NLPZ

NLPZ

-  leki z grupy OCT: sprzedawane odręcznie, bez recepty, nie tylko w aptekach
-  słabsze niż steroidy
-  pochodne kwasów organicznych, dlatego dobrze kumulują się w miejscu zmienionym zapalnie
   (bo tam jest niskie pH)
-  salicylina z kory wierzby – p/zap, XIXw.
-  synteza ASA: 1897r przez Hoffmana, 1899r: początek produkcji przez firmę Bayer,
   dopiero w latach 70-tych odkryto mechanizm jej działania
- działają przez wpływ na metabolizm kwasu arachidonowego

szlak cyklooksygenazy

Fosfolipidy

PLA2

COX1 COX2

Cykliczne endonadtlenki (PGG2, PGH2)

TXA2

PGI2

PGE2, D2, F2

- TXA2:

skurcz naczyń

agregacja płytek

skurcz oskrzeli

powstaje w płytkach

- PGI2:

rozkurcz naczyń

ham. agregację płytek

śródbłonek dużych naczyń krwionośnych

- Prostaglandyny:

rozkurcz naczyń

wzrost przepuszczalności naczyń

cytoprotekcja

hiperalgia
(obniżają próg bólu, nocyceptory silniej odpowiadają na przekaźniki bólowe-kininy, histaminę, subst P)

skurcze mm macicy

sprzyjają obrzękom

prod przez prawie wszystkie kom organizmu

Korzystne działanie prostaglandyn: działanie cytoprotekcyjne na ppok, czynniki obrony,
ich prawidłowe stężenie jest niezbędne: produkcja śluzu, wodorowęglanów,
lepsze ukrwienie bł śluzowej żołądka, spadek wydzielania HCl (działanie p/wrzodowe).

PGE2 i PGE2alfa wpływają na intensywność skurczową ciężarnej macicy

Cyklooksygenaza-izoformy i ich rola

COX1

COX2

Konstytutywna

Indukowana

1. Homeostaza:

odnowa bł śluzowej ppok

funkcja nerek

agregacja płytek

przepływ krwi

OUN

czynność płuc

1. Zapalenie:

hiperalgezja

przesięk

gorączka

2. Zapalenie
(niewiele wzrasta)

2. Homeostaza:

czynność nerek

przepływ krwi

Izoformy COX różnią się dwoma aa w strukturze I-rzędowej.

! Działania niepożądane NLPZ wynikają głównie z blokady COX1. Blokada COX2 – efekty terapeutyczne.

Mamy 3 grupy NLPZ:

nieselektywnie

względnie selektywne dla COX2

selektywne względem COX2

szlak lipooksygenazy

5-LOX

5-HPETE

syntaza LT

LTA4

LTB4 LTC4, D4, E4, F4

- LTB4:

chemotaksja leukocytów, eozynofilów, monocytów

powstaje głównie w leukocytach

- in. LT:

skurcz naczyń wieńcowych

skurcz mm gładkich oskrzeli

- wzrost stężenia LT ma znaczenie dla działań niepożądanych NLPZ: z powodu bloku szlaku COX jest więcej
substratu (AA) dla LOX -> powstaje więcej LT, co jest przyczyną napadów astmy oskrzelowej (reakcje
nadwrażliwości). Astma oskrzelowa jest więc p/wskazaniem do zażywania NLPZ.

szlak nieenzymatyczny

- w wyniku oksydacji nieenzymatycznej powstają izoprostany
- agregacja płytek, skurcz naczyć, skurcz oskrzeli
- stosowanie NLPZ także w tym mechanizmie może wywołać napad astmy oskrzelowej

działanie farmakologiczne

1. p/bólowe:

ból o średnim nasileniu (Acetaminofen, Ketoprofen, Ibuprofen, Naproksen)

najefektywniej znoszą ból wywołany procesem zapalnym

słabe działanie w bólach trzewnych i kolkowych (tu najlepiej działa Metamizol=Pyralgina –
ma dobre działanie spazmolityczne)

Diklofenak

Nimesulid (duże powinowactwo do COX2)

Korzystne połączenie p/bólowe: NLPZ + kodeina/kofeina
(synergizm z agonistami recept opioidowych)

2. p/gorączkowe

Acetaminofen

Ibuprofen (silniejszy niż Paracetamol)

ASA (u dorosłych, nie jest zalecany poniżej 16/18 rż, ponieważ w przypadku infekcji wirusowych
u dzieci istnieje ryzyko zespołu Reya, co może zagrażać życiu dziecka - encefalopatia wątrobowa,
stłuszczenie wątroby, hipoGlc)

Czasem podaje się dzieciom Metamizol w czopkach – jest to błąd!!!
(niesie pewne ryzyko uszkodzenia układu krwiotwórczego, ma działanie mielotoksyczne)

Ketonal: podajemy w pierwszej fazie rozwoju nowotworu

Mechanizm działania p/gorączkowego NLPZ: penetracja do OUN, ham syntezy PGE2 pobudzanej
w podwzgórzu przez cytokiny pirogenne, rozszerzenie naczyń obwodowych i wzmożone poty

3. p/zapalne:

słabsze od steroidów

Wskazania: gościec przewlekły postępujący, stany zapalne pourazowe, ostry napad dny moczanowej
(działanie zarówno p/zapalne, jak i hamowanie fagocytozy kryształów kwasu moczowego
przez makrofagi i ich rozpadu)

Dna to bezwzgl p/wskazanie do stosowania ASA! Stosujemy inne NLPZ lub kolchicynę

Acetaminofen jako jedyny nie ma działania p/zapalnego

Fenylobutazon (Butapirazol) ma b. silne działanie p/zapalne, ale też jest najbardziej toksyczny z NLPZ

Indometacyna też silnie działa p/zapalnie, ale nie stosujemy jej jako lek p/bólowy ani p/gorączkowy

4. p/płytkowe

ASA – profilaktyka choroby niedokrwiennej serca, zawału, terapia w kardiologii, dawka
kardiologiczna to 75-150 mg/24h

ASA w sposób nieodwracalny blokuje synt tromboksanu w płytkach (poprzez acetylację enzymu),
dopiero po wymianie całej populacji płytek (7-10dni) znów zaczyna on być produkowany

ASA nie ma wpływu na syntezę prostacykliny

W zawale przed podanie streptokinazy, podajemy 300-325 mg ASA –
znaczne zmniejszenie śmiertelności

Wydłużenie czasu krwawienia (efekt niepożądany) – niebezpieczne przed operacją lub porodem,
lek z wyboru to Acetaminofen (w b.małym stopniu wydłuża czas protrombinowy)

Dodatkowo, udowodniono, że podawanie NLPZ przy leczeniu chorób psychicznych zmniejsza odsetek
występowania depresji (prawdopodobnie toczący się proces zapalny ma jakiś związek z depresją) -> np.
podawano Rofekoksyb chorym z zapaleniem stawów i odsetek chorych z depresją zmniejszył się z 15% do
zaledwie 3%!

NLPZ poprawiają jakość życia, ale leczą tylko objawy, nie przyczyny (proces zapalny nadal się toczy!)

działania niepożądane

1. Uszkodzenie błony śluzowej żołądka i jelit

u 15-25% chorych

Owrzodzenia u 0,4-2% chorych

p/wskazanie do terapii NLPZ: czynna choroba wrzodowa, zapalenia jelit, nadżerki, owrzodzenia

mogą spowodować: owrzodzenia, nadżerki, perforacje, krwawienie

Acetaminofen jest najbezpieczniejszy spośród NLPZ nieselektywnych, Ibuprofen też jest bezpieczny
(można stosować u chorych z chorobą wrzodową w historii)

Nabumeton (wzgl selektywny)

Celekoksyb, Parekoksyb (uszkodzenia błon śluzowych tylko u 2-4% chorych)

Mizoprostol (analog PGE1, Cytotec) – najskuteczniejszy w profilaktyce owrzodzeń,
ale źle tolerowany przez pacjentów (biegunki u 60-70%, bóle brzucha, nudności)

Arthrotec= Diklofenak + Mizoprostol

Jako ochrone ppok” podajemy równocześnie z NLPZ IPP (np. Omeprazol, Pantoprazol –
działanie p/wrzodowe) lub antagonistów H2 (Ranitydyna)

2. Wydłużenie czasu krwawienia

Najmniej przez Acetaminofen

Koksyby w ogóle nie wydłużają czasu krwawienia – są selektywne względem COX2

3. Hamowanie akcji porodowej

4. Uszkodzenie wątroby

Diklofenak: u 15% chorych wzrost aatransferaz, oceniamy leczenie przez osiem tygodni,
jeśli stężenia utrzymują się na wysokim poziomie, to wycofujemy lek

5. Nefrotoksyczność

Osoby starsze, chorzy z niewydolnościa krążenia, nadciśnieniem tętniczym,
przewlekłymi chorobami nerek lub marskością wątroby

Piroksykam, Diklofenak retard (długi czas działania): dyże ryzyko

Wzrost stężenia amin katecholowych i spadek diurezy przy niedoborze prostaglandyn
prowadzi do spadku GFR (normalnie PG regulują GFR)

U osób starszych NIE stosujemy NLPZ o przedłużonym działaniu

COX 2 i 1 mają znaczenie dla nerek w warunkach fizjologicznych

6. Reakcje nadwrażliwości

Obrzęk

Pokrzywka

Napady astmy oskrzelowej (występują u 20-25% chorych z astma, polipami nosa, przewlekłą
pokrzywką)

Te reakcje powstają w wyniku wzrostu stężeń leukotrienów i izoprostanów

Nigdy nie stosujemy politerapii NLPZ!!!

W I i II trymestrze ciąży wyjątkowo można przyjmować aspirynę, aceaminofen, ketoprofen lub naproksen.

interakcje

NLPZ powodują:

Wzrost stęż leków hipoGlc

Wzrost stęż doustnych antykoagulantów (wypieranie z połączeń z bb i działanie na tromboksan A2)

Spadek działania diuretyków

Mniejsze działanie beta-adrenolityków i inhibitorów ACE

NLPZ bardzo silnie wiążą się z albuminami, wypierając z nich inne związki

NLPZ + inh ACE -> hiperkaliemia (bradykardia)
NLPZ + aminoglikozydy -> wzrost oto- i nefrotoksyczności
NLPZ + GKS -> wzrost działania wrzodotwórczego
NLPZ + metotreksat -> większe dziłanie mielo- i gastrotoksyczne

NLPZ

Pierwszej
generacji

Salicylany

Kwas acetylosalicylowy

Benorylat

Diflunisal

Salsalat

Salicylami

Pochodne kw
fenylooctowego

Indometacyna

Acemetacyna

Sulindak

Tolmetyna

Pochodne kwasu
fenylopropionowego

Ibuprofen (deksibuprofen)

Naproksen

Fenbufen

Fenprofen

Flurbiprofen

Ketoprofen (deksketoprofen)

Kwas tiaprofenowy

Oksaprozyna

Pochodne kwasu
fenamowego

Kwas mefenamowy

Kwas meklefenamowy

Kwas nifluminowy

Pochodne kwasów
enolowych

Oksykamy (piroksikam, izoksikam,tenoksikam)

Pirazolidynodiony (fenylbutazon, oksyfenylbutazon)

Drugiej
generacji

Etodolak

Meloksikam

Nabumeton

Nimesulid

Trzeciej
generacji

Celekoksib

Rofekoksib

Etorikoksib

Waldekoksib

Parekoksib

Lumirakoksib

leki przeciwgorączkowe (antipyretica)

- ośrodek termoregulacji w podwzgórzu (część przednia „utraty ciepła”, część tylna „zatrzymania ciepła”

- PGE1 i 2 to końcowe mediatory nastawy termostatu podwzgórzowego

klasyczne leki przeciwgorączkowe normalizują nastawę termostatu podwzgórzowego podwyższoną przez
patologiczne czynniki gorączkotwórcze

-  leki p/gorączkowe są bezsilne wobec podwyższenia temperatury wywołanego wysiłkiem fizycznym oraz
  w gorączce obwodowej (zatrucia nitro-związkami aromatycznymi, następuje nadmierny rozpad glikogenu
  w tkankach, głównie w wątrobie, z następczym wzmożeniem przemiany węglowodanowej i wytworzeniem
  dużych ilości ciepła; trucizny: p-dinitronaftol/fenol/krezol)

- objawy gorączki obwodowej są znoszone przez neuroleptyki oraz dantrolen (specyficzny antagonista wapnia)

- dantrolen to lek z wyboru w hipertermii złośliwej (zwiększenie napięcia mm i większa produkcja ciepła,
genetycznie uwarunkowana, wywoływana przez neuroleptyki)

- stosowanie leków p/gorączkowych w stanach, gdy gorączka nie przekracza 39st C jest błędem

Pochodne p-aminofenolu

Acetylofenetydyna (Fenacetyna)

-  acetanilid był bardzo toksyczny przez co zastąpiono go pochodną: acetylofenetydyną, wchodziła ona
  w skład tylko preparatów złożonych(„tabletki z krzyżykiem”) (obecnie składnik preparatu Cofedon –
  w jego skład wchodzą też kofeina i fenobarbital)
-  w Polsce fenacetyna jest nadal stosowana (!)
-  powoduje niedokrwistość hemolityczną i methemoglobinemię
-  jest nefrotoksyczna – wywołuje śródmiąższowe zap nerek, a nawet martwicę brodawek nerkowych
  (zwłaszcza przy kojarzeniu z ASA, co w prep złożonych było kiedyś normą!)

Paracetamol (acetaminofen, paracetamolum)

- N-acetyloamino-p-aminofenol
-  podstawowy metabolit fenacetyny

Działanie:

p/gorączkowy i p/bólowy

silniejszy niż fenacetyna, a mniej toksyczny

nie działa p/zapalnie, nie hamuje synt PG na obwodzie, nie ma działania uszkadzającego ppok
i nie wywołuje napadów astmy tzw aspirynopochodnej

hamuje COX-3 (izoenzym w OUN), dlatego działa tylko ośrodkowo

„efekt pułapowy”: po przekroczeniu (w przypadku dorosłych) dawki 1,0 g,
efekt przeciwbólowy nie ulega dalszemu zwiększeniu

w przypadku gastroparezy (która często występuje podczas napadów migreny i u chorych na cukrzycę)
jest znacznie spowolnione wchłanianie i mniejszy efekt – dlatego w leczeniu migreny
skuteczne są leki zwiększające perystaltykę ppok np. metoklopramid

Interakcje:

synergizm z doustnymi opioidami (kodeina, dekstropropoksyfen)

brak interakcji z lekami p/zakrzepowymi

Metabolizm:

T ½ to 2-4h

z bb krwi łączy się w 20-40%

wydalany gł przez nerki, gł w połączeniu z kwasem glukuronowym (60%)

Wskazania:

wskazany w chorobach wirusowych u dzieci poniżej 16/19rż,
ze względu na brak ryzyka wystąpienie zespoły Reya (występuje przy stosowaniu ASA)

można stosować u pacjentów z astmą, chorobą wrzodową w wywiadzie i nadciśnieniem tętniczym

Działania niepożądane:

hepatotoksyczny, ale tylko u osób z indukcją CYP 450, po znacznym przekroczeniu dawek maks.S

metabolit jest hepatotoksyczny, w przypadku indukcji tych enzymów ulega on kumulacji

swoista odtrutka: n-acetylocysteina

w fazie ostrego zatrucia paracetamolem stosuje się też leki blokujące CYP450, np. cimetidynę

Propacetamol:

prolek paracetamolu

podawany pozajelitowo (sól sodowa)

z 1,0g powstaje 500mg paracetamolu

po 15min wlewie przez 1h stężenie we krwi jest 3xwyższe niż po podaniu p.o. równoważnej ilości
paracetamolu

Pochodne pirazolonu

Działanie:

triada działania

silne działanie urikozuryczne ( zwiększaja wydalanie kw moczowego z moczem, np. azapropazon,
fenylbutazon), przez co stosuje się je w leczeniu ostrych napadów dny moczanowej

Przedstawiciele:

fenylbutazon

azapropazon

fenazon (znaczenie tylko w bad farmakokinetycznych)

metamizol

propyfenazon (mieszanki p/bólowe)

aminofenazon (aminopiryna) – wycofany z lecznictwa

oksyfenbutazon (mniejsza aktywność, w większości krajów wycofany)

Działanie niepożądane:

nie mogą być stosowane długotrwale

bardzo toksyczne, wywołują zgony częściej niż inne, nawet najbardziej niebezpieczne NLPZ
(np. piroksikam)

Działanie

Działanie niepożądane

Interakcje

Fenylbutazon

Silny lek p/zap i
p/bólowy

W chorobach
reumatycznych i dnie
stosowany w napadach
ostrych, gdy inne leki są
nieskuteczne

T ½ to 50-65h

Związ z bb w 98%

Jego metabolit
oksyfenylbutazon ma
b.zbliżone działanie
biologiczne i także długi
okrez biologicznej
aktywności

Identyczne jak innych
NLPZ

Gł uszk ppok (45%!)

Uszkodzenia szpiku

Niedokrwistość
aplastyczna

Agranulocytowa

Niekiedy zgony

Nasila toksyczność
metotreksatu

Wypiera z poł bb
HT

Miejscowe stos w
stłuczeniach,
pourazowych
zmianach zap,
zakrzepowym zap
żż ma
nieudokumentowa
na skuteczność

Metamizol

Silne działanie p/bólowe
(gł jako sól sodowa
podana pozajj)

Wstrząs (po podaniu iv i
p.o)

Potencjalnie
mielotoksyczny

Jeśli kobieta
przyjmowała ten lek w
ciąży, to u potomstwa
stwierdza się 10x
częściej niż w populacji
ogólnej guz Wilmsa-
nephroblastoma

Propyfenazon

Stosunkowo słabe
działanie p/bólowe

Najczęściej w
preparatach łączony w
paracetamolem i
kofeiną

Niedokrwistość
hemolityczna

NIE uszkadza szpiku!!!

NLPZ I generacji

Salicylany

-  pochodne kwasu salicylowego
-  z gorzkiego glikozydu salicyny uzyskiwanego z kory wierzby (Salix alba, S. fragilis, S.purpuranea)
  pod wpływem hydrolizy i utleniania uzyskano kwas salicylowy
-  pochodna to kwas acetylosalicylowe (ASA)
-  sam kwas salicylowy ze wzgl. na silne działanie drażniące jest stosowany tylko miejscowo na skórę
  (stężenia 2-20%): działa keratolitycznie oraz stosujemy go w grzybicy paznokci
- preparaty wzbogacone o smołę pogazową lub ditranol: leczenie łuszczycy
- kw. salicylowy wchłania się przez skórę, może wywierać działanie ogólne, a nawet wywoływać zatrucia
- związki stosowane miejscowo:

dietyloacetylosalicylan metylu

salicylan choiny (na bł śluzową jamy ustnej, choroby przyzębia, pleśniawki)

salicylan fenylu

salicylami (rzadko stos, bo wchłanianie uwarunkowane jest osobniczo)

- salsalat i diflunisal (nie stos. w Polsce):

diflunisal nie ulega przemianie do wolnego kwasu salicylowego

wydalany gł. jako glukuronianów

w przeciwieństwie do ASA odwracalnie hamuje COX (działanie antyagregacyjne jest przejściowe i
uwidacznia się dopiero w dużych dawkach ok. 1,0g)

ASA

- acidum acetylosalicylicum
- słaby kwas
- nieodwracalny inhibitor COX

Wskazania:

umiarkowane bóle

stany nadkrzepliwości

zawał 375-500mg (wtedy następuje inaktywacja >80% płytek)

kojarzenie ASA z kumarynianami zmniejsza liczbe zawałów, ale nie wpływa na śmiertelność

zapobieganie zawałom i powtórnym zawałom w ch niedokrwiennej serca

zapobieganie nawrotom częściowych napadów niedokrwienia

P/wskazania:

Choroby wirusowe (grypa, Odra, ospa, rózyczka) poniżej 18rż (ryzyko zespołu Reya)

Nadwrażliwość na lek

Astma oskrzelowa

Cukrzyca

Mocznica

Tężyczka

Podatność na krwawienia

Choroba wrzodowa

Ciąża III trymestr

Toksyczność:

Szum, dzwonienie w uszach

Zaburzenia OUN

Poty

Nudności, wymioty

Hiperwentylacja przy dawce powyżej 350 ug/ml (alkaloza oddechowa, kwasica metaboliczna przy >460

ug/ml, śpiączka)

DL: 10-30g

Pochodne kwasu aminosalicylowego

stosowane w chorobach zapalnych jelit

terapia ostrych rzutów Colitis Ulcerosa

profilaktyka nawrotów

ch.Leśniewskiego-Crohna

inny mechanizm działania (nie blokują COX)

blokują LOX

ham syntezę IL-1, TNFalfa, blokują IL-2R, hamują NFkB

Sulfalazyna (AS+sulfapirydyna)
Mesalazyna (Mesalamina, sam kwas 5-aminosalicylowy)

Olsalazyna (diner tego kwasu)

Wszystkie w/w leki mają podobną skuteczność terapeutyczną, są lepsze w leczeniu CU niż choroby L-C.

Różnią się miejscem działania:

Sulfalazyna – j.grube

Mesalazyna – uwalniana na dłuższym odcinku jelita (dolne j.cienkie, okrężnica, j.grube)

Różnią się też w działaniach niepożądanych:

Sulfalazyna: 10-40% , sulfonamid odpowiada za działania niepożądane (ból głowy, nudności,
zmęczenie, przejściowa oligospermia, rzadko agranulocytoza – ryzyko rozwoju anemii hemolitycznej,
gł chorzy ze spadkiem dh G-6-P)

Mesalazyna i Olsalazyna: biegunki u 10-20%, należy kontrolować czynność nerek (zdarza się
upośledzenie ich funkcji)

Pochodne kwasu fenylooctowego

- grupa poch kwasów arylowych

Diklofenak (diclofenacum)

Działanie:

p/zap i p/bólowe

pułap działania: pozajj podanie 75mg odpowiada podaniu 50mg petidyny (dlatego diklofenak to jeden z
najsilniejszych NLPZ)

po podaniu p.o diklofenak ma 50% dostępność biologiczną w następstwie tzw. efektu pierwszego
prześcia

T ½ to ok. 1-2h

Działanie utrzymuje się 8h

hamuje silniej (4-6x) COX1 niż COX 2

Wskazania:

Silne bóle (dna, bolesne miesiączki, bóle pooperacyjne)

Długotrwałe stosowanie (choroby reumatyczne: RZS, choroba zwyrodnieniowa stawów)

Jako żele stosowany na skórę, np. Voltaren (stłuczenia, zwichnięcia, stany zapalne stawów i ściągien) –
nieustalona skuteczność

Działania niepożądane:

Typowe dla NLPZ

Zależą od postaci leku (retencja sodu częstsza po postaciach o modyfikowanym uwalnianiu)

Często uszkadza wątrobę

Pochodne kwasu indolooctowego

Indometacyna

- prolek: acemetacyna

Działanie:

Niemal wybiórczy inh COX1

b.silne działanie p/zapalne

względnie słabe działanie p/bólowe

obok azapropazonu, najczęściej wśród NLPZ I generacji wywołuje uszk ppok i zgony

Działania niepożądane:

Objawy ze strony OUN
(bóle i zawroty głowy, uczucie znużenia, zaburzenia słuchu, nawet depresje i stany splątania)

Wskazania:

Zamykanie przetrwałego przewodu tętniczego u wcześniaków

Stosowana też miejscowo: stany zap tk miękkich, ścięgien, torebek stawowych, po urazach (1% aerozol)

P/wskazania:

oliguria

anuria

Sulindak

Działa dopiero po przekształceniu się w postać aktywną (siarczek) w wątrobie

T ½ 8h dla leku, a 1,5h dla siarczku

Wydala się z moczem w postaci nieczynnych metabolitów
i przyjmuje się, że najrzadziej ze wszystkich NLPZ uszkadza nerki

Może powodować zmiany barwy moczu

Tolmetyna

Podobne do indometacyny właściwości

Okresowe badania obrazu krwi

Wywołuje zaburzenia widzenia

Miejscowo: 5% żel w drobnych urazach, stanach zap tk miękkich

Pochodne kwasu fenylopropionowego

Ibuprofen

Działanie

Ibuprofen ze wszystkich NLPZ I generacji ma najkorzystniejszy stosunek stężeń
hamujących aktywność COX2/COX1 (IC

COX2: IC

COX1 =/< 2)

Najrzadziej uszkadza ppok

Silniejszy lek p/bólowy niż paracetamol czy ASA

Maks działanie p/bólowe w dawce 400mg

Synergizm z kodeiną

Metabolizm:

Dobrze się wchł z ppok

Maks stęż w surowicy w 1-2h po podaniu

Szybkość wchł jest większa po podaniu w syropie lub roztworze

B silnie (w 95%) wiąże się z bb krwi

Maks stęż w płynie maziowym po 7-8h

Prawie w całości wydalany z moczem (hydroksylowanie i karboksylowane pochodne i ich postacie
sprzężone)

Wskazania:

Choroby reumatyczne (RZS, ch zwyrodnieniowa stawów, ZYSK, rwa kulszowa, zespół bolesnego barku) –
lek I rzutu przy braku p/wskazań

Choroby gorączkowe u dzieci

Bóle (w tym pooperacyjne, miesiączkowe)

Deksibuprofen:

Właściwe działanie p/bólowe i p/zapalne

Stosowany jako osobny lek

Postać prawoskrętna ibuprofenu

Działania niepożądane:

Typowe dla NLPZ

Naproksen

- siła działania p/bólowego jak diklofenak lub ketoprofen
- częściej niż ibuprofen uszkadza ppok
- szybko, prawie w całości wchł z ppok, maks stęż po 2-4h po podaniu p.o, t ½ 12h,
70% wydalane w postaci niezmienionej, reszta ulega demetylacji
- odwracalnie hamuje agregację płytek krwi w stopniu istotnym klinicznie

Ketoprofen

- b silnie działa przeciwbólowo
- częstsze uszk ppok

Flurbiprofen

- silnie, ale odwracalnie, hamuje agregację płytek
- T ½: 3h

Oksaprozyna

- b. szybkie dziłanie p/bólowe
- pełny efekt p/zap uzyskuje dopiero w stanie stacjonarnym

Kw.tiaprofenowy

- reklamowany jako chondroprotekcyjny – bzdura! (żaden NLPZ nie ma takiego działania!)
- nefrotoksyczny
- powoduje zapalenia pęcherza moczowego
- p/wsk u chorych z jakimikolwiek ch dd moczowych

NLPZ II generacji (leki preferencyjnie hamujące COX2)

Etodolak

- pochodna kwasu piranokarboksylowego

Metabolizm:

szybko się wchł z ppok

maks stęż po 1h

>95% związ z bb surowicy

T ½ 7h (krążenie wątrobowo-jelitowe)

Wydala się gł w postaci nieczynnych glukuronianów

Działanie:

urikozuryczne

p/bólowo (wzgl silnie- po dużej dawce, ok. 400mg, wywiera łagodzi bóle pooperacyjne na ok. 6h)

długotrwale stos w ch. reumatycznych

Działania niepożądane:

Typowe

Meloksikam

- grupa oksikamów, pochodne kwasów enolowych

T ½ 20h (krótszy niż w przypadku tenoksikamu i piroksikamu)

B dobrze wchł się z ppok (90%)

Dobrze przenika do stawów objętych procesem zapalnym (stęż= 50% stęż w surowicy)

Metabolity w 50% wydalane z moczem i w 50% z kałem

Prawie całk metabolizowany

Typowe działania niepożądane

P/wsk u osób uczulonych na sulfonamidy

Wskazanie: lecznie ch reumatycznych i ch stawów

Nabumeton

Prolek

Aktywność wykazuje jego metabolit: kw 6-metoksynaftylooctowy (6-MNA)

Nabumeton nie podlega pułapce jonowej, 6-MNA nie wchodzi do krążenia wątrobowo-jelitowego

T ½ 23h

W 99% metabolizowany, sprzęgany i wydalany z moczem

Rzadko uszkadza ppok i nerki (bo tylko 1% jest wydalany przez nerki w postaci czynnej)

Szybciej działa p/zapalnie niż p/bólowo (dlatego w początkowym okresie terapii stos razem z
paracetamolem)

Nimesulid

b słaby inh COX !

silny inh metaloproteinaz (są bardzo aktywne w procesach zwyrodnieniowych w przebiegu ChZS)

pośrednie działanie hamujące na PLA2

dobrze wchł się z ppok, ale też po podaniu per rectum

T ½ 3h

nie wpływa na agregację płytek krwi

działania niepożądane występują u 5-10% leczonych przewlekle i dot gł ppok

NLPZ III generacji: selektywne inhibitory COX2

Celekoksib

- powinowactwo do COX 2 jest 375x większe niż powinowactwo do COX1
- sulfonamid

Metabolizm

lek dobrze, choć wzgl wolno wchłania się zz ppok

maks stęż i biodostępność sa proporcjonalne do dawki w zakresie 100-200mg, potem kinetyka nieliniowa

w 97% związany z bb

pozorna obj dystrybucji to 400L

metabolizowany w wątrobie przez CYP2C9 do nieczynnych metabolitów (alkohol i kwas karboksylowy,
ten ostatni sprzęgany z kw glukuronowym, dlatego mówi się o trzech metabolitach)

T ½ to 11h

wydalanie z kałem 57%, z czego 3% w postaci niezmienionej, jak i z moczem, gdzie dominuje glukuronian

umiarkowana przewlekla niewydolność nerek zmniejsza AUC (biodostępność),
a marskość wątroby ją zwiększa (wymagane zmniejszenie dawek)

Działania niepożądane:

podobne do innych NLPZ

gł uszk ppok (krwawienia, owrzodzenia i perforacje)

częstość uszkodzeń porównywalna z ibuprofenem

częstość uszkodzeń zależy od okresu stosowania leku (gdy krótko-uszkodzenie rzadziej niż przy
diklofenaku i ibuprofenie)

czynniki zwiększające ryzyko uszkodzeń ppok: RZS, palenie tytoniu, nadużywanie alkoholu,
zaawansowany wiek, niektóre leki, w tym kortykosteroidy, leki p/zakrzepowe, inne NLPZ, nawet ASA w
dawkach kardiologicznych

zaburzenia czynności wątroby (rzadko)

uszkodzenie nerek (upośl czynności nerek to p/wsk względne do stosowania koksybów)

nie wpływa na agregację płytek i nie zwiększa ryzyka zawału (w przeciwieństwie do rofekoksibu)

Przeciwwskazania:

p/wsk u chorych z astmą, choć nie wykazano napadów astmy aspirynopochodnej

p/wsk u chorych z uczuleniem na sulfonamidy (reakcje anafilaktyczne)

p/wsk u kobiet w ciąży, gł w III trymestrze (prawdopodobieństwo przedwczesnego zamknięcia przewodu
tętniczego i wystąpienie nadciśnienia u płodu)

Wskazania:

RZS i ChZS u osób, u których z różnych przyczyn nie wolno stosować innych NLPZ

NIE powinien być stosowany w doraźnym leczeniu bólu (dawka niewspółmierna do efektu!)

Rofekoksib

- sulfonamid
- powinowactwo do COX 2 jest 800x większe niż powinowactwo do COX1

Metabolizm

Wchł się niemal w całości (>90%) z ppok

Maks stęż po 2-3h

Pokarm opóźnia nieco wchłanianie

Jego biodostępność zmniejszają środki zobojętniające HCl

W wątrobie ulega głównie redukcji przy użyciu enzymow cytozolowych

72% wydalane z moczem, pozostała część z kałem

T ½ 17h

U osób w zaawansowanym wieku eliminacja jest upośledzona,
a AUC 30% wyższa niż w młodszej populacji

Niewydolność nerek zmniejsza jego eliminację

Interakcje

Środki zobojętniające HCl – zmniejszenie biodostępności rofekoksibu

Rifampicyna – nasilenie eliminacji rofekoksibu

Midazolam – rofekoksib nasila eliminację midazolamu

Metotreksat w wyniku interakcji z rofekoksibem zwiększa swoja toksyczność

Kumaryny zwiększają swoje działanie przeciwzakrzepowe

Działanie niepożądane:

Typowe dla NLPZ uszkodzenia ppok i upośl czynności nerek i wątroby

Zwiększenie częstości epizodów zakrzepowo-zatorowych

Reakcje anafilaktyczne

Wskazania:

RZS i ChZS

Bolesne miesiączkowanie

Parekoksib

Przeznaczony do stosowania pozajelitowego

Bóle pooperacyjne, kolka nerkowa

Niektórzy mówią, że w bólach pooperacyjnych nie powinno się go stosować, bo może wystąpić oliguria
lub bezmocz (skojarzenie stresu z działaniem leku)

Prolek waldekoksibu

Waldekoksib

- Powoduje:

Ciężkie reakcje skórne

Rumień wielopostaciowy

Złuszczające zapalenie skóry

Potencjalnie zespoły Stevensa-Johnsona i Lyela

Istnieją dwa modele leczenia chorób reumatycznych:

1. tradycyjny, bardziej zachowawczy, przewidujący początkowe stosowanie NLPZ, następnie,

w miarę postępu choroby, dołączenie leków modyfikujących jej przebieg i wreszcie wprowadzenie
glikokortykosteroidów

2. stosowanie od początku glikokortykosteroidów, do których dołącza się NLPZ,

a nastepnie leki modyfikujące przebieg choroby (tzw odwrócona piramida)

Metotreksat

grupa antymetabolitów kw foliowego

złoty standard

skuteczność 60%

hamuje przekształcanie dihydrofolianów w tetrahydrofoliany wskutek blokowania reduktazy
dihydrofolianowej

zmniejsza biosynt białek poprzez interferencję z syntezą DNA

hamuje, w pewnym uproszczeniu, reakcję nadwrażliwości typu III obecna w patomechanizmie RZS

leczenie RZS i łuszczycy

wydalany gł z moczem, tylko w 10% z kałem

T ½ to 3-10h

Działanie leku ujawnia się po 4-6 tyg

Jako cytostatyk na szereg działań niepożądanych: upośl odporności, zwłóknienie płuc, światłowstręt, uszk
szpiku ( z eozynofilią i neutropenią), zwiększenie aatransferaz, zwiększona częstość zakażeń,
uczynnienie gruźlicy

leki modyfikujące przebieg chorób reumatycznych

Leflunomid

Alternatywa, gdy nie możemy podać metotreksatu

Nieco bardzij toksyczny niż metotreksat

Hepatotoksyczny

Hamuje biosynteze do novo pirymidyn

Pochodna izoksazolu i przez to inhibitor dehydrogenazy dihydroorotanu

Prolek, właściwe działanie ma jego metabolit (M

)podlegający intensywnemu krążeniu wątrobowo-

jelitowemu, o bardzo długim biologicznym okresie półtrwania

W równych częściach wydalany z kałem i z moczem

Częste działania niepożądane: nudności, wymioty, bolesne skurcze jelitowe, biegunki, zap żołądka i jelit,
utrata łaknienia, rzadziej uszkodzenia wątroby, uszkodzenia szpiku z leukocytopenią, zwiększenie
częstości zakażeń (gł dd oddechowych), przejściowe łysienie, podwyższenie ciśnienia tętniczego

Bezwzględnie przeciwwskazany kobietom w ciązy (kategoria X), przyjmowanie leku musi być przerwane
na minimum 2 miesiące przed planowana ciążą

Inne leki immunosupresyjne

Kortykosteroidy

Sulfsalazyna i pochodne aminocholiny (stosowane przy łagodniejszym przebiegu choroby)

Antagoniści TNFalfa

Antagoniści IL-1R

Leki stosowane w przypadku RZS o ciężkim przebiegu

Ciklosporyna: powszechnie stosowany lek w zapobieganiu reakcji odrzucania przeszczepu, AZS i w

łuszczycy, lek z drugiego wyboru w RZS jeśli metotreksat/leflunomid są nieskuteczne;
działa p/zap, hamując wytwarzanie INF gamma, TNF alfa i IL-1 przez limfocyty T;
najczęstsze powikłania to niewydolność nerek, uszkodzenie szpiku, spadek odporności
i zwiększone stężenie kwasu moczowego – mogą wystapić napady dny

Azatiopryna: antagonista puryny; RZS i stany po przeszczepach; duża toksyczność (nudności, wymioty,

biegunki, uszkodzenia szpiku, neutropenia, trombocytopenia, nasilenie zakażeń, gł
wirusowych wirusowych półpaścem włącznie); stosowana w ostateczności

Starsze leki modyfikujące przebieg choroby

Sulfsalazyna: powszechnie stosowana w lekkich postaciach RZS i colitis ulcerosa; lek modyfikuje

aktywność limfocytów T, NK, kom nabłonkowych i tucznych oraz hamuje syntezę NO
(iNOS) i IL-12 wywołaną przez LPS i INF gamma; p/wsk w nadwrażliwości na salicylany jak
i sulfonamidy oraz u kobiet w ciąży i karmiących piersią; z działań niepożądanych
występuje najczęściej zaburzenie czynności ppok, wysypka skórna, rzadziej objawy
hematologiczne (neutron-, leuko- i trombocytopenia), upośledzenie czynności wątroby

Pochodne aminocholiny: leki przeciwzimnicze, RZS o umiarkowanym nasileniu; nie mogą być stosowane

łuszczycowym zap stawów, bo nasilają proces chorobowy; hydroksychlorchina bezwzgl
p/wsk u kobiet w ciąży, ale chlorchinę można stosować w ciąży do leczenia zimnicy;
tolerowana lepiej niż związki złota i penicylamina; ostrożne stosowanie u osób z
upośledzoną czynnością wątroby i nerek; podstawowy problem to uszkodzenia narządu
wzroku, w tym zwyrodnienie siatkówki oraz objawy ośrodkowe (ostrożne stosowanie u
chorych chorych padaczką i objawami neurologicznymi); ostrozne stosowanie u osób z
niedoborem dh G-6-P i zaburzeniami czynności ppok; podczas leczenia niezbędne
okresowe bad krwi (spr, czy nie został uszkodzony szpik)

Związki złota: związki metaloorganiczne; gł sole sodowe, rozpuszczalne w wodzie; straciły na znaczeniu

po wprowadzeniu innych leków immunosupresyjnych; obecnie czasem stosowany
aurotiojabłczan sodu; działania niepożądane u 40% (złuszczające zapalenie skóry,
owrzodzenie jamy ustnej, zapalenie jelit, rogówki, uszkodzenie nerek i ukł
krwiotwórczego, zapalenie nn obwodowych); p/wsk to ciąża, uszk szpiku, rumień
wielopostaciowy, choroby nerek, wątroby i skóry

Penicylamina: podobne do preparatów złota działanie, choć ma mniejszą skuteczność; objawy

niepożądane to skórne rr alergiczne, brak łaknienia, nudności, wymioty, zaburzenia
smaku, poważne uszk ukł krwiotwórczego, agranulocytoza, trombocytopenia,
uszkodzenia nerek, osłabienie siły mm; stosowana jako lek podstawowy w chorobie
Wilsona

Glikokortykosteroidy: stos w gorączce reumatycznej, ukł ch tk łącznej, rzadziej w RZS; gł prednizon i

prednizolon, rzadziej deksametazon; hamuja PLA2, unieruchamiają zarówno szlak COX,
jak i LOX;

Nowsze leki modyfikujące przebieg choroby

Entanercept

Tzw. Humanizowane, chimeryczne przeciwciało

„rozpuszczalny receptor TNFalfa”

wiąże TNFalfa, przez co zmniejsza jego ilość dostępną do reakcji łączenia się z receptorem p75

wiąże się z trymerem błonowym , przez co uniemożliwia łączenie się TNFalfa z receptorem

oba mechanizmy blokują przekazanie sygnału i blokują syntezę IL-1 i IL-6

może być kojarzony z metotreksatem

łagodne działania niepożądane: objawy grypopodobne, uczucie rozbicia, bóle głowy

Infliksimab

chimeryczne ab, skierowane bezpośrednio przeciwko TNFalfa

szybkie działanie (spadek OB., zmniejszenie b C i amyloidu A, złagodzenie porannej sztywności,
zmniejszenie obrzęku i bolesności stawów)

działania niepożądane: objawy grypopodobne, bakteryjne zap gardła, górnych górnych dolnych dd
oddechowych, odczyny immunologiczne (pokrzywki, wypryski skórne, uaktywnienie gruźlicy, zespół
zbliżony do tocznia)

Anakinra

antagonista IL-1R, analog endogennego antagonisty

rekombinowany, nieglikozylowany analog IL-1alfa i beta

lek pomocniczy w leczeniu RZS

działania niepożądane: odczyny miejscowe (70%), bóle głowy (12%), zmiany w obrazie krwi
(eozynofilia, neutropenia), ciężkie zakażenie bakteryjne (ropnie, zap płuc, zakażenie kości i stawów)

leki stosowane w leczeni dny

-  dna to ostre, nawrotowe zapalenie stawów wywoływane odkładaniem się kryształów kw moczowego,
  które nieleczone lub leczone niewłaściwie przechodzi w postać przewlekłą, z częstymi ostrymi napadami,
  deformacją stawów i wystepowaniem guzków dawnych
-  pierwszy napad gł w stawie śródstopno-paliczkowych gł w nocy (podagra)
-  mężczyźni 40-50rż, kobiety po menopauzie
-  przyczyny: wrodzone (np. zesp Lesh-Nyhana), nieprawidłowa dieta bogata w puryny,
  nieprawidłowe wydalanie przez nerki
-  leki z wyboru w zwalczaniu ostrego napadu dny to NLPZ
  z wyłączeniem salicylanów (gł naproksen i diklofenak), wyjątkowo pochodne fenylopirazolonu

Kolchicyna

Alkaloid z nasion zimowitu jesiennego ( Colchicum autumnale)

Tzw. Trucizna wrzeciona mitotycznego

Hamuje podziały kom w metafazie

Hamuje fagocytozę kryształów kw moczowego przez leukocyty, co zapobiega ich rozpadowi
i uwalnianiu enzymów lizosomalnych

Nie ma bezpośredniego działania p/bólowego

Znaczna toksyczność – lek rezerwowy

Działania niepożądane: nudności, wymioty, biegunki (80-100% leczonych), zawroty głowy, oszołomienie,
neuromiopatie, zaburzenia czynn szpiku (aż po agranulocytozę), zahamowanie spermatogenezy

T ½ 1h, ale ulega kumulacji w tkankach

Metabolizowana w wątrobie przez CYP3A4

Leki hamujące synt kw moczowego

Allopurinol

Izomer hipoksantyny

Inhibitor oksydazy ksantynowej

Nie może być stos w ostrych napadach

Zapobiega napadom i zmniejsza niebezpieczeństwo odkładania się złogów moczanowych

T ½ to 2-3h, a jego metabolitu, oksypurinolu 18h

p/wsk u kobiet w ciąży i u dzieci <3rż

dolegliwości: ze str ppok, bóle głowy, skórne odczyny alergiczne i hipertermia polekowa, rzadko uszk
wątroby

stosowany w zespole Lesh-Nyhana i w zapobieganiu hiperurykemii podczas chemioterapii białaczek,
chłoniaków i niektórych guzow litych

interakcje: hamuje metabolizm azatiopryny i merkaptopryny, a także teofiliny; tiazydowe leki
moczopędne hamują allopurinol

Leki urikozuryczne

- hamują resorpcję zwrotna kw moczowego w kanalikach nerkowych, zwiększają jego wydalanie
- przy ich stosowaniu niezbędne jest zwiększenie podaży płynów oraz alkalizacja moczu
-tylko zapobiegawczo, w ostrym napadzie mogą nasilać i przedłużać dolegliwości

Sulfinpyrazon

pochodna pirazoliny

słabe działanie p/bólowe

p/wsk: ch wrzodowa, kamica nerkowa, wszk ukł krwiotwórczego

interakcje: z lekami p/zakrzepowymi i doustnymi srodkami hipoGlc

rr alergiczne

Benzbromaron

p/wsk u kobiet w ciąży, w kamicy nerkowej, niewydolności nerek

czasem powoduje nudności, wymioty i biegunki

Probenecid

Hamuje dodatkowo wydalanie nerkowe antybiotyków beta-laktamowych,
zwiększa się ich stężenie we krwi

Leczenie zapobiegawcze

Nie ma działania p/bólowego

Mniej toksyczny niż sulfinpyrazon

Niekiedy wywołuje zaburzenia ze strony ppok, skórne odczyny alergiczne, rzadko uszk nerek, wątroby,
ukł. krwiotwórczego

Leki stosowane w zapobieganiu i zwalczaniu hiperurykemi wywołanej podaniem cytostatyków

- TLS

tumor lysis syndrom

, rozpad wielu kom naraz, przy stos chemioterapeutyków p/npl w białaczkach,

ziarnicy, chłoniakach
- kiedys allopurinol

Rasburikaza

100% skuteczności

rekombinowana oksydaza moczanowa

szybko (w ciągu 4h) i długotrwale (do 21h) zmniejsza stęż kw moczowego

p/wsk u chorych chorych niedoborem dh G-6-P, w ciąży, w okresie karmienia piersią

działania niepożądane: odczyny gorączkowe, nudności, wymioty, rzadziej bóle głowy, biegunki, odczyny
w miejscu podania (zap żył)

-rr nadwrażliwości: wysypki, skurcze oskrzeli i niedokrwistość hemolityczna

-może zafałszować wyniki testów oceniających stęż kw moczowego