Leki hipotensyjne, inhibitory ACE.
6.10.2014
prof. Bogusław Okopień
Historia stosowania inhibitorów konwertazy an-
giotensyny (IKA) w chorobach układu krążenia w
1898 roku odkryto reninę (Tigertstedt, Bergman),
1940 opisanie hipertensyjnego działania reniny; w
1950/60 pojawiła się koncepcja układu RAA, a w
1970 dokonano syntezy pierwszego inhibitora ACE,
teprotydu. Pierwszym lekiem, który miał znaczenie
kliniczne był kaptopril, a później pojawiały się
wskazania kliniczne do stosowania inhibitorów
konwertazy.
Wskazania do stosowania IKA:
-
nadciśnienie tętnicze,
-
niewydolność serca,
-
choroba wieńcowa: prewencja pierwotna i wtór-
na (pacjent odpowiednio przed lub po zawale lub
innym incydencie naczyniowym);
-
wskazania pozakardiologiczne: profilaktyka ne-
fropatii
Wyniki metaanaliz dotyczących stosowania IKA w
niewydolności serca dowodzą, że leki te zmniejszają
śmiertelność ogólną, zmniejszają częstość zgonów z
powodu progresji niewydolności serca, zmniejszają
ryzyko nagłego zgonu lub groźnych arytmii, zm-
niejszają łączne ryzyko zgonu lub hospitalizacji.
IKA są również skuteczne w pozawałowej dys-
funkcji lewej komory. W miejscu niedokrwionym
powstaje blizna pozawałowa, czego efektem jest
spadek frakcji wyrzutowej. IKA zmniejszają śmier-
telność ogólną, częstość hospitalizacji z powodu
progresji niewydolności serca i częstość powtórnego
zawału.
Mechanizmy hipotensyjne IKA. Konwertaza przek-
ształca angiotensynę I w II oraz rozkłada bradykin-
inę. Zahamowanie ACE powoduje: zm-
niejszenie stężenia angiotensyny II i en-
doteliny, wzrost stężenia bradykininy, pośre-
dnie hamowanie układu adrenergicznego, hamowa-
nie wydzielania aldosteronu oraz działanie moc-
zopędne.
Angiotensyna II jest produktem układu renina-
angiotensyna-aldosteron (RAA). Jest presorem
(podnosi ciśnienie krwi), koprzekaźnikiem większoś-
ci synaps układu adrenergicznego (zmniejszenie
stężenia Ang-II osłabia impulsację współczulną),
przestraja niekorzystnie baroreceptory łuku aorty,
uwalnia aldosteron z kory nadnerczy (retencja sodu
i wody).
Bradykinina to substancja działająca silnie rozsz-
erzająco na naczynia oporowe, zmniejszając ciśnie-
nie. Mechanizm tego działania polega na pobudze-
niu receptora B2 w śródbłonku naczyniowym, co
nasila uwalnianie NO, prostacykliny, PGE2 i innych
substancji naczyniorozszerzających. Substancje te
nie tylko rozszerzają naczynia, ale też hamują
przyleganie leukocytów do ściany naczynia oraz
innych komórek zapalnych.
Rozróżnia się dwa typy konwertazy angiotensyny:
systemowa i tkankowa. ACE systemowa występu-
je we krwi (w krążeniu) i stanowi 10% aktywności
ACE. Jest to duży systemowy układ RAA, głównie
związany krążeniem płucnym. Jego zahamowanie
odpowiada na najszybszy efekt hipotensyjny po po-
daniu IKA — w praktyce u pacjenta z dużym
wzrostem RR, podany podjęzykowo kaptopril na-
jszybciej zadziała na konwertazę w płucach, nastąpi
spadek stężenia ang-II i w efekcie ciśnienia krwi.
Stosowany jest w sytuacjach gwałtownego wzrostu
ciśnienia krwi = przełom nadciśnieniowy, który
może towarzyszyć źle kontrolowanej nadczynności
tarczycy, jakimkolwiek postaciom nadciśnienia
wtórnego oraz w nadciśnieniu pierwotnym.
ACE tkankowa stanowi 90% aktywności konwer-
tazy i jest to układ auto- i parakrynny. Występuje w
narządach: śródbłonek, ściana naczyniowa, my-
ocardium, płuca, nerki, układ rozrodczy i ner-
wowy. W mięśniu sercowym odpowiada za
bliznowacenie po zawale czy w kardiomiopatiach,
ponieważ aldosteron pobudza fibroblasty zrębu
łącznotkankowego do produkcji kolagenu. Z tego
powodu IKA zapobiegają powstawaniu blizny
pozawałowej.
Noradrenalina jest obok angiotensyny II czyn-
nikiem odpowiedzialnym za przerost, apoptozę,
niedokrwienie, arytmie, remodeling, włóknienie.
Angiotensyna 2 jest proaterogenna, nasila pro-
ces miażdżycowy poprzez:
-
wzrost i migracja miocytów gładkich naczyń
-
tworzenie reaktywnych rodników tlenowych
-
aktywacja monocytów, makrofagów, płytek
-
stymulacja produkcji PAI (inhibitor aktywatora
plazminogenu)
IKA hamując enzym konwertujący działa na
dwóch frontach: blokuje powstawanie an-
giotensyny II (ramię hipertensyjne), zatem nie
będzie skurczu naczynia, aktywacji współczulnej,
spadnie proliferacja komórek i uwalniania aldos-
teronu oraz powoduje wzrost stężenia brady-
kininy (normalnie ACE rozkłada tą substancję), w
efekcie wywołuje rozkurcz naczynia.
z
1
4
Należy zapamiętać, że czysty antagonista receptora
dla angiotensyny jest w stanie wyłączyć tylko efekty
angiotensyny II, a nie wpływa na układ bradykininy.
Istnieją wyjątki od tej reguły, bo niektóre sartany
mają częściowa aktywność IKA.
Receptor B2 występuje w naczyniach. Uszkodze-
nie śródbłonka powoduje, że receptor ten ulega in-
ternalizacji i przestaje działać. Przyczyną uszkodze-
nia śródbłonka mogą być: reaktywne rodniki
tlenowe, czynniki zapalne (tło zapalne miażdżycy),
oxLDL, chlamydie, wirusy, stres ścinający (shear
stress = turbulentny przepływ krwi, który mogą
wywołać stres, głód, duża dawka ROS np. u
palaczy), białka glikowane powstające u osób z
cukrzycą lub stanami przedcukrzycowymi.
Endotelina. Pierwotne nadciśnienie płucne jest
wskazaniem do stosowania antagonistów en-
doteliny.
Inhibitory ACE to leki nie tylko obniżające ciśnie-
nie tętnicze, mające też szereg działań na naczynia.
Korzystne efekty zwiększonego stężenia bradykini-
ny są wynikiem zwiększonego stężenia NO, PGI2,
EDHF, tPA. Związki te działają wazodilatacyjnie,
przeciwzakrzepowo, przeciwpłytkowo, fibrynolity-
cznie i przeciwrozrostowo. Są to działania w lokal-
nych układach RAA, na poziomie tkankowym.
Różne IKA mają różną siłę hamowania konwertazy
angiotensyny (określa się ją w badaniach ekspery-
mentalnych na hodowlach komórkowych). Sama
siła działania nie decyduje o skuteczności leku.
Znaczenie mają wchłanianie, powinowactwo do
białek nośniko-wych, metabolizm oraz rozpuszczal-
ność w tłuszczach.
Lipofilność bada się przez określenie wskaźnika
podziału oktanol-woda. Oktanol jest narzędziem
do badania rozpuszczalności leku. Im niższy para-
metr podziału leku, tym jego zdolność kumulacji w
tkankach jest niższa (zmierza do zera).
Wskąźniki lipofilności IKA wynoszą: kaptopryl
0,08, enalaprylat 0,11, peryndoprylat i ramiprylat
0,92, trandolaprylat 1,46.
W tkankach słabo kumulują się kaptopril i
enalaprilat, działające głównie na ACE systemową.
Na układy tkankowe (np. w sercu) będą działały te
inhibitory, które są lipofilne; pozostałe działają
głównie we krwi i wywierają efekt hipotensyjny.
Przykłady kliniczne: u pacjenta z ryzykiem odkleje-
nia siatkówki z ciśnieniem 240/120 zastosuj kapto-
pril podjęzykowo aby szybko obniżyć ciśnienie tęt-
nicze krwi. U pacjenta ze stabilną chorobą wień-
cową, którego leczenie ma perspektywę trwania
wielu lat stosuje się np. ramipril, trandolapril, które
działają na ACE tkankowe.
Większość IKA działa za pomocą metabo-
litów (końcówka -at), a więc wymagają sprawnej
wątroby pacjenta. U chorych z niewydolnością
wątroby trzeba wybierać lek nie podlegający me-
tabolizmowi. W praktyce na rynku Polskim są dwa
takie leki: kaptopril i zofenopril, a w Europie do-
datkowo jest fozinopril.
Nie należy się bać dawkowania leków przy wiru-
sowym zapaleniu wątroby, tylko raz na 2-3 lata
sprawdzić replikację wirusa. Jeśli są obecne aktywne
formy wirusów, to traktuje się pacjenta jako potenc-
jalnie zagrożonego niewydolnością wątroby. W fazie
uciszenia (brak replikacji, brak uszkodzenia hepato-
cytów) są traktowani jako ze sprawną wątrobą.
Inhibitory ACE w zależności od powinowactwa do
ACE (podział prof. R. Gryglewskiego) dzieli się na:
-
osoczowe: enalaryl, kaptopryl, lizynopryl; szy-
bkie
-
tkankowe: peryndopryl, ramipryl, chinapryl; do
leczenia przewlekłego, efekt naczynio- i kardio-
protekcyjny
Teprotyd to wyciąg z jadu żmii brazylijskiej,
związek nasilający działanie bradykininy, opisany
przez Brazylijczyka Sergio Ferreira.
Antagoniści receptorów AT 1.
Angiotensyna 2. Wpływa pobudzająco na
ośrodek pragnienia, podobnie do wazopresyny (an-
giotensyna 4 jest częściowo homologiczna z wazo-
presyną). Powoduje wzrost wydzielania wazo-
presyny i aldosteronu. W nerkach uszkadza
mezangium, wywołuje zwiększenie reabsorbcji
sodu, obkurczenie tętniczek doprowadzających i
odprowadzających. Powoduje skurcz naczyń
poprzez receptory angiotensyny II. Zwiększa uwal-
nianie endoteliny, pobudza układ adrenergiczny.
Bierze udział w przebudowie naczyń i serca,
pobudzenie receptorów A II, zwiększa uwalnianie
czynników wzrostowych: PDGF, TDGF, FGF.
Angiotensyna jest niezbędna do procesu
hematopoezy i odnowy szpikowej. Przewlekłe
leczenie IKA wymaga co 1-2 lata sprawdzenia mor-
fologii krwi.
Poziomy działania Ang II. Na poziomie orga-
nizmu odpowiada za regulację ciśnienia tętniczego
krwi. Na poziomie tkanki ma działanie parakryn-
ne: napływ wapnia, napięcie mięśni gładkich
naczyń (głównie tętniczych, ale żylnych też). Na
poziomie komórki jest czynnikiem mitogennym
(intrakrynne działanie na komórkę). Angiotensyna
wywołuje efekt proliferacji na grubość, pogrubienie
z
2
4
kompleksu intima-media (KIM lub CCA) badany w
USG, który normalnie wynosi około 0,6-0,7 mm.
Amlodypina. Przedstawiciel antagonistów wap-
nia. Rozszerza głównie naczynia oporowe prekapi-
larne. Czasem objawem niepożądanym u osób
otyłych z NT jest obrzęk podudzi. Terapia kojar-
zona antagonisty wapnia i inhibitora konwertazy
może zapobiegać temu działaniu ubocznemu.
Wynika to z rozszerzenia postkapilar przez IKA.
Blokowanie układu RAA może odbywać się
na kilku poziomach.
1) β-blokery hamują wytwarzanie reniny przez
aparat przykłębkowy nerki, który zawiera
mieszaną pulę receptorów β-1 i 2; więc działają
tu β-blokery kardioselektywne i (nieco lepiej)
nieselektywne
2) inhibitory reniny (skireny) hamują przeksz-
tałcanie angiotensynogenu w angiotensynę 1.
Aliskiren to najlepiej przebadany przedstawiciel
tej grupy
3) inhibitory konwertazy angiotensyny
4) antagoniści receptora AT-1 (sartany) hamu-
ją zwiększenie stężenia aldosteronu, wa-
zokonstrykcję i pobudzenie układu współczul-
nego
5) antagoniści aldosteronu blokują reab-
sorbcję sodu, hamują włóknienie w tkankowych
RAA. Należą do tej grupy nieselektywny
spironolakton oraz selektywny eplerenon
Szlaki alternatywne przekształcania angio-
tensyny. ACE nie jest jedynym enzymem tnącym
angiotensynę I do angiotensyny II. Istnieją szlaki
alternatywne, które zostają aktywowane po
zablokowaniu ACE. Mogą to być chymaza,
katepsyna G, tonina oraz CAGE. Zmienność os-
obnicza populacji powoduje, że u różnych osób
różna będzie skuteczność IKA. Dostępne jest
badanie genetyczne za pomocą sondy polimor-
fizmów genetycznych, które jednak jest badaniem
stricte naukowe, wymykającym się z zakresu badań
lekarza.
Z praktycznego punku widzenia istnieje duża ko-
relacja dodatnia między możliwością uruchomienia
dodatkowego szlaku a hipercholesterolemią.
Zanim jeszcze poznano szlaki alternatywne,
naukowcy wymyślili, że u osób z hipercholes-
terolemią i NT, dodanie statyny do terapii hipoten-
syjnej pozwala uzyskać znacznie dłuższą skutecz-
ność terapeutyczną IKA. Ta zasada jest aktualna i
obowiązuje do dziś.
Receptor AT-1 jest zły (receptor presyjny), a AT-2
to receptor ochronny. Angiotensyna 1-7 ma specy-
ficzne działanie ochronne.
SARTANY to grupa związków o różnej budowie
chemicznej, zdolnych do zablokowania receptora
dla angiotensyny II. Są one częściej wybierane,
ponieważ w przeciwieństwie do IKA nie powodują
uporczywego, suchego kaszlu, występującego u
kilku procent pacjentów (wpływ bradykininy na
OUN).
Tab. Porównanie wpływu inhibitorów konwertazy
angiotensyny (IKA) i antagonistów angiotensyny II
(AIIA) na składowe systemu RAA
Losartan działa poprzez aktywny metabolit, który
ma ogromną aktywność urykozuryczną, więc ob-
niża stężenie kwasu moczowego we krwi. Z tego
powodu jest dobrym wyborem u pacjenta z NT i
aktywną postacią dny moczanowej. Jest klasycznym
przykładem związku, który oprócz bycia sartanem
ma częściową aktywność IKA, ocenianą nawet
na 35%. Z tego powodu u pacjenta, który po IKA
ma kaszel, jeżeli chce się zastosować sartan, to uni-
ka się losartanu.
Angiotensyna II w nerkach.
W tętniczce odprowadzającej jest około 2-2,5 x
więcej receptorów angiotensynowych niż w tęt-
niczce doprowadzającej, dlatego przy tym samym
stężeniu angiotensyny jest ona bardziej obkurczona.
Dzięki temu dochodzi do filtracji moczu pierwot-
nego w kłębuszku. Jeżeli dochodzi do patologii
Znaczenie receptorów zaangażowanych w
działanie IKA i AIIA
AT-1
wszystkie znane niekorzystne funkcje
angiotensyny II
AT-2
działanie antyproliferacyjne, hamowanie
syntezy kolagenu, regulacja apoptozy
AT-4
działanie wazodilatacyjne (NO) i
prozakrzepowe (PAI-I)
AT 1-7
działanie wazodilatacyjne (NO)
B-2
działanie wazodilatacyjne (śródbłonek),
stymulacja wydzielania katecholamin
IKA
AIIA
receptor
renina
↑
↑
ang I
↑
↑
ang II
↓
↑
AT-2
aldosteron
↓
↓
ang 1-7
↓
↑
AT 1-7
ang 3-8
↓
↑
AT-4
bradykinina
↑
b.z.
B2
z
3
4
(DM, NT), powstaje zbyt dużo angiotensyny i do-
chodzi do silniejszego obkurczenia tętniczki i
obkurczenia mezangium. Zmniejsza się rozmiar
kłębuszka, maleje powierzchnia filtracyjna, rośnie
ciśnienie płynu i przepuszczalność błony filtra-
cyjnej. Napływ osocza do kłębka maleje, dochodzi
do spadku nerkowego przepływu krwi i GFR. Do-
chodzi do przesączania większych makrocząsteczek:
najpierw albumin, później kwaśnych glikoprotein,
aż w końcu występuje jawny białkomocz.
Ważnym badaniem w nadciśnieniu jest badanie
moczu w poszukiwaniu mikroalbuminurii. Jej
występowanie świadczy o zagrożeniu jawnym bi-
ałkomoczem i oznacza uszkodzenie nerek.
Zastosowanie inhibitorów ACE powoduje zm-
niejszenie oporu na obu tętniczkach, rozkurcz
mezangium, spadek przepuszczalności błony filtra-
cyjnej i ciśnienia wewnątrzkłębkowego. Zapobiega-
ją nefropatii.
GFR wynosi prawidłowo 60-100 ml/min. Niższy
GFR oznacza przewlekłą chorobę nerek (PChN).
Zbyt duże zmniejszenie oporu naczyniowego i
ciśnienia wewnątrz kłębuszków może doprowadzić
do obniżenia filtracji i nasilenia PChN, mimo profi-
laktyki białkomoczu. IKA nie mogą być
stosowane u pacjenta ze zbyt niską wartoś-
cią GFR lub klirensu kreatyniny.
(cd. 13.10.2014)
Przy długotrwałym stosowaniu IKA, a przy
współistnieniu hipercholesterolemii wcześniej, do-
chodzi do aktywacji szlaków alternatywnych kon-
wersji angiotensyny. Po 5-8 latach obserwowane u
100% pacjentów.
ARO jest miarą aktywności reniny w osoczu.
Mierzy szybkość wytwarzania angiotensyny I w
jednostkach ng/ml/godz. (lub innej). W niektórych
postaciach NT wtórnego konieczne jest zmierzenie
ARO i stężenia aldosteronu. Wykonują to głównie
jednostki wyspecjalizowane. Przy pomiarze trzeba
odstawić wszystkie leki ingerujące w oś RAA na 2-4
tygodnie od oznaczenia.
Tab. Wpływ inhibitorów konwertazy (IKA), blok-
erów receptora angiotensyny (ARB) i bezpośred-
nich inhibitorów reniny (DRI) na aktywność ele-
mentów układu RAA.
Układ reniny odgrywa kluczową rolę w utrzymaniu
ciśnienia krwi. W punkcie aktywacji tego układu
renina rozszczepia angiotensynogen, prowadząc
ostatecznie do powstania angiotensyny II. Ta
pobudza receptory AT1 prowadząc do wzrostu
ciśnienia. Zmniejszenie pobudzenia receptora AT1
w przypadku stosowania IKA lub ARB prowadzi
do utraty sygnału ujemnego sprzężenia zwrotnego,
prowadząc do wzrostu ARO. Bezpośrednie in-
hibitory reniny takie jak Rasilez zapobiegają
również wzrostowi ARO.
Aliskiren (Rasilez) ma długi czas półtrwania,
około 40 godzin, wydalany jest głównie w kale w
postaci niezmienionej. Nie ma konieczności zmiany
dawki w zaburzeniach czynności nerek lub wątroby.
Podawany z IKA lub ARB neutralizuje wzrost
ARO normalnie występujący po podaniu tych
leków.
DRI miały 2 duże światowe badania, które nie
przedstawiły korzyści klinicznych dla chorych tej
grupy leków.
Uzasadnienia dla opracowania DRI
-
układ reniny odgrywa kluczową rolę w regulacji
ciśnienia tętniczego krwi
-
w punkcie aktywacji układu reniny, renina
rozszczepia angiotensynogen prowadząc do pow-
stania angiotensyny II
-
ang II pobudza AT1 prowadząc do wzrostu RR
Charakterystycznym objawem niepożądanym DRI
są bóle głowy.
KS
Ang I
Ang II
Renina
ARO
IKA
↑
↓
↑
↑
ARB
↑
↑
↑
↑
DRI
↓
↓
↑
↓
z
4
4