innych lipidów występuje w postaci trzech
izoform E2, E3, E4. Stwierdzono, że ryzyko wystąpienia choroby u nosicieli allelu E4 jest większe
niż u innych ludzi i jest efektem zależnym od liczby kopii tego allelu (efekt dawki ryzyka). Osoby,
u których stwierdzono dwie kopie tego allelu, są narażone na dwukrotnie wcześniejsze wystąpienie
choroby niż osoby mające jeden allel. Badania wykazały, że posiadanie allelu e2 jest czynnikiem
ochronnym, opóźniającym pojawienie się choroby u osób z nadekspresją APP (białko prekursorowe
beta-amyloidu).
MC

Na chorobę Parkinsona coraz częściej zapadają trzydziesto-czterdziestoletni ludzie.
Naukowcy nie rozumieją, dlaczego tak się dzieje. Być może jedną z przyczyn jest... rzucanie
palenia

Fot. EAST NEWS BSIP/ASTIER - CHRU LILLE
Zdjęcie rentgenowskie: elektrody (u góry) w mózgu chorego na parkinsona.
ZOBACZ TAKŻE

(25-03-08, 01:00)

Skąd się bierze choroba Parkinsona
SERWISY

U Toma Isaacsa parkinsona zdiagnozowano w wieku 27 lat. Dziś dobiega do czterdziestki. Trzy lata
temu porzucił nieźle płatną pracę szefa londyńskiej agencji nieruchomości i poświęcił się zbieraniu
funduszy na walkę z ciężką chorobą, z którą przyszło mu żyć. Przeszedł 7 tys. km wzdłuż
brytyjskiego wybrzeża, wspiął się na najwyższe szczyty Anglii, Szkocji i Walii, pobiegł także w
maratonie. Zebrał ponad 350 tys. funtów.

Niedawno wydał książkę "Shake Well Before Use" ["Wstrząśnij przed użyciem"], w której opisał,
jak wygląda życie osoby chorej na parkinsona.
Od trzech lat Tom działa w zarządzie Europejskiego Stowarzyszenia Chorych na Parkinsona. W
ubiegłym tygodniu przyjechał na spotkanie z dziennikarzami podczas europejskiego kongresu
neurologicznego w Madrycie.

- Oto lista objawów mojej choroby - powiedział, pokazując kliszę, ma której wypisanych było 40
dolegliwości - 26 fizycznych, takich jak drżenie, napięcie mięśniowe, spowolnienie ruchów,
kłopoty ze snem, problemy z połykaniem, zmęczenie, wysypki skórne, oraz 14 psychicznych - lęk,
depresja, niepokój, utrata pewności siebie.

- Na szczęście nie mam tych wszystkich symptomów, ale niektóre widzicie gołym okiem, np. to, że
ruszam bezwiednie głową - ciągnął Tom. - Naturalnie świetnie pamiętam dzień, w którym
usłyszałem diagnozę (zapewniam was, że każdy z chorych pamięta ten moment). Jakiś czas później
zapadłem jednak na kolejną nieuleczalną chorobę mózgu: "optymizm". Głęboko wierzę, że
doczekam czasów, kiedy parkinsona da się lepiej leczyć niż dziś.

Czarne komórki w białym mózgu

- Sądzę, że optymizm Toma jest uzasadniony - oznajmił dziennikarzom prof. Fabrizio Stocchi,
dyrektor Centrum Badawczego San Raffaele w Rzymie (prof. Stocchi był jednym z lekarzy
zaangażowanych w leczenie Jana Pawła II. Mówi, że papież cierpiał na parkinsona ok. 15 lat.
Przyczyną jego śmierci były jednak kłopoty oddechowe). - Twierdzę, że już za mniej więcej pięć lat
będziemy w stanie znacznie skuteczniej pomagać pacjentom niż dziś - dodał Stocchi.

- Parkinson to choroba wielkich ludzi, w tym wielu dyktatorów - opowiadał profesor. Ho Chi Minh,
Breżniew, Franco, Hitler - wszyscy oni doświadczyli parkinsona. Być może w jego powstawaniu
ma jakiś udział silna osobowość chorego - tego, niestety, nie wiemy.

Wiemy natomiast świetnie, że to postępujące schorzenie mózgu ma swoje źródło w umieraniu
komórek nerwowych wchodzących w skład tzw. substantia nigra (istota czarna). To jedyne czarne
komórki w białym mózgu, szczególnie aktywne w produkcji dopaminy - substancji przekazującej
informacje z jednej komórki nerwowej do drugiej. W mózgu osoby chorej na parkinsona zaczyna
brakować dopaminy, sygnały nerwowe stają się słabsze, efektem może być cała wspomniana lista
symptomów, z których najbardziej charakterystyczne to tzw. wielka triada - drżenie, napięcie
mięśni i spowolnienie ruchów. Podobna destrukcja komórek nerwowych następuje na starość,
jednak u chorych na parkinsona proces ten przebiega znacznie, znacznie szybciej.

Na chorobę Parkinsona zapada co setna osoba powyżej 60. roku życia. Liczba pacjentów w pięciu
największych krajach Unii Europejskiej sięga 1,2 mln, w Polsce - niespełna 65 tys. Ta liczba stale
rośnie z dwóch przyczyn. Po pierwsze, nasze społeczeństwa się starzeją, po drugie, na
parkinsona chorują coraz młodsi ludzie. Ocenia się, że ok. 10 proc. przypadków to pacjenci
przed czterdziestką.

- Nie rozumiemy dziś dlaczego tak się dzieje - powiedział "Gazecie" prof.
Stocchi. - Wiem, że narażę się na gromy, ale być jedną z przyczyn jest masowa
rezygnacja z palenia papierosów - dodał profesor. - Proszę dopisać, że nikogo nie
namawiam do palenia, które szkodzi na 500 sposobów, sam zresztą jestem
niepalący, ale mamy podstawy sądzić, że nikotyna, obok kofeiny, zielonej
herbaty i pomidorów działa ochronnie na komórki czarnej substancji.

Skromne marzenia chorych

Choroba Parkinsona jest bardzo ciężkim doświadczeniem dla pacjentów, ale jako taka nie skraca
dziś życia. Dawniej, kiedy nie stosowano podstawowego leku (prekursora dopaminy - lewodopy),
chorzy po postawieniu diagnozy żyli średnio ok. dziewięciu lat.

Dziś statystyki są znacznie bardziej optymistyczne. Leczenie, choć wciąż polegające na usuwaniu
skutków, a nie wpływaniu na samą przyczynę choroby, jest coraz lepsze. Pacjenci mają do
dyspozycji spory arsenał środków, stosuje się pompy podające lewodopę, plastry. Niektórym
chorym (także w Polsce) wszczepia się do mózgu elektrody, które pobudzają komórki nerwowe, a
tym samym uspokajają drżące ciało.

- Największe nadzieje, choć jeszcze nie na dziś, lecz jutro-pojutrze, wiążę z terapią genową - mówi
prof. Stocchi. Jesienią 2007 r. Amerykanie przeprowadzili dość udaną próbę leczenia 12 pacjentów
za pomocą wszczepiania do mózgu wirusa zawierającego pewien ludzki gen. Produkowane na jego
bazie białko poprawiło funkcjonowanie chorych, szczególnie jeśli terapię ciągnięto przez pół roku.

Na zjeździe w Madrycie poinformowano, że być może jeden ze stosowanych już leków (rasagilina)
nie tylko łagodzi objawy, ale we wczesnej fazie choroby działa też ochronnie na komórki nerwowe,
a więc spowalnia postęp parkinsona. Międzynarodowe badanie prowadzone pod kierunkiem prof.
Oliviera Rascola z Uniwersyteckiego Szpitala w Tuluzie we Francji objęło ponad tysiąc pacjentów.
Naukowcy wykazali, że ci chorzy, którzy dostali lek zaraz po postawieniu diagnozy, po półtora roku
później byli w lepszej formie, niż ci, którzy zaczęli go brać dziewięć miesięcy później.

- Być może to początek nowej ery w leczeniu parkinsona - ekscytował się prof. Stocchi. - Nie
chwalmy dnia przed zachodem słońca - mówili jednak inni. Lekarze przyznają, że upłynie 10, a
nawet 15 lat, zanim będą mieli pewność co do trwałych korzyści z wczesnego podawania rasagiliny.

Zanim uda się spełnić marzenia Toma Isaacsa i tysięcy innych chorych, warto pamiętać, że ich
życie naznaczone jest stałą walką i cierpieniem. Europejskie Stowarzyszenie Chorych na
Parkinsona namówiło ponad 3 tys. pacjentów z 31 europejskich krajów, by wypełnili
kwestionariusz na temat ich codziennych kłopotów, pragnień i lęków. Okazuje się, że dwie trzecie
przez całą dobę czuje, że mimo zażywania leków nie ma kontroli nad swym ciałem, trzy czwarte
ma kłopoty z funkcjonowaniem za dnia, 60 proc. boryka się z utrzymaniem równowagi, ponad
połowie trudność sprawiają mycie się i ubieranie, a ponad jednej trzeciej jedzenie i picie.

Marzenia chorych są naprawdę skromne. Najbardziej zależy im na zwykłych codziennych
sprawach. Na tym, żeby czuli się mniej zmęczeni i mogli lepiej spać w nocy. A także na tym,
żebyśmy my - zdrowi - postrzegali ich jak normalnych ludzi. Wielu z nas myli parkinsona z
alzheimerem, sądzi, że obie choroby tak samo upośledzają umysłowo. Tymczasem w parkinsonie
nie więcej jak 30-40 proc. chorych ma kłopoty poznawcze, nie mają one jednak charakteru
demencji tak jak w chorobie Alzheimera.