NIEPOWODZENIA ROZRODU 

 
Choroby genetyczne są  niezwykle różnorodne klinicznie, stad  możemy  je  spotkać  w każdej 
specjalności  lekarskiej.  W  kręgu  zainteresowań  lekarza  ginekologa  znajduje  się  genetycznie 
uwarunkowana  niepłodność  oraz  genetycznie  uwarunkowane  choroby  zarodka  i  płodu, 
szczególnie wady rozwojowe oraz diagnostyka prenatalna. Są to zagadnienia kliniczne ściśle 
z genetyką związane i wymagające konsultacji genetycznej. 
Sytuacje kliniczne w ginekologii i położnictwie mające związek z genetyką medyczną: 

  Zaburzenia determinacji płci 
  Genetyczne przyczyny niepłodności małżeńskiej 
  Genetyczne przyczyny poronień samoistnych 
  Metody wspomaganego rozrodu 
  Diagnostyka preimplantacyjna chorób genetycznych 
  Diagnostyka prenatalna chorób genetycznych 
  Choroby genetyczne kobiety mające znaczenie dla przebiegu ciąży 
  Nowotwory złośliwe w ginekologii 

 
Sterilitas – niemożność uzyskania ciąży 
Infertilitas – niemożność donoszenia ciąży 
 
Czynniki genetyczne mogą być przyczyną: 

  Braku ciąży 
  Poronień samoistnych 
  Martwych porodów 
  Niepowodzenia metod wspomaganego rozrodu 
  Wad rozwojowych i innej patologii płodu 

 
1. 

Brak ciąży 

Niepłodność małżeńska może być wynikiem: 
Aberracji chromosomów płci – zespół Klinefeltera u mężczyzn, zespół Turnera u kobiet 
Aberracji chromosomów autosomalnych: 

  Nosicielstwo  translokacji  robertsonowskich  (zwłaszcza  obejmujących  chromosomy 

pary 13 

  i 14) 
  Nosicielstwo dużych translokacji zrównoważonych u któregoś z partnerów 
  Nosiciele  translokacji  zrównoważonych  są  fenotypowo  zdrowi,  ale  ze  względu  na 

ryzyko  występowania  gamet  z  niezrównoważonym  materiałem  genetycznym  lub 
zaburzeń w procesie gametogenezy, istniej ryzyko niepowodzeń rozrodu. U mężczyzn 
- nosicieli może dochodzić do zaburzeń w przebiegu spermatogenezy, czego skutkiem 
jest  oligozoospermia  lub  azoospermia.  Nosicielstwo  translokacji  przez  któregoś  z 
partnerów  może  prowadzić  również  do  bardzo  wczesnych  poronień,  które  nie  są 
rozpoznawane klinicznie i diagnozowane jako brak ciąży. 

  Inwersji 
  Podobnie, jak w przypadku translokacji zrównoważonych nosiciel inwersji jest osobą 

fenotypowo  zdrową.  Ryzyko  niepowodzeń  rozrodu  jest  uzależnione  od  rodzaju  i 
wielkości inwersji. Małe inwersje, które prowadza do dużych duplikacji lub delecji (ze 
względu  na  trudności  w  utworzeniu  pętli  w  trakcie  crossing-over,  która  pozwoliłaby 
na  wymianę  odcinków  chromatyd  niesiostrzanych)  są  często  letalne.  Duże  inwersje 
obejmujące większe odcinki chromosomu dają większą szansę na przeżycie zarodka. 

Mikrodelecji w regionie AZF chromosomu Y 
U mężczyzn nieprawidłowości w tym regionie prowadzą to do zaburzeń spermatogenezy i w 
efekcie do niepłodności. 
Mutacji pojedynczych genów 
Mutacje  w  genie  CFTR  są  przyczyną  wrodzonego  braku  przewodów  wyprowadzających 
nasienie u mężczyzn. 
U kobiet nosicielstwo premutacji w locus FMR1 związane jest z przedwczesnym wygasaniem 
czynności jajników (POF). 
Może mieć podłoże wieloczynnikowe 
Przykładem może być zespół policystycznych jajników i endometrioza u kobiet; u mężczyzn 
obecność  niektórych  antygenów  HLA  predysponuje  do  występowania  azoospermii 
nieobstrukcyjnej. 
 
2. 

Poronienia samoistne 

 
Częstość występowania poronień samoistnych jest szacowana na około 10 do 15% wszystkich 
klinicznie rozpoznanych ciąż, z czego najwięcej przypadków przypada na pierwszy trymestr 
ciąży. 
Poronienia nawracające (nawykowe) dotyczą 1% kobiet. Należy podkreślić, że jedynie w 40-
60% wszystkich przypadków poronień udaje znaleźć się przyczynę. 

 

Rodzaj aberracji

 

Częstość 

Trisomia 
16 
13, 18, 21 
XXX, XXY, XYY 1 
Inne 
45 
Triploidia 
Tetraploidia 
Inne

 

 

52 
15 
9 
1 
27 
18 
17 
6 
7 

 

 
Tab. Rodzaj aberracji chromosomowych stwierdzanych u samoistnie poronionych zarodków 

3 
Genetyczne przyczyny poronień samoistnych: 
 
Aberracje chromosomowe 
Występują  aż  w  50%  przypadków  poronionych  zarodków  (50-70%  we  wczesnych 
poronieniach).  Aberracje  u  zarodka  mogą  występować  de  novo  lub  być  skutkiem 
nieprawidłowego  kariotypu  u  któregoś  z  rodziców.  Zdecydowana  większość  aberracji 
chromosomowych  u  zarodka  występuje  de  novo  i  jest  to  zupełnie  przypadkowa 
nieprawidłowość materiału genetycznego, przy całkowicie prawidłowym kariotypie rodziców. 
Aberracje chromosomowe w materiale z poronień stwierdza się także w 60-70% przypadków 
pustego jaja płodowego (najczęściej są to trisomie). 
Aberracje liczby chromosomów 
Najczęściej  występują  trisomie  (52%),  następnie  poliploidie  (21%)  i  monosomia  X  (13%). 
Większość  trisomii  jest  konsekwencją  matczynej  nondysjunkcji  podczas  I  podziału 
mejotycznego.  Trisomia  chromosomu  16  jest  spotykana  najczęściej,  stanowiąc  ok.  30% 
wszystkich  trisomii.  Pozostałe  często  występujące  trisomie  to  13,  18,  21  i  22  pary 
chromosomów.  Trisomie  obserwowane  u  dzieci  żywo  urodzonych  (13,  18,  i  21  pary 

chromosomów)  również  prowadzą  najczęściej  do  obumarcia  zarodka:  60%  zarodków  z 
zespołem  Downa  i  aż  90-95%  zarodków  z  zespołem  Patau  i  Edwardsa  ulega  poronieniu 
samoistnemu. Ryzyko wystąpienia trisomii wzrasta z wiekiem matki. 
Monosomie chromosomów autosomalnych są rzadsze niż chromosomu X i zawsze wcześnie 
letalne. W ponad 95% przypadków (wg piśmiennictwa nawet 98%) monosomia X u zarodka 
jest letalna, jedynie niewielki odsetek ma szanse na przeżycie.  
Pozostałe aberracje to poliploidie  – triploidia (3n) i tetraploidia (4n)  – ok. 20% przypadków 
poronień  samoistnych.  Triploidia  wynika  najczęściej  z  dispermii,  czyli  zapłodnienia  jednej 
komórki jajowej przez dwa plemniki, ale może też być wynikiem powstania nieprawidłowej 
diploidalnej gamety męskiej lub żeńskiej. Jeśli dodatkowy zestaw chromosomów pochodzi od 
ojca,  rozwijający  się  płód  charakteryzuje  się  normalnym  wzrostem  wewnątrzmacicznym  i 
wyjątkowo dużym łożyskiem z obrzękiem kosmków (w tworzeniu łożyska biorą udział geny 
odojcowskie).  Jeśli  natomiast  pochodzi  od  matki  można  zaobserwować  dystrofie 
wewnątrzmaciczna płodu w połączeniu z  nieproporcjonalnie duża  głową  płodu.  Tetraploidia 
jest  wynikiem  zaburzeń  do  jakich  dochodzi  w  trakcie  pierwszego  podziału  mitotycznego 
zygoty. 
 
Aberracje struktury chromosomów 
Poronienia  samoistne,  także  nawykowe  mogą  wynikać  nie  tylko  ze  zmian  liczbowych,  ale 
również  zmian  strukturalnych  chromosomów  –  zwykle  translokacji,  rzadziej  inwersji,  u 
któregoś z partnerów. Osoba taka jest zupełnie prawidłowa fenotypowo, ale produkuje część 
gamet  z  nieprawidłowym  kariotypem.  Nawracające  poronienia  samoistne  mogą  zatem 
świadczyć  o  istnieniu  zaburzeń  w  materiale  genetycznym.  Dwa  poronienia  samoistne  są 
wskazaniem do określenia kariotypu u obojga partnerów. Aberracje strukturalne u któregoś z 
partnerów  obserwuje  się  w  4%  do  7%  przypadków  poronień  samoistnych.  Jeśli  oprócz 
poronień wystąpiła wcześniej ciąża zakończona martwym porodem lub urodzeniem dziecka z 
wadami  rozwojowymi,  nosicielstwo  aberracji  chromosomowej  u  któregoś  z  partnerów 
stwierdza  się  częściej  (ok.  16%  przypadków).  Jeśli  jeden  z  partnerów  jest  nosicielem 
translokacji zrównoważonej, efektem tego może być: potomstwo z prawidłowym kariotypem, 
potomstwo z kariotypem nieprawidłowym ale zrównoważonym oraz potomstwo z kariotypem 
nieprawidłowym  niezrównoważonym.  W  ostatnim  przypadku  efektem  takiego  kariotypu 
mogą  być  poronienia  samoistne  (jedno  lub  więcej),  martwe  porody,  potomstwo  z  licznymi 
wadami  rozwojowymi.  Badanie  kariotypu  u  obojga  partnerów  powinno  być  zawsze 
przeprowadzone także już po jednym porodzie martwym (nawet jeśli u płodu nie stwierdzono 
wad rozwojowych). 
 
Mutacje genowe 
Inna  przyczyna  poronień  samoistnych  mogą  być  ciężkie  choroby  jednogenowe  zarodka  i 
płodu.  Są  one  trudne  do  wykazania  i  w  większości  przypadków  nie  można  zaproponować 
adekwatnych badan molekularnych. Do obumarcia ciąży może dojść wskutek letalnej choroby 
zarodka i płodu: 
a)  autosomalnej  dominującej  będącej  wynikiem  mutacji  powstałej  de  novo  lub  mutacji 
odziedziczonej  (rzadziej)  np.  mutacja  dynamiczna  będąca  przyczyna  dystrofii  miotonicznej 
(chora  matka  może  mieć  słabo  wyrażone  objawy  choroby,  a  płód  u  którego  doszło  do 
ekspansji powtórzeń może obumrzeć) 
b)  autosomalnej  recesywnej  –  oboje  partnerzy  są  zdrowymi  nosicielami  tego  samego 
zmutowanego  genu  i  mają  25%  ryzyka,  że  płód  odziedziczy  oba  zmutowane  allele  ze 
skutkiem letalnym (częściej jest to spotykane w przypadku par spokrewnionych) 

c) sprzężonej z chromosomem X  –  dotyczy to zwłaszcza  nosicielstwa przez kobietę  mutacji 
dominujących  letalnych  dla  zarodków  i  płodów  męskich  (np.  incontinentia  pigmenti,  czy 
zespół ustno-twarzowo-palcowy I) 
Poronienia  samoistne  wiąże  się  także  z  mutacjami  w  innych  genach  np.  związanych  z 
trombofilią  dziedziczną  (czynnik  V  Leiden,  protrombina,  MTHFR),  hormonów  (CYP1A1), 
czynników wzrostu (ang. insulin-like growth factor-I). Z poronieniami samoistnymi wiąże się 
także  polimorfizm  genetyczny  obserwowany  w  genach:  nabłonkowego  receptora  białka  C, 
antygenów limfocytów, cytokin (interleukiny IL-1, IL-6), hormonów (CYP17). 
 
Inne mechanizmy 
 
Inaktywacja chromosomu X 
Jednym  z  mechanizmów,  który  prawdopodobnie  wiąże  się  także  z  poronieniami 
nawracającymi  jest  nielosowa,  przesunięta  inaktywacja  jednego  z  chromosomów  X. 
Najczęstszym  wytłumaczeniem  występowania  takiego  zjawiska  u  roniących  kobiet  jest 
nosicielstwo  mutacji  w  bliżej  nieokreślonych  genach,  które  nie  wiążą  się  z  występowaniem 
charakterystycznych objawów fenotypowych, ale przekazanie ich potomstwu może prowadzić 
do letalności  w okresie zarodkowym  lub płodowym. Taki  mechanizm  sugerowałby  istnienie 
nieznanych  dotychczas  genów  leżących  na  chromosomie  X,  które  miałyby  bezpośredni 
związek  z  zaburzeniami  w  rozwoju  embrionalnym  zarodka/płodu.  Wydaje  się  jednak,  że 
zjawisko przesuniętej inaktywacji jest procesem wieloczynnikowym i  może  świadczyć także 
o innych zaburzeniach, czego przykładem jest zwiększona częstość występowania odchylonej 
inaktywacji wśród kobiet, których ronione płody były trisomiczne. 
 
Choroby wieloczynnikowe 
W  chorobach  wieloczynnikowych  mamy  do  czynienia  ze  złożonym  działaniem  czynników 
genetycznych (mutacji w genie/genach) i środowiskowych. Przykładem mogą być wady cewy 
nerwowej,  które  występują  z  większą  częstością  w  poronieniach  samoistnych  niż  w 
przypadku żywo urodzonych dzieci i mogą być przyczyna niepowodzeń ciążowych. 
 
3. 

Przygotowania do wspomaganego rozrodu 

Wśród par z niepowodzeniami, które kwalifikują  się do zastosowania metod wspomaganego 
rozrodu,  w  50-65%  przypadków  przyczyną  braku  ciąży  jest  niepłodność  męska.  Należy 
jednak podkreślić, że tylko w 45-66% przypadków przyczynę niepłodności udaje się określić. 
Przed  zakwalifikowaniem  pary  do  wspomaganego  rozrodu  (  zapłodnienia  in  vitro  [IVF], 
zapłodnienia  pozaustrojowego  metoda  ICSI,  konieczne  jest  przeprowadzenie  badań 
genetycznych,  które  wyklucza  genetyczna  etiologie  niepłodności  i  zostaną  zakończone 
adekwatną  poradą  genetyczną.  Niekiedy  analiza  rodowodu  ujawnia  rodzinę  podwyższonego 
ryzyka  genetycznego,  które  oprócz  braku  ciąży  niesie  za  sobą  zagrożenie  poronień 
samoistnych, zespołu wad rozwojowych u potomstwa, czy ryzyko martwych porodów. 
Badaniem obejmuje sie oboje partnerów!!! 
 
Analiza kariotypu 
W  przypadku  mężczyzn  badanie  kariotypu  może  ujawnić  aberracje  chromosomowe  (ok.  2-
20%  przypadków),  zarówno  w  obrębie  autosomów,  jak  i  chromosomów  płci.  Najczęściej 
występują  aberracje  chromosomów  płci  –  liczbowe  (zespół  Klinefeltera)  i  strukturalne 
(delecje  w  długim  ramieniu  chromosomu  Y  -  0,5%  przypadków).  Takie  sytuacje  grożą 
niepowodzeniem  metod  wspomaganego  rozrodu  (szczególnie  ICSI),  ale  także  ryzykiem 
odziedziczenia  aberracji  przez  syna  (np.  w  przypadku  delecji  na  chromosomie  Y),  a  tym 
samym  podobnych  problemów  rozrodczych  w  następnym  pokoleniu.  Ocenę  kariotypu 

przeprowadza  się  również  u  kobiet,  u  których  za  problemami  rozrodczymi  także  mogą  się 
kryć aberracje chromosomowe. 
 
Analiza molekularna 

 

 

Region AZF chromosomu Y - na długim ramieniu chromosomu Y znajduje sie region 

AZF  (ang.  azoospermia  factor).  Delecje  w  tym  regionie  prowadza  do  zaburzeń 
spermatogenezy  (geny  leżące  w  tym  regionie  biorą  udział  w  różnych  etapach  tego 
procesu)  i  w  efekcie  do  problemów  rozrodczych.  Region  AZF  został  podzielony  na 
trzy podregiony (w każdym z  nich leżą geny związane z procesem tworzenia gamet): 
AZFa,  AZFb,  AZFc,  a  w  ostatnim  czasie  opisano  równie_  region  AZFd,  leżący 
pomiędzy  regionem  AZFb  i  AZFc.  Delecje  w  tych  regionach  prowadza,  albo  do 
całkowitego zahamowania procesu spermatogenezy lub do zaburzeń prowadzących do 
znacznego obniżenia płodności. 

  Mutacje w genie CFTR – u pacjentów z mukowiscydoza i mutacjami w genie CFTR 

stwierdza  się  obustronny  brak  przewodów  wyprowadzających  nasienie  (CBAVD), 
prowadzący  do  niepłodności.  CBVD  może  być  także  jedynym  objawem  mutacji  w 
genie  CFTR  (objawy  mogą  występować  nawet  jeśli  mamy  do  czynienia  z  mutacja 
tylko  w  jednym  allelu  –  42%-47%  przypadków).  Podwyższona  częstość 
występowania mutacji w tym genie stwierdzono również u mężczyzn z azoospermia, u 
których nie stwierdzono jednak CBAVD, stąd też badania w kierunku mutacji w genie 
CFTR  należy  wykonywać  także  w  takich  przypadkach.  Ujawnienie  takiej  mutacji  u 
mężczyzny  wymaga  analizy  molekularnej  w  tym  samym  genie  u  partnerki,  w  celu 
wykluczenia  u  niej  nosicielstwa  mutacji  i  wysokiego  ryzyka  urodzenia  dziecka  z 
mukowiscydozą. 

  Badania  genetyczne,  w  przypadku  par  zakwalifikowanych  do  metod  wspomaganego 

rozrodu (szczególnie ISCI), powinny być zawsze przeprowadzane, gdyż pozwala to na 
określenie  ryzyka  genetycznego,  które  może  mieć  bezpośredni  wpływ  nie  tylko  na 
niepowodzenie  stosowanych  metod  wspomaganego  zapłodnienia,  ale  także  może 
ujawnić ryzyko wystąpienia genetycznej patologii u potomstwa. 

 
Opieką poradni genetycznej powinny zostać objęte pary, u których stwierdzono jedną z niżej 
wymienionych sytuacji klinicznych: 

  wystąpiły  dwa  lub  więcej  poronienia  samoistne  (także  w  przypadku  jeśli  były 

wcześniejsze ciąże zakończone powodzeniem lub martwy poród) 

  pomimo podejmowanych prób stwierdza się brak ciąży 
  urodzenie martwego dziecka (szczególnie z wadami rozwojowymi) 
  niepowodzenia ciążowe kwalifikujące do metod wspomaganego rozrodu 

 
Algorytm  postepowania  w  przypadku  par  małżeńskich  z  niepowodzeniami 
rozrodu 

  Wywiad  dotyczący  stanu  zdrowia  obojga  małżonków  (choroby  przewlekłe,  wady 

rozwojowe, choroby genetyczne). 

  Ocena fenotypu partnerów. 
  Wywiad rodzinny, wykreślenie i analiza rodowodu (ze szczególnym uwzględnieniem 

niepowodzeń rozrodu, urodzeń dzieci z wadami, zgonów w okresie perinatalnym). 

  Badanie  kariotypu  z  limfocytów  krwi  obwodowej  –  zawsze  u  obojga  małżonków!!! 

Konieczna jest wysoka rozdzielczość badania. 

  Badania  molekularne  w  kierunku  mutacji  w  określonych  genach  związanych  z 

zaburzeniami płodności (jeśli istnieje uzasadnione ryzyko ich występowania). 

  Ostrożna i zindywidualizowana interpretacja wyników, uwzgledniająca dane z analizy 

rodowodu. 

  Udzielenie adekwatnej porady genetycznej. 
  Wydanie karty informacyjnej podsumowującej wyniki badań w konfrontacji z bieżącą 

literaturą fachową. 

 

Literatura 
1. Bulletti C, Flamigni C, Giacomucci E: “Reproductive failure due to spontaneous abortionand recurrent 
miscarriage” (1996). European Society for Human Reproduction and Embriology; 2(2): 118-136 
2. Flint Porter T, Scott JR: “Evidence-based care of recurrent miscarriage” (2005). Clinical Obstetrics and 
Gynaecology; 19(1): 85-101 
3. Goddijn M, Leschot NJ: „Genetic aspects of miscarriage” (2000). Clinical Obstetrics and Gynaecology; 14(5): 
855-865 
4. Huynh T, Mollard R, Trounson A: “Selected genetic factors associated with male infertility” (2002). Human 
Reproduction; 8(2): 183-198 
5. Latos-Bielenska A: „Genetyka rozrodczosci” w „Ciąża wysokiego ryzyka” (2000). Red. Grzegorz H. 
Bręborowicz. Ośrodek Wydawnictw Naukowych. Poznań, 2000 
6.  Lejeune  V:  “Early  recurrent  spontaneous  abortion:  how  to  take  care  in  2006?”  (2006).  Gynécologie, 
Obstétrique & 
Fertilité 
7.  Qublan  HS:”Habitula  abortion:  causes,  diagnosis,  and  treatment”  (2003).  Reviews  in  Gynaecological 
Practice”; 3: 
75-80