Agata Karpińska
Katedra i Zakład Farmakologii Doświadczalnej i Klinicznej
WUM
Agata Karpińska
Katedra i Zakład Farmakologii Doświadczalnej i Klinicznej
WUM
Lęk
Uczucie zagrożenia bez wyraźnej przyczyny
zewnętrznej (w odróżnieniu od strachu) z
towarzyszącymi reakcjami wegetatywnymi i /lub
behawioralnymi.
Negatywny stan emocjonalny związany z
przewidywaniem nadchodzącego z zewnątrz lub
pochodzącego z wewnątrz organizmu
niebezpieczeństwa, objawiający się jako
niepokój, uczucie napięcia, skrępowania,
zagrożenia.
Lęk vs. strach
Lęk w odróżnieniu od strachu jest procesem
wewnętrznym, nie związanym z
bezpośrednim zagrożeniem lub bólem.
Lęk patologiczny
gdy stale dominuje w zachowaniu
gdy nie pozwala na swobodę, a w konsekwencji
prowadzi do zaburzeń i utrudnia codzienne życie
gdy reakcje lękowe tracą swoją przystosowawczą
funkcję i są nieadekwatne do bodźców, a niepokój
wywołują sytuacje nie mające znamion zagrożenia.
Objawy somatyczne lęku
pocenie się
drżenie
tężenie mięśni
kołatanie serca
objawy napięciowe ze
strony obręczy
barkowej, kręgosłupa
świąd skóry
bóle brzucha
zawroty głowy
mrowienie
ból serca
zakłócenia oddychania
biegunka
moczenie się
omdlenia
zaburzenia snu
Podział lęku
lęk
fobie
lęk uogólniony
lęk napadowy
swoiste
społeczna
agorafobia
Lęk napadowy (napad paniki)
objawia się występowaniem epizodów
silnego strachu (przerażenia)
napady lęku zwykle występują
niespodziewanie i nie są związane z
realnym zagrożeniem lecz ze zbyt bujną
wyobraźnią
napadowi towarzyszą nieprzyjemne
doznania somatyczne, trudności w
rozumowaniu i poczucie nieuchronnej
katastrofy
Leczenie
Psychoterapia
Farmakoterapia:
Leki p/depresyjne: SSRI, SNRI (przewlekle)
Benzodiazepiny krótkodziałające (doraźnie)
Lęk uogólniony
ang. GAD
– General Anxiety Disorder
nierealistyczny, uporczywy i przesadzony lęk
przed potencjalnym nieszczęściem, które
może dotknąć zarówno osobę chorą jak i jej
rodzinę (bankructwo, choroba,
niepowodzenia życiowe).
często skojarzony z depresją lub stanem
subdepresyjnym
Leczenie
Psychoterapia grupowa lub
indywidualna
Farmakoterapia:
Buspiron
Leki p/depresyjne
– SSRI, SNRI
Pregabalina
Benzodiazepiny (doraźnie)
Fobie
uporczywy lęk przed określonymi sytuacjami,
zjawiskami lub przedmiotami, związany z
unikaniem przyczyn go wywołujących i
utrudniający funkcjonowanie w społeczeństwie
rodzaje: społeczna, ff.specyficzne, agorafobia
Leczenie:
Psychoterapia
Farmakoterapia (f. społeczna): benzodiazepiny
doraźnie, leki p/depresyjne (SSRI, MAOi,
trójpierścieniowe p/depr)
Leczenie lęku
PSYCHOTERAPIA
behawioralna (fobie swoiste, agorafobia)
grupowa (f. społeczna, lęk uogólniony)
trening relaksacyjny (lęk napadowy)
Farmakoterapia
– wspomagająco:
W lęku uogólnionym
W fobii społecznej
W lęku napadowym
Zaburzenia snu
Bezsenność
pierwotna
wtórna
Bezsenność wtórna - przyczyny
Stres
Zespół bezdechu nocnego
Psychostymulanty
Brak higieny snu
Ból
Choroba Parkinsona
Depresja
Bezsenność – czas trwania
Przygodna (kilka dni)
Krótkotrwała (< 3 tygodnie)
Przewlekła (> 1 miesiąc)
Bezsenność - objawy
Trudności z zaśnięciem
Wybudzenia
Przedwczesne budzenie
Senność za dnia
Stan subdepresyjny
Lęk przed pójściem do łóżka
Leczenie bezsenności
Przyczynowe!
Higiena snu
Farmakoterapia krótkoterminowo (do kilku
tygodni):
benzodiazepiny krótkodziałające
leki niebenzodiazepinowe (3Z)
coraz rzadziej barbiturany
melatonina + fototerapia
– zaburzenia rytmu
dobowego
melatonina
– zespół „jet-lag”
Układ GABA-ergiczny
GABA
– najważniejszy neurotransmiter
hamujący w OUN
receptory: A (jonotropowy), B (metabotropowy)
GABA-A:
kanał chlorkowy bezpośrednio hiperpolaryzujący
błonę
6 podjednostek
, 3
, 3
, inne:
,
,
posiada domeny rozpoznające barbiturany,
benzodiazepiny, alkohole, pikrotoksynę, niektóre
anestetyki
typowy receptor ma budowę A2B2G
Ligandy receptora GABA-A
Typ działania
Przedstawiciele
Agonisty
GABA, Gaboxadol, Muscimol
Antagonisty
Bikukulina
Dodatnie modulatory allosteryczne
benzodiazepiny, barbiturany, etanol,
neurosteroidy, meprobamat,
anestetyki wziewne
Ujemne modulatory allosteryczne
Flumazenil, Gabazyna
Blokery kanałowe niekompetencyjne
Cikutoksyna, Pikrotoksyna
Benzodiazepiny
działanie zależne od budowy i lokalizacji
receptora GABA-A (ile podjednostek i
które)
wiążą się z miejscem pomiędzy
podjednostkami
i
nie wpływają na układ autonomiczny
Receptor GABA-A
2 rodzaje receptorów
benzodiazepinowych w
OUN:
BZD1, BZD2
Działanie benzodiazepin
zależne od podjednostki α;
nie łączą się z α4 i α6
Po przyłączeniu – zmiana
konformacji
– zwiększenie
działania GABA
Receptor benzodiazepinowy
podjednostka
działanie
α1
sedacja, ataksja, amnezja
α2
anksjolityczne
α3
anksjolityczne
α4
-
α5
sedacja, ataksja, amnezja
α6
-
Receptor benzodiazepinowy – c.d.
receptor
BZD1
BZD2
gdzie
móżdżek, kora mózgowa
hipokamp, prążkowie, kora
mózgowa, podwzgórze i
rdzeń kręgowy, ciałao
migdałowate
działanie
sedacja,
przeciwdrgawkowe,
zaburzenia koordynacji
uspakajające,
przeciwdrgawkowe,
amnestyczne,
miorelaksacyjne
Benzodiazepiny – działanie
przeciwlękowe (zależne od jednostki α2)
sedacja i działanie nasenne (zależne od
jednostki
α1)
amnezja następowa (zależne od jednostki
α1)
przeciwdrgawkowe (zależne w znacznym
stopniu od jednostki
α1)
miorelaksacyjne (w dużych dawkach,
zależne od jednostki α2 w rdzeniu
kręgowym)
Benzodiazepiny - zastosowanie
zaburzenia lękowe (lęk napadowy, lęk
uogólniony, fobia społeczna, nerwica
natręctw)
zaburzenia mięśniowe – spastyczność
mięśni, porażenie dziecięce,
stwardnienie rozsiane
premedykacja przed zabiegami
chirurgicznymi, stomatologicznymi;
wprowadzenie do anestezji (midazolam)
Benzodiazepiny – zastosowanie c.d.
napady drgawkowe
klonazepam
diazepam, lorazepam
– z wyboru w
napadzie padaczkowym grand mal
depresja
alkoholowy zespół abstynencyjny
bezsenność (krótkodziałające)
Flurazepam
benzodiazepina długodziałająca
skraca czas zasypiania
zmniejsza liczbę wybudzeń
wydłuża czas snu
skuteczny do 4 tygodni zażywania
może powodować „bezsenność z
odbicia”
Triazolam
benzodiazepina krótkodziałająca
zastosowanie w przypadkach trudności
z zasypianiem
tolerancja juz po kilku dniach
„bezsenność z odbicia”
Benzodiazepiny – podział
długodziałające (1-3 dni) – klorazepat,
chlordiazepoksyd, diazepam,
flurazepam, kwazepam
średniodziałające (10-20h) –
alprazolam, estazolam, lorazepam,
temazepam
krótkodziałające (3-8h) – oxazepam,
triazolam
Benzodiazepiny - farmakokinetyka
Bardzo dobre wchłanianie z p.pok.
i.m.
– w stanie padaczkowym
silnie wiążą się z białkami (85-95%)
redystrybucja z OUN do innych tkanek
metabolizm:
krótkodziałąjące do nieaktywnych metabolitów
długodziałające – do aktywnych metabolitów
wydalanie
– 60% przez nerki, reszta z
kałem
Benzodiazepiny – działania
niepożądane
senność
dezorientacja, splątanie
zaburzenia koordynacji ruchowej, osłabienie refleksu
zaburzenia funkcji poznawczych, trudności z uczeniem
rozwój tolerancji
spłycenie snu, bezsenność z odbicia
zespoły odstawienne (drażliwość, agresja, koszmary)
złamania
porfiria
Benzodiazepiny – przeciwwskazania
jaskra z wąskim kątem przesączania
niewydolność wątroby
ostrożnie u osób zażywających alkohol i
inne leki działające hamująco na OUN
ciąża i karmienie – w wyjątkowych
sytuacjach
miastenia gravis
nadwrażliwość
Benzodiazepiny - przedawkowanie
nie zagraża życiu
występuje kilkudniowy sen
w połączeniu z alkoholem czy
barbituranami
– zwiększone ryzyko
zgonu
Postępowanie:
flumazenil i.v.
płukanie żołądka
Flumazenil
antagonista receptora GABA-A
szybko odwraca działanie
benzodiazepin
działa szybko i krótko – t(1/2) = 1 h
działania niepożądane: nudności,
wymioty, zawroty głowy, pobudzenie
Uzależnienie i zespół abstynencyjny
krótkodziałające
uzależniają po kilkunastu dniach
zespół abstynencyjny juz następnego dnia
po przerwaniu leczenia (bezsenność,
depresja, ataksja, napady paniki)
długodziałające
uzależniają po kilku miesiącach
objawy odstawienne po tygodniu:
męczliwość, bezsenność, depresja, poty,
drgawki)
Barbiturany
łączą się z receptorem GABA-A
pentobarbital blokuje dodatkowo kanały sodowe o
dużej częstotliwości
powodują wydłużenie czasu otwarcia kanału
chlorkowego
HAMOWANIE AKTYWNOŚCI NEURONU
wyparte praktycznie przez benzodiazepiny
tiopental używany w anestezjologii
wąskie okno terapeutyczne
Barbiturany – podział
bardzo krótkodziałające (do pół godziny)
– tiopental
krótkodziałające – (3-8h) –
pentobarbital, secobarbital, amobarbital
długodziałające – (1-2 dni) –
fenobarbital
Barbiturany – działanie
depresja OUN:
w małych dawkach – sedacja
w większych dawkach – efekt nasenny, anestezja
w zbyt dużych dawkach – śpiączka, śmierć.
depresja układu oddechowego:
osłabienie odpowiedzi na hipoksję
przedawkowanie
– depresja ukł. odd. i śmierć
indukcja enzymów CYP450
Barbiturany – zastosowanie
wprowadzenie do anestezji
– bardzo
krótkodziałające (tiopental), i.v.
padaczka
– p/drgawkowe –
długodziałające (napady toniczno –
kloniczne, stan padaczkowy, rzucawka)
nasennie
Barbiturany - przeciwwskazania
porfiria
astma oskrzelowa
ciąża i laktacja
niewydolność oddechwa i krążeniowa
niewydolność wątroby i nerek
zażywanie innych leków działających na
OUN i alkoholu
nadwrażliwość
hipowolemia
Barbiturany – farmakokinetyka
wchłanianie p.o. – b. dobre
wiązanie z białkami – 50-60%
redystrybucja
– z OUN do innych tkanek
–mięśniowej, tłuszczowej, trzewii
przenikają przez barierę łożyskową
metabolizm w wątrobie
wydalanie przez nerki
Barbiturany – działania niepożądane
nadmierna depresja OUN (senność, brak
koncentracji)
uczucie zmęczenia po obudzeniu
nudności, zawroty głowy (rzadko)
interakcje z innymi lekami (pobudzenie
CYP450)
wzrost syntezy porfiryn
zespoły odstawienne – drżenie, lękliwość,
osłabienie, wymioty, nudności, zawał serca,
bezsenność
Barbiturany – przedawkowanie
ataksja, agresja, śpiączka
płytki, nieregularny oddech
depresja ośrodka oddechowego i
krążeniowego – prowadząca do śmierci
Postępowanie:
oddech wspomagany
płukanie żołądka
alkalizacja moczu (po fenobarbitalu)
dializa
Inne anksjolityki
Antydepresanty
Buspiron
Zioła:
Kozłek lekarski (valeriana officinalis)
Passiflora
Szyszki chmielu
Miłek wiosenny
Antydepresanty
Szczególnie zalecane u osób skłonnych do
uzależnień lub u osób z uzależnieniem w
wywiadzie
Lęk często towarzyszy depresji
SSRI
– Selective Serotonin Reuptake
Inhibitors (Escitalopram)
SNRI
– Selective Serotonin and
Noradrenalin Reuptake Inhibitors
(wenlafaksyna)
Można dołączyć do nich małe dawki
benzodiazepin (na początku terapii)
Antydepresanty – c.d.
Terapia:
lęku uogólnionego (GAD)
Terapia fobii społecznej
Terapia lęku napadowego (zapobiegawczo)
Nie wywołują uzależnienia
Buspiron
Do stosowania długotrwałego
Nie w ostrych stanach lękowych
Terapia GAD
Działanie głównie poprzez receptor
serotoninowy 5-HT
1a
(ale też DA
2
5-HT
1b
)
– hamujący aktywność OUN
Buspiron
Brak efektów:
Przeciwdrgawkowego
Miorelaksacyjnego
Bardzo niewielka sedacja
Inne efekty działania:
Hipotermia
Wzrost stężenia prolaktyny i GH
Buspiron – działania niepożądane
Występują stosunkowo rzadko:
Bóle głowy
Nerwowość
Zawroty głowy
Uzależnienia – bardzo rzadkie
Interakcje z alkoholem
– nie powoduje
nadmiernej depresji OUN
Powolny początek działania
Buspiron - przeciwwskazania
Nadwrażliwość
Ciężkie uszkodzenie wątroby i/lub nerek
Ciąża i laktacja (brak danych)
Padaczka
Miastenia gravis
Jednoczesne stosowanie inhibitorów MAO
(ryzyko przełomu nadciśnieniowego)
Jaskra z wąskim kątem przesączania
Wiek <18 lat (brak danych)
Inne leki nasenne
3Z:
Z
olpidem
Z
aleplon
Z
opiklon
Ramelteon
Leki przeciwhistaminowe
(difenhydramina, hydroksyzyna)
Klometiazol
Zolpidem, Zopiklon, Zaleplon
Działają poprzez receptor BZD1
Brak działania na mięśniówkę
Nie rozwija się tolerancja
Brak efektu bezsenności z odbicia
Nie uzależniają
Farmakokinetyka
– szybkie wchłanianie,
szybkie i krótkotrwałe dzialanie, krótki
okres półtrwania, metabolizm –
CYP450.
3Z
Efekt nasenny utrzymuje się:
ok. 5 godzin
– Zolpidem
ok. 3 godzin
– Zaleplon
ok. 7 godzin
– Zopiklon
Działania niepożądane:
Koszmary senne
Bóle i zawroty głowy
Senność za dnia
Suchość w ustach, niesmak
Ramelteon
Agonista receptorów MT1 i MT2 dla
melatoniny
W nocy poziom melatoniny wzrasta
Światło hamuje wydzielanie melatoniny
Stosuje się w trudnościach z zasypianiem
Można stosować długotrwale
Nie wywołuje uzależnienia
Działania niepożądane: senność, zawroty
głowy,
poziomu prolaktyny, zmęczenie
Klometiazol
Pochodna witaminy B1
Działanie uspakajające, nasenne,
spazmoliyczne
Poprzez receptor GABA-A
Stosowanie: zaburzenia snu, zespół
abstynencyjny poalkoholowy, zab.
lękowe
P/wskazania: nadwrażliwość, ciąża,
karmienie, niewydolność oddechowa
Klometiazol – działania niepożądane
zaburzenia przewodu pokarmowego
(bóle brzucha, nudności, biegunka),
bóle głowy,
skórne reakcje alergiczne,
zwiększenie aktywności
aminotransferaz,
zwiększenie wydzielania śluzu w górnej
części układu oddechowego
Dziękuję za uwagę