18
MMUNOLOGIA
I
WETERYNARIA
W PRAKTYCE
MARZEC-KWIECIEŃ • 2/2005
U człowieka opisano ponad 90 róż-
nego rodzaju pierwotnych niedoborów
immunologicznych, wśród któr ych
w 71 przypadkach udało się wskazać
mutacje odpowiedzialnego genu (13).
U psów opisano kilkanaście przy-
padków niedoborów, wśród których
tylko nieliczne mają ustalone tło ge-
netyczne.
Stopień upośledzenia funkcji immu-
nologicznych organizmu jest zależny
− objawiają się w miarę utraty odpor-
ności przekazanej przez łożysko lub
drogą siary,
− często są dziedziczone jako cechy auto-
somalne recesywne; niektóre z nich są
związane z płcią (geny sprzężone z chro-
mosomem X) i występują u osobników
płci męskiej,
− są przyczyną wyraźnego zahamowania
wzrostu i rozwoju,
− są główną przyczyną nawracających, nie
dających się wyleczyć antybiotykami
infekcji,
− u szczepionych zwierząt uniemożli-
wiają nabycie odporności swoistej na
antygeny szczepionkowe,
− leżą u podłoża chorób poszczepien-
nych,
− znacznie zmieniają wyniki badań he-
matologicznych,
− usposabiają do schorzeń nowotworo-
wych i autoimmunologicznych (9),
− często są schorzeniami letalnymi
(zwierzęta nie przeżywają pierwszych
kilku miesięcy życia).
Materiałem do laboratoryjnych badań
diagnostycznych jest przede wszystkim
pełna krew i surowica zwierzęcia podej-
rzanego o niedobór. Badaniu może
również podlegać szpik kostny, a także
bioptaty węzłów chłonnych (6). We krwi
pełnej wykonuje się podstawowe bada-
nie hematologiczne obejmujące liczbę
leukocytów i rozmaz. Oprócz tego cenną
pomocą diagnostyczną jest badanie fe-
notypowe limfocytów z określeniem
odsetka limfocytów T (CD4 i CD8) i B.
Badania laborator y jne obejmować
mogą również testy funkcjonalne leu-
kocytów. Badania zdolności fagocytozy
i zdolności zabijania drobnoustrojów,
a także test redukcji błękitu nitrotetra-
zoliowego jako wskaźnik aktywności
od stopnia dojrzałości komórek, które
ulegają dysfunkcji. Im mniej dojrzałe są
to komórki, tym poważniejsze są skutki
immunoniedoboru (rys. 1.).
Kliniczny obraz pierwotnych immuno-
niedoborów, niezależnie od przyczyny,
jest we wszystkich przypadkach podobny
i z reguły nie wskazuje na przyczynę
schorzenia (6).
Pierwotne niedobory immunologiczne:
− dotyczą zwierząt młodych,
Pierwotne niedobory
immunologiczne
występujące u psów
Anna Chełmońska-Soyta
Zakład Prewencji i Immunologii Weterynaryjnej, Katedra i Klinika Rozrodu, Chorób Przeżuwaczy
i Ochrony Zdrowia Zwierząt, Wydział Medycyny Weterynaryjnej AR we Wrocławiu
Pierwotne niedobory immunologiczne są grupą chorób uwarunkowanych genetycznie,
objawiających się upośledzeniem mechanizmów swoistej i nieswoistej odpowiedzi immuno-
logicznej. Pierwotny niedobór immunologiczny jest skutkiem zaburzeń dojrzewania i funkcji
komórek immunologicznych zarówno szeregu limfoidalnego, jak i mieloidalnego. Może
wynikać z patologii samych komórek, a także z upośledzenia funkcji i rozwoju narządów,
w których te komórki dojrzewają.
WETERYNARIA
W PRAKTYCE
Hematopoetyczna
komórka
macierzysta
Mieloidalna
komórka
macierzysta
Neutrofil
Eozynofil
Bazofil
T
B
Limfoidalna
komórka
macierzysta
NK
Selektywny
niedobór
immunoglobulin
Cykliczna
neutropenia
DPKc SCID
XSCID
IgG
IgM
IgA
CLAD
Neutropenia
owczarków
border collie
Rys.1. Pierwotne niedobory immunologiczne występujące u psów.
Rysunek przedstawia miejsce upośledzenia w rozwoju leukocytów prowadzące do wystąpienia immunoniedoboru. Dojrzałe granulocyty i limfocyty
powstają z komórek macierzystych szeregu mieloidalnego i limfoidalnego. Defekty na poziome komórek macierzystych całkowicie uniemożliwiają
rozwój komórek potomnych i objawiają się jako neutropenia lub limfopenia. Defekty na poziomie komórek bardziej zaawansowanych w rozwoju
uniemożliwiają dojrzewanie tylko określonego typu komórek np. brak limfocytów T w przebiegu XSCID.
NK – limfocyty NK, T – limfocyty T, B – limfocyty B, XSCID (X linked Severe Combined Immunodeficiency) – ciężki złożony niedobór odporności
uwarunkowany mutacją w obrębie genu leżącego na chromosomie X, DPKc SCID (DNA dependent Protein Kinase Severe Combined Immuno-
deficiency) – ciężki złożony niedobór odporności uwarunkowany mutacją kinazy białkowej związanej z DNA, CLAD-(Canine Leukocyte Adhesion
Deficiency) – zespół niedoboru cząsteczek adhezyjnych u psów
19
WETERYNARIA
W PRAKTYCE
MARZEC-KWIECIEŃ • 2/2005
IMMUNOLOGIA
oksydazy NADP są podstawowymi te-
stami określającymi sprawność granu-
locytów. Z kolei test transformacji bla-
stycznej pod wpływem mitogenów lub
określanie wielkości proliferacji pod
wpływem stymulacji antygenami allo-
genicznymi (test mieszanej reakcji lim-
focytów), test cytotoksyczności limfo-
cytów, pomiary stężenia produkowa-
nych cytokin, a także ekspresja marke-
rów aktywacji są podstawowymi bada-
niami określającymi funkcję limfocytów.
W surowicy krwi określa się stężenie
białka całkowitego i jego frakcji, stęże-
nie poszczególnych klas immunoglo-
bulin, stężenie składników dopełniacza
oraz całkowitą aktywność dopełniacza,
poziom kompleksów immunologicz-
nych oraz swoistych przeciwciał skie-
rowanych przeciwko autoantygenom,
a także wielkość swoistej odpowiedzi
na antygeny szczepionkowe.
Badaniom immunologicznym po-
winny towarzyszyć badania bakterio-
logiczne i serologiczne wskazujące na
przyczynę zakażeń. Ponadto wszystkie
padłe szczenięta powinny zostać pod-
dane szczegółowemu badaniu sekcyj-
nemu, a narządy limfatyczne ocenie
histopatologicznej. Niektóre schorze-
nia o ustalonym podłożu genetycznym
mogą być diagnozowane na podstawie
badań genetycznych w kierunku okre-
ślonej mutacji.
W
RODZONE
ZABURZENIA
FUNKCJI
KOMÓREK
ODPORNOŚCI
NIESWOISTEJ
Zespół niedoboru cząsteczek adhe-
zyjnych – CLAD (Canine Leukocyte
Adhesion Deficiency
)
Zespół CLAD został opisany u seterów
irlandzkich jako cecha autosomalna re-
cesywna (7 cyt. za 24). Podobny niedobór
o tej samej etiologii opisano u człowieka
(LAD) i bydła (BLAD).
Zespół niedoboru cząsteczek adhe-
zyjnych jest spowodowany brakiem
ekspr esji int egr yny CD11b/CD18
(MAC-1) na leukocytach krwi obwodo-
wej. Jego przyczyną jest mutacja punk-
towa w pozycji 107 genu łańcucha beta-
-integryny, która powoduje zastąpienie
konserwatywnej reszty cysteiny (Cys36)
– seryną. Mutacja uniemożliwia utwo-
rzenie mostka dwusiarczkowego w ob-
rębie łańcucha, co powoduje zaburzenie
str uktur y cząsteczki. Jednocześnie
zmiana ta uniemożliwia wyniesienie
łańcucha integryny na powierzchnię
komórki (18).
Integryny są receptorami powierzch-
niowymi białych ciałek krwi dla swoich
ligandów na śródbłonku naczyniowym.
Są he terodimerami zbudowanymi
z dwóch łańcuchów glikoproteinowych
(alfa i beta) połączonych niekowalencyj-
nie. Do tej pory opisano 15 typów łańcu-
chów alfa i 9 typów łańcuchów beta. In-
tegryna CD11b/CD18 jest cząsteczką,
w której skład wchodzi łańcuch beta2.
Leukocyty opuszczają łożysko naczynio-
we w obrębie naczyń włosowat ych
w wieloetapowym procesie, w którym
jednym z najważniejszych elementów jest
ścisła adherencja tych komórek do ko-
mórek śródbłonka.
W tym właśnie etapie aktywną rolę
odgrywają integryny typu beta2 (CD11a/
CD18), CD11b/CD18, CD11c/CD18)
oraz alfa4beta1 i alfa4beta7. U psów,
których leukocyty są pozbawione inte-
gryny CD11b/CD18 stwierdza się znaczą
leukocytozę (>200 000 komórek/mm
3
),
przebiegającą jako neutrofilia i eozy-
nofilia.
Chociaż nie obserwuje się zmian mor-
fologicznych wśród tych komórek, funk-
cjonalnie są one upośledzone: cechują się
zmniejszoną zdolnością adherencji do
plastiku, szkła i wełny nylonowej, słabiej
odpowiadają na czynniki chemotak-
tyczne, nie agregują wskutek aktywacji
PMA (phorbol myristate acetale), posia-
dają upośledzoną zdolność fagocytozy
cząsteczek opsoninowanych, składową
C3b dopełniacza.
W badaniu immmunofluorescencyj-
nym nie stwierdza się obecności tej inte-
gryny na leukocytach.
U zwierząt dotkniętych niedoborem
cząsteczek adhezy jnych występują
nawracające stany gorączkowe, zapa-
lenia wielostawowe, zapalenie kości,
pępowiny, dziąseł, powiększenie węzłów
chłonnych, upośledzone tworzenie ropy
(brak leukocytów w ogniskach zakaże-
nia), opóźniony proces gojenia się ran,
utrata masy ciała. Zwierzęta zwykle giną
przed osiągnięciem 1. roku wśród obja-
wów nie dających się wyleczyć infekcji
oraz upośledzonego wzrostu i rozwoju.
Jedynym skutecznym leczeniem jest
transplantacja niewielkiej liczby komó-
rek szpikowych o prawidłowej ekspresji
integryn (2).
Cykliczna neutropenia
owczarków grey collie
Cykliczna neutropenia owczarków
grey collie jest schorzeniem występują-
cym tylko u psów tej rasy lub mieszań-
ców o charakterystycznym umaszczeniu
szarym lub srebrnym – kolor sierści jest
uwarunkowany rozcieńczeniem pig-
mentu (24). Cechą charakterystyczną
schorzenia jest cyklicznie pojawiająca
się neutropenia, trwająca ok. 3 dni, z na-
stępowym prawidłowym obrazem krwi
lub zwiększoną liczbą neutrofilów. Pra-
widłowy obraz krwi utrzymuje się przez
okres 7 dni, dlatego cykl powtarza się co
10-12 dni. Obniżonej liczbie neutrofilów
towarzyszy również cykliczna małopłyt-
kowość. U chorych psów stwierdza się
zwiększoną podatność na zakażenia
bakteryjne i grzybicze. Choroba ujaw-
nia się u szczeniąt w okresie zanikania
odporności przekazywanej przez matkę.
Chore szczenięta są słabe, mniejsze od
swoich rówieśników w miocie, gorzej
rosną, śmiertelność jest wysoka.
W czasie fazy neutropenii psy go-
rączk ują, występuje słabość, brak
Przechodzenie leukocytów
przez śródbłonek
Leukocyty mogą opuszczać krążenie
tylko w pewnych charakterystycznych
miejscach: w obwodowych narządach
limfatycznych żyłki pozawłosowate
wyścielone tzw. wysokim śródbłonkiem
są obszarem, w którym limfocyty prze-
kraczają barierę śródbłonka. Natomiast
w pozostałych tkankach w żyłkach
pozawłosowatych przechodzą wszyst-
kie rodzaje leukocytów (limfocyty i gra-
nulocyty). Jednak w tym drugim przy-
padku miejsce emigracji leukocytów
z krążenia nie jest dowolne. Są to bo-
wiem głównie obszary tkankowe objęte
procesem zapalnym. Pokonywanie
przez leukocyty bariery naczyniowej jest
uwarunkowane obecnością szeregu
cząsteczek adhezyjnych zarówno na
leukocytach, jak i komórkach śródbłon-
ka. Te cząsteczki mają zdolność swo-
istego rozpoznawania siebie nawzajem,
dzięki czemu leukocyty opuszczają
krążenie tylko w tych miejscach, gdzie
aktualnie są najbardziej potrzebne.
Mechanizmy przechodzenia leukocytów
przez śródbłonek naczyń jest jednym
z elementów regulacji odpowiedzi im-
munologicznej. Leukocyt opuszcza
krążenie (niezależnie od miejsca prze-
chodzenia) w trzech etapach: etap
pierwszy, w którym obserwuje się to-
czenie leukocytów po śródbłonku. To-
czenie się jest uwarunkowane krótko-
trwałym, powtarzającym się oddziały-
waniem pomiędzy selektynami na po-
wierzchni leukocytów i ich ligandami na
śródbłonku. W drugim etapie następu-
je tzw. aktywacja integryn, ścisła adhe-
rencja i „rozpłaszczenie” przechodzą-
cych leukocytów na komórkach śród-
błonka. W tym etapie najważniejszymi
cząsteczkami powierzchniowymi leuko-
cytów są integryny beta2. Ostatni etap
to diapedeza, czyli przeciskanie się
pomiędzy komórkami śródbłonka i mi-
gracja w tkance zgodnie z gradientem
cząsteczek chemotaktycznych.
20
MMUNOLOGIA
I
WETERYNARIA
W PRAKTYCE
MARZEC-KWIECIEŃ • 2/2005
apetytu, bolesność stawów (arthral-
gia), powiększenie węzłów chłonnych,
czasem zapalenie dziąseł z owrzodze-
niami u podstawy zębów, a także obja-
wy ciężkiego zapalenia jelit i narządu
oddechowego. Liczba krwinek białych
waha się od 5000 do 7000 komórek/mm
3
,
a neutrofilów 38-500 komórek/mm
3
.
Podobnie do neutrof ilów cykliczne
zmiany wykazuje liczba płytek (16).
Z tego powodu u takich psów stwierdza
się zaburzenia krzepnięcia, krwawienia
z dziąseł i kropelkowy wypływ krwi
z nosa. Psy dotknięte tym rodzajem
niedoboru immunologicznego rzad-
ko dożywają 3 lat. Jednak leczenie jest
możliwe. Zespół cyklicznej neutropenii
u psów jest wrodzoną cechą autoso-
malną recesywną, wywołaną mutacją
punktową w genie kodującym podjed-
nostkę b1 białka adaptorowego AP3.
Skutkiem takiej mutacji jest zmiana
ramki odczytu i brak zdolności komór-
ki do tworzenia białka adaptorowego
AP3. Białko to ukierunkowuje transport
elastazy neutrofilowej do pęcherzyków
aparatu Golgiego. Z tego powodu ela-
staza neutrofilowa pozostaje w prze-
dziale aparatu Golgiego i nie występuje
w lizosomach. Dokładna rola elastazy
w przebiegu mielopoezy jest nieznana,
jednak prawdopodobnie odgrywa waż-
ną rolę w tworzeniu białych ciałek krwi,
gdyż u ludzi brak jej syntezy wywołu-
je podobne objawy. Jedna z koncepcji
wyjaśnienia mechanizmów tej choro-
by zakłada, że ta proteinaza serynowa
uczestniczy w metabolizmie czynnika
wzrostu granulocytów G-CSF (17).
Celem leczenia jest przywrócenie pra-
widłowej mielopoezy. Opisano skuteczną
terapię egzogennym G-CSF (20), a także
pomyślnie zakończoną terapię genową
polegającą na podaży rekombinowane-
go G-CSF w wektorze wirusowym (lenti
virus), (29). Antybiotykoterapia może
przynieść przemijającą poprawę.
Zespół Pelger-Hueta (19 cyt. za 24)
Zespół Pelger-Hueta jest wrodzoną
wadą objawiającą się brakiem podzia-
łu jąder granulocytów na płaty. Jądra
takich komórek są okrągłe, sprawiając
wrażenie jąder komórek niedojrzałych.
W rutynowym badaniu morfologicz-
nym krwi wada ta jest odnotowywana
jako przesunięcie obrazu w lewo. Jednak
nie są to typowe młodociane formy
leukocytów, gdyż chromatyna jądrowa
jest skondensowana, co wskazuje na
dojrzałość krwinek. Wadę tę obserwuje
się u wielu ras psów, między innymi
u cocker spanieli, amerykańskich fo-
xhoundów, teriera bostońskiego i psów
basenji. Zwierzęta z takim defektem
z reguły nie wykazują żadnych objawów
chorobowych. Przypuszcza się jednak,
że leukocyty z jądrem niepodzielonym
mają gorszą zdolność do przekraczania
bariery śródbłonka. Nieraz obserwuje
się słabsze mioty rodzące się od psów
obarczonych tym zespołem.
I
NNE
WRODZONE
ZABURZENIA
FUNKCJI
FAGOCYTÓW
OPISANE
U
PSÓW
Neutropenia border collie (1)
Zaobserwowany przypadek neutro-
penii u owczarków border collie był
prawdopodobnie uwarunkowanym ge-
netycznie brakiem zdolności neutrofilów
do opuszczania szpiku (myelokathexis).
Chorobie towarzyszyły objawy zapalenia
błony śluzowej żołądka i jelit, a także
zapalenia szpiku kostnego i kości na tle
bakteryjnym.
Inne przypadki nieprawidłowej funkcji
fagocytów opisano u dobermanów, wy-
żłów weimarskich i rottweilerów.
Niedobór składowej C3
dopełniacza (4, 22)
Pierwotny niedobór komponentu C3
dopełniacza został opisany u brittany
spanieli jako cecha autosomalna rece-
sywna. Jest to niedobór humoralnego
czynnika odporności nieswoistej, jednak
prowadzi on do poważnych zaburzeń
odporności przeciwbakteryjnej, w tym
również komórkowej (wskutek upośle-
dzenia fagocytozy immunologicznej).
Mutacja powodująca ten niedobór po-
lega na delecji reszty cytozyny w genie
kodującym łańcuch C3 i przesunięciu
ramki odczytu, tak że nie dochodzi do
syntezy całej cząsteczki C3. U homozygot
recesywnych w surowicy krwi stwierdza
się całkowity brak tego składnika dopeł-
niacza, natomiast heterozygoty wykazują
w przybliżeniu połowę wartości stężenia
C3 wykazywanego u zdrowych psów.
Heterozygoty klinicznie nie wykazują
objawów choroby.
U homozygot stwierdza się nawra-
cające posocznice, zaplenia płuc, ropne
zapalenia błony śluzowej macicy i nie
gojące się rany. U chorych zwierząt
poziom przeciwciał klasy IgG po eks-
perymentalnej immunizacji antygenami
grasicozależnymi był niższy niż u szcze-
pionych zdrowych zwierząt.
P
IERWOTNE
NIEDOBORY
IMMUNOLOGICZNE
przebiegające z upośledzeniem
odpowiedzi nabytej typu
komórkowego i humoralnego
Ciężki złożony niedobór
odporności (Severe Combined
Immunodefficiency SCID
)
Ciężki złożony niedobór odporności
u psów jest wadą genetyczną warunko-
waną mutacją genu położonego w obrę-
bie chromosomu X i kodującego łańcuch
gamma
c
receptora dla IL-2.
Zespół XSCID
Zespół XSCID został opisany u psów
rasy basset i cardigan welsh corgi (11,
23, 28).
U bassetów mutacja jest spowodowana
utratą czterech zasad w genie łańcucha
gamma
c
, co prowadzi do braku ekspresji
funkcjonalnego białka (produkowane
białko zbudowane jest z 21 aminokwa-
sów zamiast 373). Z kolei u psów corgi
insercja pojedynczej reszty cytozyny
w ogóle uniemożliwia syntezę łańcucha
gamma
c
– receptora.
Psy dotknięte niedoborem charak-
teryzują się upośledzonym wzrostem
i rozwojem w porównaniu do innych
psów w miocie. Przed upływem 3. tygo-
dnia życia zmiany są nieznaczne, jednak
w miarę upływu czasu dysproporcje
pomiędzy szczeniętami są coraz lepiej
widoczne. Pomiędzy 6. i 8. tygodniem
życia, w miarę obniżania się poziomu
odporności biernej uzyskanej od mat-
ki, pojawiają się pierwsze nawracające
lub chroniczne infekcje, nie dające
się wyleczyć antybiotykami. Infekcje,
początkowo przebiegające miejscowo
i objawiające się jako pyoderma, biegun-
ka lub infekcje narządu oddechowego,
stają się uogólnione i przybierają postać
ciężkiego zapalenia płuc lub uogól-
nionej posocznicy. Chore psy zwykle
nie dożywają 4. miesiąca życia i giną
wśród objawów uogólnionej infekcji
gronkowcowej. Zaszczepienie dotknię-
tych niedoborem szczeniąt przeciwko
nosówce spowodowało wystąpienie
po dwóch tygodniach pełnoobjawowej
nosówki. W badaniu przedmiotowym
uwagę zwraca brak wyczuwalnych wę-
złów chłonnych i aplazja grasicy.
Receptor IL-2 należy do receptorów
cytokinowych klasy I (receptory dla
hematopoetyn). Złożony jest z trzech
podjednostek: alfa, beta i gamma
c
.
Łańcuch gamma
c
również występuje
w receptorach innych cytokin odpowie-
dzialnych za hematopoezę (hematopo-
etyn), takich jak: IL-4, IL-7, IL-9, IL-15
i IL-21, określaną jako XSCID, a także
warunkowaną mutacją genu autosomal-
nego kodującego podjednostkę katali-
tyczną kinazy białkowej związanej
z DNA. Skutkiem obu tych mutacji jest
zaburzenie powstawania i funkcji limfo-
cytów B i/lub T.
22
MMUNOLOGIA
I
WETERYNARIA
W PRAKTYCE
MARZEC-KWIECIEŃ • 2/2005
Najważniejszymi cechami obrazu
anatomopatologicznego są zaburzenia
w utkaniu grasicy – często nawet przed-
stawiające obraz aplazji tego narządu.
Grasica chorych psów jest mała, o wiel-
kości nie przekraczającej ok. 10% wiel-
kości prawidłowego narządu. Typowa
struktura grasicy z podziałem na korę
i rdzeń jest zatarta; często stwierdza się
znacznie zmniejszoną liczbę tymocytów
zasiedlających ten narząd. W niektórych
przypadkach obserwuje się brak ciałek
Hasssala (26).
Węzły chłonne w badaniu przedmio-
towym są niewyczuwalne, a w badaniu
histopatologicznym nie stwierdza się
obecności kępek Payera.
Obr az immunologiczny z espołu
XSCID jest bardzo charakterystyczny.
W przebiegu choroby upośledzeniu
ulega rozwój przede wszystkim limfo-
cytów T, ponieważ uzależniony jest on
w głównej mierze od stymulującego
proliferację tymocytów wpływu Il-2
i IL-7. Prawdopodobnie rozwój limfo-
cytów B u psa nie jest zależny od IL-7
i dlatego u chorych zwierząt stwierdza
się limfocyty B na obwodzie, chociaż
nie są one zdolne do odpowiedzi na
antygeny grasicozależne oraz do prze-
łączania klas IgM-IgG (12).
Dlatego w przypadku XSCID licz-
ba limfocytów może wynosić nawet
powyżej 1000/mm
3
, jednak tej ogra-
niczonej lymfopenii towarzyszy brak
lub znacznie obniżona zdolność do
transformacji blastycznej w odpowiedzi
na fitohemaglutyninę. Chore zwierzęta
cechuje hipogammaglobulinemia. Po-
ziom surowiczych IgM nie odbiega od
normy, jednak poziom IgG i IgA jest
drastycznie obniżony.
W obrazie fenotypowym limfocytów
krwi obwodowej stwierdza się domina-
cję limfocytów B i bardzo mały odsetek
lub całkowity brak limfocytów T (obraz
taki określa się skrótem B
+
T
-
). Obraz fe-
notypowy limfocytów w grasicy wskazu-
je, że proces dojrzewania tych komórek
jest upośledzony we wczesnych etapach
jego przebiegu. Wskazuje na to wysoki
odsetek limfocytów tzw. podwójnie ne-
gatywnych CD4
-
,
CD8
-
w porównaniu
z fenotypem psów zdrowych (27).
Zespół SCID (2)
Zespół SCID opisany
u terierów Jack Russel
jest cechą autosomalną
recesywną.
W t y m p r z y p a d k u
u podłoża zespołu leży
brak aktywności kina-
zy białkowej związanej
z DNA, uczestniczącej
w procesach napraw-
czych DNA, a w szcze-
gólności w procesach
rearanżacji i łącz enia
o d c i n kó w g e n o w y c h
w czasie dojrzewania re-
ceptorów limfocytów T
(T Cell Receptor – TCR)
i B (B Cell Receptor –
BCR), (8). Skutkiem tego
jest upośledzenie proce-
su limfopoezy zarówno
limfocytów B, jak i T
(fenotyp określany jako
B
-
T
-
). U takich zwierząt
stwierdza się ciężką lim-
fopenię, z towarzyszącą
agammaglobulinemią,
dysplazję grasicy i apla-
zję węzłów chłonnych.
Chociaż powinno się
unikać utrwalania cech
niekorzystnych w po-
pulacji zwierząt hodow-
lanych, jedyną możliwo-
ścią utrzymania chorych
zwierząt przy życiu jest transplantacja
szpiku (15, 10). Taki zabieg przeprowa-
dzono z powodzeniem u siedmiu trzy-
tygodniowych szczeniąt (z zespołem
XSCID), bez uprzedniej chemioterapii
ani innych zabiegów przygotowujących.
Zwierzętom podawano dożylnie komór-
ki szpiku zgodnego dawcy w liczbie 1,0
do 1,5 x 10
8
komórek jądrzastych na 1 kg
masy ciała. Zwierzęta przez pierwsze
dwa-trzy miesiące po transplantacji
profilaktycznie otrzymywały antybio-
tyki. Już w 2. miesiącu po transplantacji
zwierzęt a odbudowały prawidłową
liczbę limfocytów we krwi obwodowej,
a także przywrócona została prawidłowa
proporcja pomiędzy limfocytami T i B.
Limfocyty pobierane od psów w drugim
miesiącu po przeszczepie wykazywały
prawidłową odpowiedź proliferacyjną
wobec nieswoistego mitogenu (fito-
hemaglutyniny). Zwierzęta w piątym
miesiącu po przeszczepie wykazywały
prawidłowy poziom immunoglobulin
klasy IgG, a po immunizacji antygenem
T-zależnym, porównywalną ze zwierzę-
tami kontrolnymi wielkość humoralnej
odpowiedzi immunologicznej.
N
IEDOBORY
IMMUNOLOGICZNE
PRZEBIEGAJĄCE
Z
UPOŚLEDZENIEM
ODPORNOŚCI
TYPU
HUMORALNEGO
Takie schorzenia mogą przebiegać
wśród objawów agammaglobulinemii,
która jest skutkiem braku lub głęboko
upośledzonej produkcji limfocytów B.
U ludzi ten niedobór znany jest jako
agammaglobulinemia Br utona (wy-
wołana mutacją genu Btk kodującego
kinazę t yrozynową, niezbędną do
wytwarzania limfocytów B) lub agam-
maglobulinemia dziedziczona autoso-
malnie recesywnie, przebiegająca bez
mutacji genu Btk.
U psów tego typu niedobór nie był opi-
sany. Często jednak można obserwować
niedobory wytwarzania immunoglobu-
lin, które dotyczą jednej (określane jako
niedobór selektywny) lub większej liczby
klas (określanych jako pospolity zmienny
niedobór odporności CIVD [Common
Variable Immunodeficiency]).
Selektywny niedobór IgA (24)
Jednym z najczęściej opisywanych
niedoborów immunoglobulin jest
selektywny immunoniedobór immu-
noglobulin klasy IgA. Zespół ten obser-
wowany był u wielu ras psów (shar-pei,
beagle, chart irlandzki wilczarz) jednak
szczególnie owczarki niemieckie są
rasą predysponowaną do ujawniania
tego niedoboru (14).
Proces dojrzewania limfocytów T i B
Limfocyty T nabywają zdolność odróżniania antyge-
nów własnych od obcych w grasicy w czasie życia
płodowego. Komórki macierzyste limfocytów T zasie-
dlają grasicę i przechodzą szereg kolejnych etapów
rozwojowych, w których proliferują i syntetyzują liczne
receptory powierzchniowe. Receptory te odbierają
sygnały od komórek i czynników rozpuszczalnych
w grasicy, a po zakończeniu procesu dojrzewania
część z nich pozostaje na dojrzałych, immunokom-
petentnych limfocytach T jako cząsteczki biorące
udział w rozpoznaniu immunologicznym. Do najważ-
niejszych receptorów powierzchniowych limfocy-
tów T należą receptor TCR (T Cell Receptor) – recep-
tor rozpoznający antygeny, cząsteczki CD4 i CD8
umożliwiające identyfikację własnych komórek orga-
nizmu poprzez rozpoznawanie cząsteczek głównego
układu zgodności tkankowej (MHC) oraz receptory
dla cytokin, w tym receptor dla IL-2. W początkowych
etapach rozwoju prekursorzy limfocytów T (tymocyty)
nie posiadają ani receptora TCR, ani cząsteczek CD4
i CD8, dlatego komórki takie określa się mianem
komórek CD4
-
,
CD8
-
, w dalszych etapach rozwoju
tymocyty zaczynają syntetyzować receptor TCR i jed-
nocześnie cząsteczki CD4 i CD8 – jest to stadium
rozwoju, w którym komórki określane są jako CD4
+
,
CD8
+
. Dojrzałe limfocyty T opuszczają grasicę jako
komórki posiadające oprócz receptora TCR cząstecz-
kę albo CD4, albo CD8. Limfocyty CD4
+
określa się
jako limfocyty pomocnicze, limfocyty CD8
+
jako lim-
focyty cytotoksyczne.
Dojrzewanie limfocytów B odbywa się w szpiku kost-
nym i częściowo także poza szpikiem w grudkach
chłonnych obwodowych narządów limfatycznych.
W czasie dojrzewania limfocyty B syntetyzują receptor
rozpoznający antygeny – BCR (B Cell Receptor).
23
WETERYNARIA
W PRAKTYCE
MARZEC-KWIECIEŃ • 2/2005
IMMUNOLOGIA
Selektywny niedobór IgA występuje
wtedy, gdy poziom surowiczych IgA
jest niższy od wartości 0,2-0,4 mg/ml.
Niedoborowi tej klasy immunoglobulin
towarzyszą infekcje ostre lub nawraca-
jące narządu oddechowego, skóry i jelit
przebiegające wśród objawów zapalenia
spojówek, błony śluzowej nosa, zapa-
lenia płuc, ropnego zapalenia skóry.
U chorych psów stwierdza się inwazje
pasożytnicze. U cocker spanieli zaob-
serwowano towarzyszące schorzenia
autoimmunologiczne.
U owczarków niemieckich wraz z se-
lektywnym niedoborem IgA klinicznie
dominują zakażenia grzybicze uogól-
nione i miejscowe, zapalenie gruczołów
okołoodbytowych, głębokie ropne zapa-
lenie skóry oraz zakażenia jelita cienkie-
go (6). Wydaje się również, że skłonność
tej rasy psów do nieswoistego zapale-
nia jelita grubego (inflammatory bowel
disease) i nadmiernej kolonizacji bak-
teryjnej jelita cienkiego (small intestinal
bacterial overgrowth) może być związana
z selektywnym niedoborem IgA w jeli-
cie. Wykazano bowiem, iż u owczarków
niemieckich, u których stwierdzono
enteropatie w obrębie jelita cienkiego,
poziom miejscowo produkowanej IgA
był niższy od poziomu immunoglobulin
tej klasy u psów innych ras z podobny-
mi zaburzeniami jelitowymi, chociaż
liczba plazmocytów IgA
+
była podobna
w obu grupach zwierząt (14). Co cie-
kawe, poziomy IgA w surowicy, łzach
i ślinie były niezmienione, wskazując
na lokalny charakter takiego niedobo-
ru. Jednak w niektórych przypadkach
obserwuje się także obniżone poziomy
IgA zarówno w surowicy, jak i we łzach
i kale. Podobnie sądzi się, że uogólniona
aspergiloza, schorzenie obserwowane
prawie wyłącznie u psów tej rasy, też
może być związana z selektywnym nie-
doborem IgA.
Pospolity zmienny niedobór
odporności CIVD
Pospolity zmienny niedobór immuno-
globulin leżał prawdopodobnie u podłoża
zapalenia płuc wywołanego przez Pneu-
mocystis carinii, opisanego u jamników
miniaturowych. U tych psów stwierdzo-
no obniżoną zdolność do proliferacji lim-
focytów pod wpływem miogenów, a także
obniżone poziomy immunoglobulin kla-
sy IgG, IgA i IgM (6).
Podobnie opisany przypadek chro-
nicznych nawracających infekcji narządu
pokarmowego, stawów skóry i spojówek
u wyżłów weimarskich był spowodowany
ograniczoną zdolnością syntezy immu-
noglobulin klasy IgG i IgA (6).
W niektórych przypadkach nawracają-
ce infekcje i zła odpowiedź poszczepienna
u szczeniąt mogą być spowodowane
opóźnionym rozpoczęciem syntezy wła-
snych immunoglobulin. Taki przypadek
opisano w miocie szpiców. Jednak po
upływie 6 miesięcy poziom immunoglo-
bulin u tych psów powrócił do normy, co
wskazywało na przejściowy charakter
niedoboru (24).
I
NNE
OPISANE
NIEDOBORY
O
NIEUSTALONEJ
ETIOLOGII
Letalne złuszczające zapalenie
skóry (Lethal acrodermatitis [LAD])
bull terierów (21)
Jest to choroba dziedziczna o niezna-
nej etiologii, charakteryzująca się znacz-
nym zahamowaniem wzrostu i rozwoju,
zmianami zapalnymi w obrębie palców
i poduszek łap. Znacznemu obrzękowi
towarzyszy sączący wysięk i widoczne
przetoki. U chorych psów stwierdza się
zmniejszoną liczbę limfocytów w tkan-
kach. Limfocyty cechują się ograniczoną
zdolnością do proliferacji pod wpływem
mitogenów. Występuje obniżony poziom
surowiczych IgA.
Głębokie ropne zapalenie skór y
u owczarków niemieckich (6), niedoro-
zwój grasicy z towarzyszącym niedoborem
24
MMUNOLOGIA
I
WETERYNARIA
W PRAKTYCE
MARZEC-KWIECIEŃ • 2/2005
hormonu wzrostu u wyżłów weimarskich
(25), prawdopodobny immunoniedobór
u rottweilerów (5) to kolejne przypadki
opisanych dysfunkcji układu immunolo-
gicznego o prawdopodobnym pierwot-
nym charakterze.
Chociaż opisane w artykule pierwot-
ne niedobory immunologiczne wystę-
pują u psów z niską częstością, prawi-
dłowe rozpoznanie t ych schorzeń,
w oparciu o badanie kliniczne i nie-
zbędne testy laboratoryjne, pozwoli
uchronić ich właścicieli przed niepo-
trzebnymi kosztami leczenia, a hodow-
cy będą mogli uniknąć utrwalania nie-
pożądanych cech w populacji zwierząt
hodowlanych. Z drugiej strony pomimo
tego, że podejmowane leczenie oparte
przede wszystkim o terapię genową
i transplantacyjną ma, jak do tej pory,
charakter eksperymentalny i nie zapo-
biega nosicielstwu i przekazywaniu
cech warunkujących pierwotne zabu-
rzenia immunologiczne, to jednak nie
pozostaje ono poza zasięgiem możli-
wości lekarzy weterynarii. Ponadto
szczegółowa dokumentacja i wyjaśnia-
nie przyczyn immunoniedoborów pier-
wotnych określanych często jako „eks-
per yment y natur y” pr zyczynia się
w znacznym stopniu do poznania pod-
stawowych mechanizmów odporno-
ściowych zwierząt i ludzi.
Piśmiennictwo
1. Allan F.J., Thompson K.G., Jones
B.R. et al., Neutropenia with a probable
hereditary basis in border collies, NZ Vet.
J. 44:67-72, 1996.
2. Bauer, T.R. Jr, Creevy K.E., Yu-chen
Gu, Tuschong L.M., Donahue R.E.,
Metzger M.E., Embree L.J., Burkholder
T., Bacher J.D., Romines C.S., Thomas
M.L., Colenda III, L., Hickstein D.D.,
Very low levels of donor CD18+ neutrophils
following allogeneic hematopoietic stem cell
transplantation reverse the disease phenoty-
pe in canine leukocyte adhesion deficiency,
„Blood”, 103, 3582, 2004.
3. Bell T.G., Butler K.L., Sill H.B., Stickle
J.E., Ramos-Vara J.A., Dark M.J., Autoso-
mal recessive severe combined immunodefi-
ciency of Jack Russell terriers, J. Vet. Diagn.
Invest., 14, 194, 2002.
4. Blum J.R., Cork L.C., Morris J.M., Ol-
son J.L., Winkelstein J.A., The clinical
manifestations of a genetically determi-
ned deficiency of the third component of
complement in the dog, „Clin. Immunol.
Immunopathol.” Mar; 34(3):304-15,
1985.
5. Day M.J., Possible immunodeficiency in
related rottweiler dogs, „J. Small Anim.
Pract.”, 40, 561, 1999.
6. Day
M.J.,
Clinical Immunology of the dog
and cat, Iowa State University Press,
1999.
7. Debenham S.L., Millington A., Kijas J.
i wsp., Canine leucocyte adhesion of defi-
ciency in Irish red and white setters, „J. Small
Anim. Pract.”, 43, 74, 2002.
8. Dinga Q., Bramblea L., Yuzbasiyan-
-Gurkana V., Bella T., Meeka, DNA-
-PKcs mutations in dogs and horses: allele
frequency and association with neoplasia,
Gene, 283, 263, 2002.
9. Felsburg P.J., Somberg R.L., Krakowka
G.S., Acute monocytic leukemia in dog
with X-linked severe combined immuno-
deficiency, „Clin. Diag. Lab. Immunol.”,
1, 379, 1994.
10. Felsburg P.J., Somberg R.L., Hartnett
B.J., Suter S.F., Henthorn P.S., Moore
P.F., Weinberg K.I., Ochs H.D., Full
immunologic reconstitution following
nonconditioned bone marrow transplanta-
tion for canine X-linked severe combined
immunodeficiency, „Blood”, 90, 3214,
1997.
11. Felsburg P.J., Hartnett B.J., Henthorn
P.S., Moore P.F., Krakowka S., Ochs
H.D., Canine X-linked severe combined
immunodeficiency, „Vet. Immunol. Im-
munopathol.”, 69, 127, 1999.
12. Felsburg P.J., B-cell function in canine X-
-linked severe combined immunodeficien-
cy. „Vet. Immunol. Immunopathol.”,
75, 121, 2000.
13. German A.J., Hall E.J., Day M.J.,
Relative deficiency in IgA production by
duodenal explants from German shepherd
dogs with small intestine disease, „Vet.
Immunol. Immunopathol.”, 76, 25,
2000.
14. Hartnett B.J., Somberg R.L., Krakowka
S., Ochs H.D., HogenEsch H., Moore
P.F., Weinberg K.I., Fisher A., Primary
immunodeficiency diseases: an experimen-
tal model for molecular medicine, Lancet,
357, 1863, 2001.
15. Hartnett B.J., Henthorn P.S., Moore
P.F., Weinberg K.I., Ochs H.D., Fels-
burg P.J., Bone marrow transplantation
for canine X-linked severe combined
immunodeficiency, „Vet. Immunol. Im-
munopathol.”, Aug 2;69 (2-4):137-44,
1999.
16. Haurie C., Person R., Dale D.C., Mackey
M.C., Hematopoetic dynamics in grey collies,
„Exp. Hematol.”, 27, 1139, 1999.
17. Horwitz M., Benson K.F., Duan Z., Li
F-Q., Person R.E., Hereditary neutrope-
nia: dogs explain neutrophil elastase mu-
tations, Trends in Molecular Medicine,
10, 163, 2004.
18. Kijas J.M.H., Bauer jr. T.R., Gafvert
S., Marklund S., Trowald-Wigh G.,
Johannisson A., Hedhammar A., Binns
M., Juneja R.K., Hickstein D.D., An-
dersson L.A., Missense mutation in the
b-2 integrin gene (ITGB2) causes canine
leukocyte adhesion deficiency, Genomics,
61, 101, 1999.
19. Latimer K.S., Campagnoli R.P., Da-
nilenko D.M., Pelger-Huet anomaly in
Australian shepherds: 87 cases (1991-
-1997), „Comp. Haematol. Internat.”,
10, 9, 2000.
20. Lothorp C.D., Warren D.J., Souza L.M.,
Jones J.B., Moore M.A.S., Correction of
canine cyclic hematopoesis with recom-
binant human granulocyte-stimulating
factor, „Blood”, 72:1324, 1988.
21. McEwan N.A., Huang H.P., Meller D.J.,
Immunoglobulin levels in Bull terriers
suffering from lethal acrodermatitis, „Vet.
Immunol. Immunopathol.”, 96, 235,
2003.
22. O’Neil K.M., Ochs H.D., Heller S.R.,
Cork L.C., Morris J.M., Winkelstein J.,
Role of C3 in humoral immunity, Defective
antibody production in C3-deficient dogs,
„J. Immunol.”, 140, 1939, 1988.
23. Pullen R.P., Somberg R.L., Felsburg
P.J., Henthorn P.S., X-linked severe
combined immunodeficiency in a family
of Cardigan Welsh corgis, „J. Am. Anim.
Hosp. Assoc.”, 33, 494, 1997.
24. Roth J.A., Lomax L.G., Altszuler N.,
Hampshire J., Kaeberle M.L., Shelton M.,
Draper D.D., Ledet A.E., Thymic abnorma-
lities and growth hormone deficiency in dogs,
„Am. J. Vet. Res.”, 41, 1256, 1980.
25. Snyder P.W., Kazacos E.A., Felsburg P.J.,
Histologic characterization of the thymus in
canine X-linked severe combined immuno-
deficiency, „Clin. Immunol. Immunopa-
thol.”, 67, 55, 1993.
26. Somberg R.L., Robinson J.P., Felsburg
P.J., T lymphocyte development and func-
tion in dogs with X-linked severe combined
immunodeficiency, „J. Immunol.”, 153,
4006, 1994.
27. Somberg R.L, Pullen R.P., Casal M.L.,
Patterson D.F., Felsburg P.J., Henthorn
P.S., A single nucleotide insertion in the canine
interleukin-2 receptor gamma chain results in
X-linked severe combined immunodeficiency
disease, „Vet. Immunol. Immunopathol.”,
47, 203, 1995.
28. Tizard I.R., Veterinary Immunology, An
introduction, Saunders, Philadelphia
2004.
29. Yanay O., Barry S.C., Katen L.J., Brze-
zinski M., Flint L.Y., Christensen J.,
Liggitt D., Dale D.C., Osborne W.R.A.,
Treatment of canine cyclic neutropenia
by lentivirus-mediated G-CSF delivery,
„Blood”, 102, 2046, 2003.
dr hab. Anna Chełmońska-Soyta
51-606 Wrocław
ul. J. Baudouina de Courtenay 8/2
e-mail: acsoy@ozi.ar.wroc.pl