1
Układ wegetatywny
System nerwowy
Ośrodkowy układ nerwowy – mózg i rdzeń kręgowy
Obwodowy układ nerwowy – neurony poza mózgiem i rdzeniem kręgowym
•
Nerwy eferentne przenoszą informacje z mózgu i rdzenia kręgowego na obwód
•
Nerwy aferentne przenoszą informację z obwodu do OUN
W eferentnej części obwodowego układu nerwowego :
Autonomiczny układ nerwowy reguluje funkcjami ciała bez udziału woli
Somatyczny układ nerwowy reguluje funkcjami ciała z udziałem woli (mięśnie szkieletowe i ruch)
Autonomiczny układ nerwowy dwa antagonistycznie działające układy
Układ cholinergiczny – parasympatyczny
Układ adrenergiczny – sympatyczny
Neuron
Neurotransmiter
Neurotransmisja
Receptor białko o bardzo specyficznej strukturze
metabotropowy – białko G
jonotropowy
Neuroprzekaźniki II rzędu – cAMP, trójfosforan inozytolu IP3, diacylglicerol (DAG),
cGMP, Ca, K, Na, NO, CO
Neurotransmitery działają na różne efektory :
skóra, naczynia krwionośne, mięśnie, serce, układ oddechowy, układ pokarmowy, układ moczowy,
gruczoły egzokrynne
Agonista
Antagonista
częściowy agonista i antagonista
Układ cholinergiczny – parasympatyczny ACh
Układ adrenergiczny – sympatyczny NA
Receptory układu cholinergicznego
Muskarynowe (M1, M2, M3,M4,M5) i nikotynowe (N neuronalne i N mięśniowe )
2
Receptory Cholinergiczne
Typ receptora
Narządy
Białko
G
Mechanizm
przekazywania
informacji
Efekty pobudzenia
Muskarynowe
M
1
„neuronalny”
OUN
zwoje wegetatywne
komórki okładzinowe żołądka
Gq
aktywacja fosfolipazy C,
hydroliza difosforanu
fosfatydyloinozytolu PIP
2
do
trójfosforanu inozytolu IP
3
i diacylglicerolu DAG
uwolnienie
wewnątrzkomórkowego Ca
2+
pobudzenie OUN
depolaryzacja
w zwojach wegetatywnych
wydzielanie soku
żołądkowego
zwiększenie kurczliwości
mięśni gładkich przewodu
pokarmowego
M
2
„sercowy”
serce ( przedsionki, układ
przewodzący )
zakończenia presynaptyczne
neuronów
mięśnie gładkie
Gi
białko
hamujące
/Go
hamowanie cyklazy adenylanowej
cAMP
aktywacja kanałów K
+
hamowanie aktywności
kanałów Ca
2+
skrócenie czasu trwania
potencjału czynnościowego,
przewodzenia bodźców
działanie chronotropowo (–)
dromotropowo (–)
inotropowo (–)
M
3
„gruczołowy”
gruczoły egzokrynne
mięśnie gładkie,
śródbłonek naczyniowy
Gq
aktywacja fosfolipazy C,
wzrost trójfosforanu inozytolu
IP3
diacylglicerolu DAG
uwolnienie
wewnątrzkomórkowego Ca
2+
cGMP prowadzący do
uwalniania czynnika
śródbłonkowego
rozszerzającego naczynia
zwiększenie wydzielania
gruczołów,
skurcz mięśni gładkich
rozszerzenie naczyń
krwionośnych
w wyniku
uwalniania EDRF (→ NO)
M
4
przodomózgowie, hipokamp,
prążkowie
Gi/
Go
cAMP
aktywacja K
+
hamowanie Ca
2+
pobudzenie fosfolipazy A2
neuroprzekaźnictwo związane
z bólem neuropatycznym
hamowanie uwalniania NT
M
5
OUN, substancja czarna
Gq
IP3,DAG Ca
2+
cGMP
nasilenie neurotransmisji
Nikotynowe
N
M
mięśniowy
połączenia
nerwowo – mięśniowe
typ 1 - przewodnictwo zwojowe,
typ 2 - przewodnictwo
nerwowo-mięśniowe
w mięśniach szkieletowych
kanał
jonowy
otwarcie
Nikotyna, D – tubokuraryna
wzrost dopływu sodu
depolaryzacja płytki ruchowej
skurcz mięśni szkieletowych
N
N
neuronalny
neurony pozazwojowe,
niektóre presynaptyczne
zakończenia neuronów
cholinergicznych
rdzeń nadnerczy
OUN
kanał
jonowy
otwarcie
Nikotyna, Trimetafan
wzrost dopływu sodu
depolaryzacja i wyładowania
w neuronie pozazwojowym
uwalnianie katecholamin
z rdzenia nadnerczy
nasilenie neurotransmisji
3
Agoniści układu cholinergicznego - cholinomimetyki
Acetylocholina
Neurohormon wydzielany przez wszystkie komórki nerwowe w ich synapsach,
w zakończeniach nerwów ruchowych, w mięśniach i w zakończeniach nerwów przywspółczulnych.
Nie jest stosowana jako lek – działa bardzo krótko po podaniu i.v. (1 – 2 min), jest toksyczna.
Działanie acetylocholiny
● Serce
: zwolnienie akcji serca , siły skurczu i przewodzenia → bradykardia
w wyniku hamowania komórek węzła zatokowego → działanie chronotropowe ujemne
w wyniku zwolnienia przewodnictwa przedsionkowo –komorowego → działanie dromotropowe ujemne
w wyniku zmniejszenia kurczliwości mięśnia sercowego → działanie inotropowe ujemne.
● Naczynia krwionośne
: rozszerzenie, zmniejszenie oporu naczyń obwodowych, spadek ciśnienia
ACh powoduje rozszerzenie naczyń krwionośnych. Efekt ten jest związany ze wzrostem
uwalniania czynnika EDRF (endothelium–derived relaxing factor ), który wywiera działanie
miorelaksacyjne na mięśnie gładkie.
EDRF jest obecnie identyfikowane z tlenkiem azotu NO. (Nagroda Nobla 1998)
Substancja ta aktywuje cyklazę adenylową i powoduje zwiększenie stężenia cGMP.
Rozszerzenie naczyń krwionośnych może być również związane ze zmniejszeniem impulsacji
z zakończeń układu współczulnego, ponieważ ACh działając na receptory muskarynowe
presynaptycznie hamuje uwalnianie noradrenaliny.
Ciśnienie tętnicze ulega zazwyczaj nieznacznemu obniżeniu.
● Układ oddechowy
: zwiększona sekrecja śluzu w drzewie oskrzelowym, skurcz oskrzeli
● Układ pokarmowy
: zwiększone napięcie mięśni gładkich,
zwiększona sekrecja HCl, żółci i soku trzustkowego
Wątroba : synteza glikogenu
● Układ moczowy
: skurcz ściany pęcherza moczowego, rozkurcz zwieracza
● Oko
: zwężenie źrenicy, akomodacja do patrzenia na bliską odległość,
poszerzenie zatoki żylnej twardówki (kanału Schlemma), spadek ciśnienia płynu śródgałkowego
● Skóra
: zwiększenie uwalniania potu
Efekty muskarynowe ( pobudzające receptor muskarynowy)
●
OUN: bierze udział w : regulacji funkcji poznawczych w układzie limbicznym,
(→ inhibitory esterazy acetylocholinowej stosowane w chorobie Alzheimera,
wzmocnienie aktywności układu cholinergicznego, siła przekazywania sygnału)
w przekaźnictwie bólu neuropatycznego, w procesach uzależnień lekowych
Aby osiągnąć efekt cholinomimetyczny stosujemy leki, które naśladują działanie acetylocholiny :
carbachol, bethanechol, metacholina
Karbachol – ester choliny z kwasem karbaminowym (NH
2
-COOH), działa podobnie jak ACh, lecz jego
działanie jest dłuższe, gdyż bardzo wolno podlega hydrolizie przez acetylocholinoesterazę.
Stosowany w leczeniu pooperacyjnej atonii jelit i pęcherza moczowego.
Także miejscowo do worka spojówkowego w celu obniżenia ciśnienia śródgałkowego w przypadku istnienia
przeciwwskazań do stosowania pilokarpiny w jaskrze pierwotnej zamykającego się kąta.
preparat : Miostat 0,01% r-r do stosowania wewnątrzgałkowego
Betanechol – ester β-metylocholiny z kwasem karbaminowym. Stosowany w pooperacyjnej hipotonii
pęcherza moczowego lub przewodu pokarmowego.
preparat : Urecholine tbl. 5,10,25,50 mg
Metacholina – ester β-metylocholiny z kwasem octowym.
Stosowana w próbach prowokacyjnych oskrzeli w diagnostyce astmy.
4
Zastosowanie terapeutyczne :
jaskra przerwanie ostrego napadu oraz zapobiegawczo
atonia pooperacyjna przewodu pokarmowego i pęcherza moczowego
niedrożność porażenna przewodu pokarmowego
zaparcia w trakcie opioidowej terapii przeciwbólowej
myasthenia gravis ( diagnostyka i terapia )
Przeciwwskazania do stosowania cholinomimetyków :
•
dychawica oskrzelowa
•
choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy oraz zwężenie odźwiernika
•
zaparcie spastyczne
•
mechaniczna niedrożność jelit, dróg moczowych i żółciowych
Naturalne alkaloidy cholinomimetyczne
Muskaryna – alkaloid muchomora zwyczajnego Amanita muscaria, nie jest lekiem
ważna substancja w farmakologii eksperymentalnej,
zatrucie wynika z pobudzenia receptorów muskarynowych : pobudzenie kory mózgowej, pobudzenie
psychoruchowe, obniżenie ciśnienia tętniczego, zwolnienie czynności serca, biegunka, obfite pocenie
Nikotyna – alkaloid liści tytoniu szlachetnego Nicotiana tabacum, silna trucizna układu nerwowego
0,025g jest dawką śmiertelną.
Zastosowanie w lecznictwie w leczeniu uzależnienia od nikotyny. Preparaty OTC.
Nicopass–tbl do ssania1,5 mg
Nicopath – system transdermalny 7,14,21 mg/24h
Nicorette – guma do żucia 2,0 i 4,0 mg
Niquitin – pastylki do ssania
Arekolina – terapeutycznie niestosowany alkaloid nasienia orzecha areki (Areca catechu),
dodatkowo działa nikotynopodobnie, objawy pobudzenia ośrodkowego
→ w trakcie żucia betelu (Malezja)nasiona : działanie orzeźwiające i podniecające ,
dodatkowo zabija pasożyty i odkaża przewód pokarmowy
barwi zęby na czarno a ślinę na czerwono
!!! niebezpieczeństwo raka jamy ustnej, naturalnie stosowana jako garbnik
Pilokarpina – alkaloid z liści Pilocarpus jaborandi,
działa silnie pobudzająco na zakończenia nerwów przywspółczulnych,
pobudza czynności wydzielnicze gruczołów wydzielania zewnętrznego,
wzmaga wydzielanie gruczołów potowych (5 l / godzinę)
→ wykorzystywana w „próbie potowej” (jako lek napotny) w diagnostyce mukowiscydozy
chorzy na mukowiscydozę mają zwiększony poziom sodu i chloru w pocie
słabo działa na czynność serca,
zwęża źrenice, obniża ciśnienie śródgałkowe.
Zastosowanie
w okulistyce w leczeniu jaskry z zamkniętym kątem przesączania,,
w kserostomii (suchość oczu i jamy ustnej),
do pobudzania czynności gruczołów ślinowych po radioterapii okolic głowy i szyi,
w zespole Sjőgrena → preparat Salagen
oraz w leczeniu zatrucia atropiną i innymi cholinolitykami
Działanie niepożądane : słabe widzenie w ciemności
Preparaty
Pilocarpinum WZF –2% krople do oczu,
Pilopin – 4% żel do oczu
Normoglaucon (pilokarpina + metypranolol)– krople do oczu
Fotil, –forte (pilokarpina + tymolol)– krople do oczu
5
Pośrednie pobudzenie receptorów cholinergicznych
1) odwracalne inhibitory cholinesterazy IAChE
odwracalnie hamują aktywność cholinesterazy przedłużając działanie ACh
bardzo krótko działające – edrofonium
krótko działające – fizostygmina, neostygmina, pirydostygmina, ambenonium, demekarium, distigmina,
długodziałające – ekotiopat, dyflos
Zastosowanie odwracalnych inhibitorów cholinoesterazy
□ atonia pooperacyjna jelit i pęcherza moczowego,
□ jaskra,
□ wzmagają pobudliwość mięśni prążkowanych po środkach zwiotczających (pochodnych kurary),
□ stwardnienie rozsiane myastenia gravis , w celu ułatwienia przekaźnictwa nerwowo–mięśniowego;
blokują rozkład EACh i tym samym zwiększają jej poziom w płytce ruchowej,
płytka jest głównym punktem uchwytu działania leków, ale wywierają też wpływ na przywspółczulne
synapsy cholinergiczne
□ Choroba Alzheimera → terapia objawowa
Obserwacja: w trakcie choroby dochodzi do nasilonego ubytku neuronów cholinergicznych
doniesienia sugerujące neuroprotekcyjny efekt niektórych IAChE → dodatkowo działanie przyczynowe
takryna (wycofana → hepatotoksyczność),
donepezil, riwastigmina, galantamina
donepezil (wybiórczy inhibitor EACh),
riwastygmina (inhibitor ACh oraz butyrylocholinesterazy)
→
hamowanie butyrylocholinesterazy może mieć duże znaczenie kliniczne, ponieważ w mózgu osoby
chorującej na chorobę Alzheimera, w miarę postępu choroby, obniża się poziom AChE i relatywnie
wzrasta stężenie BuChE)
galantamina (inhibitor acetylocholinesterazy oraz allosteryczny modulator receptora nikotynowego).
→
podczas ich stosowania obserwuje się poprawę funkcji poznawczych oraz redukcję zaburzeń zachowania,
w części przypadków również zaburzeń snu i nastroju.
Działania niepożądane
potliwość, ślinotok, łzawienie, biegunka, nudności i bolesne skurcze jelit, nietrzymanie moczu i stolca,
bradykardia, spadek ciśnienia krwi, zwężenie źrenic
Edrofonium – podawany i.v. krótko– i szybkodziałający lek – stosowany głównie w diagnostyce miastenii
MG, ze względu na zbyt krótki czas działania do stosowania terapeutycznego,
Fizostygmina – alkaloid nasion bobu kalabarskiego , Physostigma venenosum ,
działanie słabe, krótkie 0,5 – 2 godz.
stosowana jako lek zwężający źrenicę i obniżający ciśnienie śródgałkowe → dospojówkowo
stosowna w przypadkach ciężkich zatruć cholinolitykami ze względu na dobrą penetrację do OUN
Neostygmina – lek syntetyczny , działanie utrzymuje się przez 2,5–4 h,
jako IV rzędowy związek amoniowy nie penetruje do OUN, działa tylko obwodowo, bezpośrednio działa na
płytkę ruchową, ale daje też efekty muskarynowe
Stosowana w leczeniu miastenii, w pooperacyjnej atonii jelit i pęcherza moczowego, jako antidotum w zatruciu
atropiną lub innymi lekami cholinolitycznymi oraz do odwrócenia bloku nerwowo-mięśniowego w zatruciu
lekami zwiotczającymi niedepolaryzującymi.
Ambenonium – działanie silniejsze i dłuższe od neostygminy
Pirydostygmina – działanie dłuższe lecz słabsze od neostygminy, wykazuje mniej niepożądanych
w obrębie przewodu pokarmowego → może być stosowana profilaktycznie przed spodziewanym atakiem
z użyciem gazów bojowych w celu zapobieżenia nieodwracalnemu związaniu EACh przez gaz.
Preparaty
6
Polstigminum– Neostygmine – ampułki, tabletki
Mestinon – Pirydostygmina – drażetki
Mytelase (Oxazil) – Ambenonium –tabletki
Demekarium – krople oczne
Ekotiopat – lek o długim czasie działania.
Stosowany w kroplach do oczu do leczenia jaskry z zamkniętym kątem przesączania.
Dyflos – zastosowanie jak ekotiopat
2) nieodwracalne inhibitory cholinesterazy
związki fosforoorganiczne :
paration, pestoks, systoks, mintakol, insektycydy, pestycydy
(środki owadobójcze oprysk owoców cytrusowych → przypadkowe zatrucia
gazy bojowe (Tabun, Sarin, Soman)
Po spełnieniu roli mediatora, ACh zostaje natychmiast rozłożona na drodze hydrolizy enzymatycznej
na substancje fizjologicznie nieczynne, jakimi są cholina i kwas octowy;
dzięki temu możliwe jest spełnienie następnego aktu impulsu nerwowego.
Zahamowanie czynności katalitycznej EACh, w wyniku jej inhibicji przez związki fosforoorganiczne,
powoduje wzrost poziomu nierozłożonej ACh i podrażnienie parasympatycznego układu nerwowego.
objawy zatrucia fosforoorganicznymi środkami trującymi występują w krótkim czasie,
a ich nasilenie uzależnione jest od wielkości wchłoniętej dawki.
3 typy objawów: muskarynowy, nikotynowy i zaburzenia OUN.
objawy muskarynowe
– gromadzenie się ACh w mięśniach gładkich drzewa oskrzelowego, jelit, pęcherza i źrenic.
objawy nikotynowe
– zwiększona ilość ACh w mięśniach prążkowanych oraz w zwojach układu autonomicznego.
zaburzenia OUN – powstają na skutek nadmiernej ilości ACh w tkance mózgowej i rdzeniu kręgowym.
Objawy zatrucia :
Gwałtowne pobudzenie układu parasympatycznego – receptorów M i N
1.
Początkowo miejscowe – w miejscu kontaktu zaczerwienienie i pocenie skóry,
jama ustna – ślinienie,
przewód pokarmowy – wymioty, biegunka
2.
Objawy uogólnione
•
zwężenie źrenic
•
wzrost wydzielania gruczołów – łzawienie, ślinienie, pocenie się
•
nasilenie perystaltyki jelit
•
znaczny spadek RR i HR
•
drżenia mięśniowe, wzrost napięcia mięśni
•
pobudzenie OUN – lęk, niepokój, drgawki
układ oddechowy
•
skurcz oskrzeli – duszność
•
nadmierna depolaryzacja z porażeniem mięśni oddechowych
•
hamowanie ośrodka oddechowego
•
zgon z powodu niewydolności oddechowej !
Leczenie zatrucia
•
dekontaminacja pacjenta (wchłanianie przez skórę)
•
leczenie przeciwdrgawkowe – diazepam i.v. 5–10 mg, (
ew.
bromek suksametonium 10 –50 mg i.v.)
•
duże dawki atropiny podawanej wielokrotnie aż do wystąpienia objawów atropinizacji
(mydriasis → nieadekwatne do oświetlenia rozszerzenie źrenicy)
atropina blokując receptory M znosi skurcz i nadmierne wydzielanie w oskrzelach, spadki RR i HR
oraz nadmierną perystaltykę. Nie znosi porażeń mięśni i drgawek !
•
reaktywatory acetylocholinesterazy : obidoksym i pralidoksym (skuteczne tylko zaraz po
świeżym zatruciu → odłączają związaną z pestycydami cząsteczkę enzymu)
•
wspomaganie oddychania
7
Inne parasympatykomimetyki
Metoklopramid
zwiększa uwalnianie ACh z zakończeń nerwowych,
ACh działa na M
2
w komórkach mięśni gładkich przewodu pokarmowego → indukuje skurcz
ułatwia fizjologiczne przewodnictwo w neuronach cholinergicznych
→
aktywność propulsywna, przyspiesza opróżnianie żołądka,
działa silnie przeciwwymiotnie
•
antagonista receptorów DA
•
antagonista receptorów 5
–
HT
3
•
słabo pobudza zwoje
•
blokuje presynaptyczne receptory dopaminowe DA
Wskazania:
•
refluks żołądkowo
–
przełykowy , krótkotrwałe leczenie
•
zapobieganie nudnościom i wymiotom związanym z chemioterapią nowotworów
•
zapobieganie nudnościom i wymiotom po zabiegach chirurgicznych
•
w diagnostyce radiologicznej lek przyspiesza opróżnianie żołądka i przechodzenie papki barytowej
przez jelito
•
w opiece paliatywnej jako lek pierwszego rzutu przede wszystkim
w prewencji i leczeniu nudności i wymiotów wywołanych leczeniem opioidami
Preparat
Metoclopramidum –tabl.10 mg, r-r do wstrzykiwań 5mg/ml 10 mg/2ml
Sildenafil
Mechanizm działania – wybiórczy inhibitor fosfodiesterazy 5, która hamuje rozkład cGMP
działającego poprzez cykl przemian tlenku azotu prowadząc do:
rozkurczu mięśni gładkich płucnych naczyń tętniczych i
zwiększenia napływu krwi do ciał jamistych prącia.
Zastosowanie:
– zmniejsza objawy nadciśnienia płucnego i poprawia tolerancję wysiłku,
→ stosuje się go u chorych w różnym wieku – włącznie z niemowlętami, u których nadciśnienie
płucne może powstawać w przebiegu wrodzonych wad serca,
możliwość powikłań leczenia (ślepota → powiązanie do enzymu w siatkówce)
– w leczeniu zaburzeń erekcji u mężczyzn
Działania niepożądane :
•
bóle głowy, bóle mięśniowe
•
nudności ,wymioty
•
uczucie zatkanego nosa
•
wrażenie gorąca w okolicy twarzy
•
przejściowe zaburzenia widzenia
Przeciwwskazania:
•
choroba niedokrwienna serca
•
niskie ciśnienie tętnicze (poniżej 90/50 mmHg)
•
równoległe stosowanie leków z grupy nitratów
•
uczulenie na sildenafil
•
ciężka niewydolność wątroby i nerek
•
niedawno przebyty udar mózgu lub zawał mięśnia sercowego
•
w zmianach zwyrodnieniowych siatkówki
Należy zachować ostrożność w następujących przypadkach:
•
u pacjentów z anatomicznymi wadami prącia
•
u pacjentów leczonych ritonawirem
•
u pacjentów przyjmujących α–adrenolityki
Preparaty:
Viagra, Ecriten,Falsigra,Lekap
– tbl. powlekane 20, 50 ,100 mg
8
Cholinolityki
Alkaloidy tropanowe w roślinach z rodziny psiankowatych :
Atropa belladonna – Pokrzyk wilcza jagoda
Hyoscyamus Niger – Lulek czarny
Datura stramonium – Bieluń dziędzierzawa
Scopolia carniolica – Lulecznica odurzająca
Atropina
Antagonista ACh – naturalny alkaloid pokrzyku, blokuje receptory M – w sercu,
w gruczołach egzokrynnych (ślinowych), mięśniach gładkich przewodu pokarmowego
i układu moczowo–płciowego.
Atropina blokuje receptory muskarynowe, ale nie ma aktywności wewnętrznej.
Nie działa na receptory N.
Receptory M są blokowane w określonej kolejności zależnie od dawki :
najpierw regulujące wydzielanie śliny i śluzu w oskrzelach
następnie w sercu i oku
później w mięśniach gładkich przewodu pokarmowego i układu moczowo – płciowego
wreszcie regulujące wydzielanie jonów wodorowych w żołądku
SERCE
Wpływ atropiny na serce jest złożony.
Podana w małej dawce zmniejsza częstość rytmu serca co wskazuje na słabe działanie agonistyczne
wobec obwodowego receptora muskarynowego.
Jej główne działanie na serce polega na przyspieszeniu rytmu (30–40 uderzeń na minutę) dzięki
zablokowaniu receptorów M2 w węźle zatokowo–przedsionkowym
i zniesieniu wszystkich innych stymulacji nerwu błędnego oraz skrócenie odstępu PQ,
przyspieszenie przewodzenia i zwiększenie pojemności minutowej serca
Atropina
stosuje się ją w bloku przedsionkowo–komorowym wywołanym nadmierną aktywnością
nerwu błędnego a także w zatruciu glikozydami nasercowymi
Najsilniejszy wpływ na serce wywiera u osób młodych, u których jest duże napięcie nerwu błędnego,
u małych dzieci i osób starszych działa słabiej.
Pacjenci rasy czarnej, pacjenci z cukrzycą i neuropatią oraz pacjenci z mocznicą
→ słabiej reagują na podanie atropiny.
KRĄŻENIE
Atropina nie wywiera znacznego wpływu na ciśnienie tętnicze.
Toksyczne dawki poszerzają naczynia krwionośne skóry → zaczerwienie,
działają na nie bezpośrednio, nie poprzez receptory M.
Nadmierne dawki atropiny
stosowanej w bradykardii zatokowej, w przebiegu zawału serca
mogą prowadzić do tachykardii i rozszerzenia obszaru niedokrwienia
w związku ze zwiększeniem zapotrzebowania na tlen.
GRUCZOŁY EGZOKRYNNE
gruczoły ślinowe, oskrzelowe i potowe
nawet małe dawki powodują zahamowanie wydzielania
Duże dawki zmniejszają wydzielanie żołądkowe: objętość kwasu solnego i pepsyny
Działanie niepożądane :
suchość jamy ustnej, zaburzenia akomodacji, światłowstręt i trudności w oddawaniu moczu
ograniczają jej zastosowanie w chorobie wrzodowej
→ lepsze selektywne M1 pirenzepina i telenzepina
OUN
w dawkach terapeutycznych nie ma wpływu na funkcje OUN
w dawkach toksycznych pobudza rdzeń przedłużony i ośrodki wyższe
wywołuje niepokój, zwiększenie pobudliwości, zaburzenia orientacji,
objawy majaczeniowe i objawy psychotyczne
9
UKŁAD ODDECHOWY
blokuje M
3
w gruczołach oskrzelowych, rozszerza oskrzela i zmniejsza nadmierne wydzielanie śluzu.
→
podczas znieczulenia wziewnego zapobiega odruchowemu skurczowi krtani wywołanemu
zwiększeniem wydzielania gruczołów
→
zapobiega skurczom oskrzeli spowodowanym uwolnieniem histaminy, bradykininy i prostaglandyny
Ponadto
Osłabia napięcie i perystaltykę jelit i dróg moczowych
Działa przeciwwymiotnie
Nasila podstawową przemianę materii
Atropina
po podaniu i.v. działa natychmiast
i.m. po 30 minutach
w inhalacji po 3–5 minut
Przeciwwskazania
Przerost gruczołu krokowego, jaskra, zwężenie odźwiernika, wrzodziejące zapalenie jelita grubego,
toksyczne rozszerzenie okrężnicy, atonia jelit, niedrożność porażenna,
przebywanie w wysokich temperaturach ( w czasie upałów zmniejszać dawki bo łatwiej dochodzi
do zatrucia )
Działanie niepożądane →
→
→
→
wynika z braku selektywnego działania,
suchość jamy ustnej,
zaburzenia akomodacji, światłowstręt,
przyspieszenie czynności serca
trudności w oddawaniu moczu
Zastosowanie atropiny :
premedykacja przed znieczuleniem ogólnym
(zapobiega odruchowemu wydzielaniu śluzu w drzewie oskrzelowym
obecnie stosowany halotan, enfluran nie wywołują tego odruchu)
zapobieganie bradykardii podczas stosowania halotanu, sukcynylocholiny i in.
zapobieganie objawom muskarynowym podczas odwracania blokady nerwowo–mięśniowej
z użyciem neostygminy → zapobieganiu muskarynowemu działaniu neostygminy
resuscytacji krążeniowo–oddechowej (bradykardia, blok serca, asystolia),
przedawkowanie → tachykardia i rozszerzenie obszaru niedokrwienia
poprzez zwiększenie zapotrzebowania na tlen
rozszerzenie oskrzeli
zmniejszenie napięcia dróg żółciowych i moczowodów
→ stany spastyczne przewodu pokarmowego, kolka żółciowa, jelitowa, spastyka pęcherza moczowego
porażenie akomodacji do celów diagnostycznych
zmniejszenie wydzielania jonów wodorowych w żołądku → lepsza pirenzepina selektywny M
1
zapobieganie chorobie lokomocyjnej
zatrucia inhibitorami acetylocholinesterazy (związki fosforoorganiczne i gazy bojowe,
zatrucie grzybami)
zatrucie glikozydami nasercowymi
choroba i zespól Parkinsona
Preparaty
Atropinum sulfuricum– r-r do wstrzykiwań 0,5mg/ml ; 1mg/ml , 1%krople do oczu
Tinctura Belladonnae – krople
Bellapan – tabletki
Bellergot – atropina + ergotamina + fenylobarbital – tabletki → ułatwia zasypianie
Tolargin– atropina + papaweryna + metamizol – czopki → działa rozkurczowo i przeciwbólowo
Spasticol – atropina + papaweryna – czopki → działa rozkurczowo i przeciwbólowo
Reasec – atropina+difenoksylat – tbl. → ostra biegunka
10
Dawkozależne efekty atropiny
0,5 mg – suchość jamy ustnej, zmniejszenie pocenia
1,0 mg – przyspieszenie akcji serca, bardzo suche usta, świst w płucach
2,0 mg – zaburzenia widzenia, tachykardia, bicie serca
5,0 mg – zatrzymanie oddawania moczu, bardzo gorąca i sucha skóra
10,0 mg – przyspieszony puls, halucynacje, śpiączka
Zatrucia
najczęściej u dzieci (owoce pokrzyku) → duży wzrost temperatury 43
o
C ,
u osób w podeszłym wieku → zanik pamięci, zaburzenia orientacji
Objawy zatrucia atropiną :
o
podwyższenie temperatury ciała,
o
zaczerwienienie skóry,
o
skóra sucha, pokryta plamami,
o
tętno szybkie, słabo napięte,
o
duszność,
o
światłowstręt (rozszerzenie źrenicy),
o
suchość w ustach i niemożność połykania wskutek zahamowania wydzielania śliny.
o
pacjent jest silnie pobudzony;
zachowuje się jak w stanie majaczeniowym – krzyczy, śmieje się, ma urojenia i halucynacje,
o
ponadto zawroty głowy, zaburzenia równowagi.
o
po czasie podniecenia → okres zahamowania z objawami niedomogi krążenia i oddychania może dojść
do śmierci z powodu porażenia ośrodka oddechowego.
Zatrucie atropiną jest długotrwałe (→ wolny metabolizm atropiny) dochodzi do porażenia perystaltyki jelit
Postępowanie terapeutyczne w zatruciu atropiną
•
płukanie żołądka zawiesiną z węglem aktywowanym
•
podanie środka przeczyszczającego o działaniu osmotycznym
•
dożylne stosowanie salicylanu fizostygminy
•
drgawki opanować podając diazepam
•
cewnikowanie pęcherza moczowego aby nie dopuścić do jego pęknięcia
Pochodne atropiny
Ipratropium ( bromek ipratropium)
pochodna atropiny, niewybiórczy antagonista receptorów muskarynowych, wpływa głównie na receptory M
3
ale może hamować autoreptory M
2
czego efektem jest przejściowy skurcz oskrzeli po inhalacji
podany miejscowo w aerozolu zapobiega skurczom i rozszerza oskrzela, znosząc stany spastyczne oskrzeli,
zastosowanie: dychawica oskrzelowa, POChP
Tiotropium ( bromek tiotropium)– pochodna ipratropium, bardzo wolno odłącza się od receptorów M
1
i M
3
, a szybciej od M
2
dlatego w porównaniu z ipratropium wykazuje 10-krotnie silniejsze działanie
Objawy zatrucia atropiną :
- „rozpalony jak piec” (pobudzenie ośrodka termoregulacyjnego)
- „ślepy jak nietoperz” (rozszerzone źrenice)
- „suchy jak pieprz” (porażenie wydzielania gruczołów potowych)
- „czerwony jak burak” (→ uwolnienie histaminy z mastocytów i rozszerzenie naczyń skórnych)
- „niespokojny jak tygrys w klatce” (pobudzenie psychomotoryczne CSN)
11
Hioscyna (skopolamina) alkaloid tropanowy, liście bielunia dziędzierzawego (Datura stramonium)
antagonista ośrodkowych i obwodowych receptorów M. Wykazuje depresyjny wpływ na OUN,
wywołuje nadmierną senność i zaburzenia pamięci.
Aby wyeliminować niekorzystne działanie na OUN, jest stosowana w postaci soli.
słabiej od atropiny działa na przewód pokarmowy, a silniej hamuje wydzielanie potu i śliny.
działa narkotycznie na OUN (w przeciwieństwie do atropiny)
→
stosowana w podnieceniu szałowym u psychicznie chorych, w białej gorączce (delirium tremens),
→
działa wyraźnie uspokajająco, wywołuje senność
w szale abstynencyjnym u morfinistów tzw. farmakologiczny kaftan bezpieczeństwa
(zamroczenie, utrata zdolności samodzielnego działania)
Działa hamująco na :
– ośrodki układu pozapiramidowego – działanie przeciwparkinsonowe,
– ośrodki autonomiczne (np. ośrodek wymiotny)
→
hioscyna skutecznie zapobiega nudnościom związanym z chorobą lokomocyjną
ale może powodować senność i niewyraźne widzenie.
W lecznictwie stosowane pochodne pozbawione działania ośrodkowego,
jako środki rozkurczowe w kolkach
oraz jako środki pomocnicze w diagnostyce przewodu pokarmowego.
Preparaty:
Scopolan– Buscopan tbl 10 mg, Buscolysin – drażetki 10mg, czopki 10 mg, ampułki 20mg/ml
Scopolan compositum – hioscyna + metamizol – drażetki
Leki spazmolityczne
niezależnie od unerwienia wegetatywnego mięśnie gładkie mogą ulec zwiotczeniu w wyniku bezpośredniego
działania na mięśnie gładkie
Papaweryna – alkaloid opium, powoduje zwiotczenie mięśni gładkich, szczególnie wyraźnie w przypadku
wcześniej zwiększonego napięcia mięśniowego
Preparaty:
Papaweryna– r-r do wstrzykiwań 20 mg/ml 40mg/2ml
Biospasmil (atropina + papaweryna)– czopki
Spasticol– czopki
Preparaty o działaniu spazmolitycznym
hymekromon, denaweryna, mebeweryna, oksybutynina, propiweryna
Oksybutynina
nieswoisty cholinolityk o silnym działaniu rozkurczajacym mięśnie gładkie,
działa bezpośrednio rozkurczajaco na mięśnie gładkie poprzez blokowanie kanałów wapniowych
i receptorów muskarynowych
Wskazania :
leczenie nadreaktywności pęcherza moczowego z objawami parć nagłych i nietrzymania moczu
oraz w neurogennych chorobach pęcherza powodujących nietrzymanie moczu.
Preparaty :
Driptane, Ditropan–tbl powl.5 mg
Inne cholinolityki
Tropikamid – lek o działaniu parasympatykolitycznym do stosowania miejscowego w okulistyce.
Wykazuje działanie podobne do atropiny, działa jednak znacznie krócej; stosowany w celu rozszerzenia
źrenic (mydriasis) i porażenia mięśni rzęskowych, co skutkuje niemożnością akomodacji oka (cykloplegia)
Tropicamidum –WZF 0,5%, WZF 1%
Cyklopentolat – podobny do tropikamidu, działa długotrwale
Pirenzepina – selektywny antagonista receptorów M
1
, stosowany w leczeniu choroby wrzodowej
żołądka i dwunastnicy
12
Benzatropina – lek stosowany w chorobie Parkinsona i polekowych zespołach parkinsonowskich
Tolterodyna
silny, kompetycyjny antagonista receptorów muskarynowych,
wykazujący 10–krotnie silniejsze wybiórcze działanie na pęcherz moczowy niż na ślinianki
Wskazania:
częstomocz lub nietrzymanie moczu z parcia
Preparaty :
Tolterodine Teva – tbl. powl.1,2,4 mg
Defur,Detrusitol– tbl.powl.1,2,4 mg
Tolzurin, Urimper Uroflow – tabl.1,2 mg
Chlorek trospium –tbl 20 mg
antagonista M, w leczeniu nietrzymania moczu wywołanego naglącym parciem
Pridynol
lek antycholinergiczny, hamuje działanie układu pozapiramidowego
działa zarówno ośrodkowo, jak i obwodowo – hamuje ruchy mimowolne, zmniejsza drżenie mięśniowe,
zmniejsza napięcie mięśni poprzecznie prążkowanych.
wykazuje działanie euforyzujące w razie przewlekłego stosowania
Wskazania:
w leczeniu objawowym wszystkich postaci parkinsonizmu, zwłaszcza polekowego
w chorobach przebiegających ze wzmożonym napięciem mięśniowym (zarówno pochodzenia
ośrodkowego, jak i obwodowego)
w profilaktyce i leczeniu nocnych skurczów mięśni
w premedykacji przed zabiegami rehabilitacyjnymi i w ich trakcie
ślinotok w przebiegu różnych chorób np. SLA
stwardnienie zanikowe boczne
Przeciwwskazania:
padaczka, jaskra, owrzodzenie rogówki, tachyarytmie,
ciężka niewydolność serca, ostry obrzęk płuc, rozrost
gruczołu krokowego zwłaszcza z trudnościami z oddawaniem moczu, mechaniczne zwężenie w przewodzie
pokarmowym
Działanie niepożądane:
•
objawy cholinolityczne, takie jak: suchość w ustach, zaburzenia akomodacji,
podwyższenie ciśnienia śródgałkowego.
•
zaburzenia w oddawaniu moczu, zaparcie (szczególnie u osób w podeszłym wieku)
•
pogłębienie upośledzenia sprawności intelektualnej, omamy, stany splątania
•
niekontrolowane stosowanie w celu wywołania stanów euforycznych
może prowadzić do zaburzeń psychicznych
•
długotrwałe stosowanie może prowadzić do uzależnienia od leku
Uwagi:
W okresie stosowania pridynolu nie należy prowadzić pojazdów, obsługiwać urządzeń mechanicznych
Preparaty :
Pridinol –tbl. 5 mg
***
Toksyna botulinowa typu B
neurotoksyna wytwarzana przez bakterie jadu kiełbasianego Clostridium botulinum
– trwałe połączenie z płytką nerwowo-mięśniową i porażenie skurczu mięśnia
Mechanizm działania :
fragmentacja białka SNAP-25 niezbędnego do wydzielania ACh z zakończeń nerwowo-mięśniowych;
powrót przekazywania impulsów po wytworzeniu się nowych zakończeń nerwowo-mięśniowych
(→ 6 miesięcy)
Wskazania:
nadmierne nieprawidłowe napięcia mięśni:
kurcz powiek, połowiczy kurcz twarzy, kręcz karku, stopa końsko-szpotawa, nadmierna potliwość
w medycynie kosmetycznej → środek przeciwzmarszczkowy, zmarszczki mimiczne
We wszystkich wskazaniach medycznych dawka dobierana indywidualnie
13
Przeciwwskazania:
ciąża, okres karmienia, dzieci poniżej 12 roku życia, nadwrażliwość na białko, stany zapalne skóry (trądzik),
stosowanie antybiotyków aminoglikozydowych i leków zwiotczających mięśnie (kurara)
Preparaty
Azalure –10j, Botox – 100 j., Dysport – 300j ;500 j
Antytoksyna botulinowa ABE r-r do i.m. i i.v. – 1 fiol.5000 j.m. antytoksyny botulinowej typu A
5000 j.m. antytoksyny botulinowej typu B
1000 j.m. antytoksyny botulinowej typu E
Uwaga!
rozlany lek i sprzęt (strzykawki, igły, waciki) traktować jak materiał zakaźny
Receptor nikotynowy
ligand Ach lub nikotyna wiąże się z podjednostką
α
, otwiera kanał i wywołuje potencjał czynnościowy :
→
napływ jonów sodowych i wapniowych do wnętrza komórki a wyrzucanie kationów potasu na zewnątrz
co prowadzi do → depolaryzacji błony komórkowej
depolaryzacja determinuje otwarcie kanałów wapniowych, które są wrażliwe na zmiany potencjałów
błonowych.
Olbrzymi napływ jonów wapnia uruchamia kaskady sygnalizacyjne np. skurcz mięśni
Jonotropowy receptor nikotynowy:
1. Typu neuronalnego Nn, znajdującego się w zwojach autonomicznych oraz w CSN
2. Typu mięśniowego Nm, znajdującego się w płytce nerwowo-mięśniowej
Typ 1 jest odpowiedzialny za przewodnictwo zwojowe, zaś
Typ 2 za przewodnictwo nerwowo-mięśniowe w mięśniach szkieletowych.
Agoniści receptora Nn
nikotyna – prototyp substancji o działaniu zwojowym, alkaloid pirydynowy, znajdujący się
w liściach tytoniu (Nicotiana tabacum).
W małych dawkach pobudza, a w dużych poraża receptory Nn w zwojach wegetatywnych.
Antagoniści receptora Nn
Trimetafan – obniża ciśnienie tętnicze krwi. do niedawna stosowany w stanach nagłych (przełom
nadciśnieniowy, nadciśnienie złośliwe) oraz w zabiegach chirurgicznych.
Ma gwałtowne, silne działanie, szybko rozwija się tolerancja. Podawany dożylnie.
Objawy niepożądane związane z zahamowaniem układu przywspółczulnego - suchość w jamie ustnej,
zahamowanie wydzielania soku żołądkowego, rozszerzenie źrenic, zaburzenia akomodacji.
Wyraźna hipotonia ortostatyczna.
Leki wpływające na złącze nerwowo-mięśniowe →
→
→
→
Farmakologia Korbut
Związki zwiotczające mięśnie poprzecznie prążkowane,
działające na receptor Nm w płytce nerwowo-mięśniowej mięśni szkieletowych.
Niedepolaryzujące (kuraryny, leki pachykurarowe)
Posiadają one powinowactwo do receptorów Nm, nie posiadają jednak aktywności wewnętrznej,
toteż w sposób kompetytywny wypierają acetylocholinę z miejsca wiązania, zapobiegając w ten sposób
depolaryzacji, a tym samym również skurczowi mięśnia (dawna nazwa leki pachykurarowe).
Stosowane są w anestezjologii, jako środki zwiotczające.
Prototypem tych związków jest kurara – trucizna z wyciągu kory kulczyby Strychnos toxifera – używana przez
Indian południowoamerykańskich do zatruwania strzał do łuków i dmuchawek.
14
Leki pachykurarowe wywołują wiotkie porażenie mięśni prążkowanych u wszystkich gatunków zwierząt.
Za odkrycie substancji paraliżujących mięsień szkieletowy Daniel Bovet otrzymał w 1957 roku Nagrodę Nobla
.
tubokuraryna – w związku z występowaniem działań niepożądanych związanych z uwalnianiem histaminy
z mastocytów (patrz atropina) – m.in. skurczu oskrzeli i spadku ciśnienia krwi, została zastąpiona w klinice
przez nowsze substancje
pankuronium – pierwszy związek tego typu o budowie steroidowej.
Cechuje się krótkim okresem od podania do wystąpienia efektu i średnio długim okresem działania.
wekuronium – cechuje się 3-krotnie krótszym od pankuronium okresem działania
rokuronium – cechuje się 6-krotnie słabszą siłą działania od wekuronium
atrakurium – posiada nietypowy mechanizm eliminacji z ustroju (spontaniczna nieenzymatyczna degradacja
w osoczu)
cisatrakurium – czysty izomer atrakurium, powodujący mniejszy wyrzut histaminy i posiadający
3-krotnie silniejsze działanie
miwakurium – nowy lek, o budowie zbliżonej do atrakurium, szybko inaktywowany przez cholinoesterazę
osoczową
Za pomocą inhibitorów AChE (neostygminy) można odwrócić blok niedepolaryzacyjny.
Sugammadeks jest przedstawicielem nowej grupy leków – SRBA (
selective relaxant binding agent
).
Jest to pochodna
γ
-cyklodekstryny silnie i wybiórczo wiążąca się z rokuronium i nieco słabiej z wekuronium.
Lek nie łączy się w znaczącym stopniu z innymi lekami.
Sugammadeks stosowany jest do odwracania niedepolaryzacyjnego bloku nerwowo-mięśniowego
wywołanego rokuronium i wekuronium oraz w przypadku przedawkowania tych leków zwiotczających
Leki wpływające na złącze nerwowo-mięśniowe
Są to związki zwiotczające mięśnie poprzecznie prążkowane, działające na receptor Nm w płytce
nerwowo-mięśniowej mięśni szkieletowych.
Depolaryzujące
Posiadają one powinowactwo do receptorów Nm, posiadają także aktywność wewnętrzną,
toteż wywołują depolaryzację płytki nerwowo-mięśniowej (dawna nazwa leki leptokurarowe).
Uniemożliwiają jednak natychmiastową jej repolaryzację, gdyż znacznie wolniej ulegają rozkładowi.
Ponieważ zaś w celu pobudzenia skurczowego mięśnia konieczna jest seria po sobie następujących kolejnych
impulsów elektrycznych, ostatecznym efektem działania leków depolaryzujących jest blokada płytki nerwowo-
mięśniowej, czego skutkiem jest zwiotczenie mięśnia.
Leki leptokurarowe u ssaków wywołują wiotkie porażenie mięśni prążkowanych, natomiast mięśnie płazów
i ptaków ulegają długotrwałemu przykurczowi pod ich wpływem.
!!! Za pomocą inhibitorów AChE nie można odwrócić bloku depolaryzacyjnego – przeciwnie,
następuje nasilenie działania zwiotczającego.
Suksametonium (sukcynylocholina) – jest estrem kwasu bursztynowego (z łac. succinus), z dwoma
cząstkami choliny (stąd nazwa: sukcynylo-cholina) - w związku z tym posiada budowę chemiczną
podwojonej cząsteczki acetylocholiny.
Jest obecnie jedynym terapeutycznie stosowanym środkiem zwiotczającym mięśnie o działaniu
depolaryzującym.
Objawy niepożądane suksametonium to:
1.
bradykardia
2.
wzrost stężenia we krwi jonów potasu
3.
wzrost ciśnienia śródgałkowego
4.
przedłużone zwiotczenie (genetycznie uwarunkowana wada, polegająca na obecności atypowej
cholinoesterazy)
5.
złośliwa hipertermia (występująca u niektórych pacjentów wada, dziedziczona autosomalnie dominująco)