Choroby demielinizacyjne
Choroby demielinizacyjne
Co to są choroby
demielinizacyjne?
Jakie to choroby?
Uszkodzenie w SM
Demielinizacja dotyczy
ośrodkowego układu
nerwowego[ zaburzenia
przewodnictwa impulsów
Stwardnienie rozsiane
• Jest jedną z najczęstszych chorób
neurologicznych osób między 20 a 40 rokiem
życia.
• Ogólna populacja 30-150/100tys. ludności
Czy stwardnienie rozsiane jest
chorobą genetyczną?
Podłoże genetyczne
• Postać rodzinna 10-15% przypadków
• Bliźnięta jednojajowe
– 25-30%
• Bliźnięta dwujajowe
– 2-5%
• HLA
– DRB1*1501, DQw6 (5-10x częściej) (rasa
biała)
Jakie procesy patologiczne
charakteryzują stwardnienie
rozsiane?
Stwardnienie rozsiane (SM)
Choroba
MRI: T2
MRI: T1 wzmocnienie
MRI: T1 atrofia
demielinizayjna
zapalna
neurodegeneracyjna
Trapp BD i wsp. NEJM, 1998:338:278-85
Gałązka G i wsp. J Immunol 2006:176;1588-99
Jakie procesy dominują na
początku choroby a jakie w
okresie zaawansowanym?
Rzuty
Gd(+)
Narastanie zmian w
obrazach T1-zale
żnych
Atrofia mózgu
Zapalenia
Neurodegeneracja
Przebieg choroby (lata)
Brak korelacji pomiędzy zapaleniem a
zmianami degeneracyjnymi
Demielinizacja ośrodkowego
układu nerwowego (plaki)
Typy plak
Typ I i II:
• Dobrze odgraniczone
• Okołonaczyniowe
• Naciek zapalny –
limfocyty i makrofagi
• Utrata wszystkich
białek mielinowych
• Istnieje remielinizacja
• W t.II złogi Ig i
komplementu
Lucchinetti C i wsp.: Ann Neurol. 2000,47:707-717
Typy plak
Typ III
• Nieostre granice
• Naciek zapalny –
limfocyty, makrofagi i
mikroglej
• Wokół naczyń
zachowana mielina
• Utrata głownie MAG
(Myelin Associated
Glycoprotein)
Lucchinetti C i wsp.: Ann Neurol. 2000,47:707-717
Typy plak
Typ IV
• Naciek zapalny –
limfocyty, makrofagi
• Apoptotyczne
oligodendrocyty
(fragmentacja DNA)
• Brak remielinizacji
Lucchinetti C i wsp.: Ann Neurol. 2000, 47:707-717
Zapalenie
• Nacieki zapalne
– limfocyty T (
ab: CD4+,CD8+ i
gd)
– limfocyty B
– mikroglej
– Makofagi
Rola komórek immunologicznych
• Autoreaktywne limfocyty T i B
– Molekularna mimikra
– Aktywacja przez inne procesy immunologiczne
bystander activation
– epitope spreading
– Degeneracja receptora TCR
Rola komórek immunologicznych
• Przejście przez barierę krew-mózg limfocytów
– Proliferacja limfocytów
– Wydzielanie cytokin prozapalnych
– Stymulacja mikrogleju i makrofagów
• EAE wywoływane przez limfocyty T rozpoznające antygeny
mielinowe (CD4+ i CD8+) i przeciwciała
Modele zwierzęce
• EAE (Experimental Autoimmune
Encephalomyelitis) (mysz, szczur, małpy)
– uczulenie antygenami mielinowymi
– passive transfer przeniesienie choroby przez przeszczepinie
limfocytów mielinowo-reaktywnych
– Limfocyty CD4+, jak i CD8+
• Wirus Theiler TMEV
(Theiler Murine
Encephalomyelitis Virus)
– zakażenie oligodendrocytów –
odpowiedź - limfocyty T CD8+
• Toksyczna demielinizacja
– cuprizone, lysolecithine
• Różnice SM i EAE
– IFN
g i TNFa
Rola komórek immunologicznych
Ø Limfocyty T:
§
ab
hCD4+ Th1 (transfer choroby)
iCD4+ Th2, Th3
i funkcji Treg (CD4+CD25+FoxP3+) (hamowanie EAE, deplecja
zaostrzenie EAE)
CD8+ cytotoksyczne (KO dla perforyn)
CD8+ regulatorowe (deplecja)
§
gd cytotoksyczne (in vitro)
Ø NTK regulatorowa (stymulacja – hamowanie EAE)
Ø NK cytotoksyczne? regulatorowa? (deplecja
zaostrzenie EAE)
Rola komórek immunologicznych
• Limfocyty B
– prążki oligoklonalne w płynie
mózgowo-rdzeniowym
przeciwko ?
– przeciwciała przeciwko
antygenom mielinowym (MBP,
MOG, MAG, PLP)
– przeciwciała anty-lipidowe
– postać Devic’a (przeciwciała
przeciwko akwaporynie)
• Makrofagi
– Cytokiny
– NO
Neurodegeneracja
Postać pierwotnie i wtórnie postępująca SM
Pacjent z SM:Obniżony NAA,
podwyższona cholina
w stosunku do kreatyny
Spektroskopia
wodorowa
Zdrowa osoba
MRI:
T1-atrofia
Uszkodzenie neuronów
• Demielinizacja
• Nieprawidłowa
mielina (MAG KO,
CNPase KO)
• limfocyty CD8+
(perforin KO)
• Makrofagi (ADCC)
• cytokiny
• przeciwciała
aksonopatia
Trapp BD i wsp. NEJM, 1998:338:278-85
Komórki OUN a zapalenie i
neurodegeneracja
• Neurony
– Indukują T reg FoxP3+
• Mikroglej
– Cytokiny (TNF)
– NO (uszkodzenie aksonów i oligodendrocytów) inhibitor
amniguanidyna zmniejsza objawy EAE
– Glutaminiany (AMPA receptor) antagoniści AMPA w
EAE –zmniejszają uszkodzenie aksonów i
oligodendrocytów (NMDA na oligodendrocytach)
• Astrocyty
– glioza
Czy zapalenie jest szkodliwe?
• Modele z uszkodzeniem oun
– Limfocyty MBP reaktywne zmniejszają
uszkodzenie neuronów zwojowych siatkówki
– Autoreaktywne limfocyty T powstają po
uszkodzeniu rdzenia i wywołują EAE po
podaniu „naiwnym” szczurom
• Czynniki troficzne BDNF
Związek zapalenia i neurodegeneracji
1. Zapalenie indukuje procesy neurodegeneracyjne
2. Neurodegeneracja indukuje zapalenie
3. Zapalenie i neurodegeneracja indukują się
wzajemnie
4. Zapalenie chroni przed neurodegeneracją
5. Nieznane czynniki indukują zapalenie i
neurodegenerację
Stwardnienie rozsiane (SM)
Choroba
MRI: T2
MRI: T1 wzmocnienie
MRI: T1 atrofia
demielinizayjna
zapalna
neurodegeneracyjna
Trapp BD i wsp. NEJM, 1998:338:278-85
Gałązka G i wsp. J Immunol 2006:176;1588-99
Czy istnieje marker SM?
Czy istnieją markery aktywności
choroby?
Jakie są kryteria rozpoznania
stwardnienia rozsianego ?
Kryteria McDonalda (1)
• 2 rzuty z klinicznymi objawami 2 różnych
miejsc uszkodzenia
• 2 rzuty lub więcej z klinicznymi objawami
1 miejsca uszkodzenia
– „rozsianie miejsc” udowodnione badaniem
MRI
– 2 lub więcej zmian w MRI + PMR
– lub nowy dane na inne miejsce uszkodzenia
• 1 rzut kliniczne objawy z 2 lub więcej
miejsc uszkodzenia
– „rozsianie” w czasie potwierdzone MRI
– lub drugi rzut
• 1 rzut, 1 miejsce uszkodzenia (CIS -
clinically isolated syndrome)
– „rozsianie miejsc” potwierdzone MRI
– 2 lub więcej uszkodzeń w MRI + PMR
– „rozsianie” w czasie potwierdzone MRI
– lub drugi rzut
Kryteria McDonalda (2)
Kryteria McDonalda (3)
• Przebieg postępujący klinicznie sugerujący
SM
– PMR (nie w nowelizacji z 2005)
– i -„rozsianie miejsc” udowodnione badaniem
MRI lub VEP
– i - „rozsianie” w czasie potwierdzone MRI
– albo przebieg postępujący przez kolejny rok
Badanie płynu mózgowo-
rdzeniowego w świetle kryteriów
McDonalda i nowelizacji 2005r.
• Jest badaniem dodatkowym mającym
uwiarygodnić rozpoznanie SM
Dlaczego ważne jest wczesne i
pewne rozpoznanie SM?
• Wczesne włączenie leczenia przy pewnym
rozpoznaniu SM
– Zwolnienie przebiegu choroby
– Dłuższy okres sprawności chorego
Płyn mózgowo-
rdzeniowy (PMR)
wytwarzany jest
splotach
naczyniówkowych
komór bocznych,
trzeciej i czwartej
(„gap junction”)
Neuroanatomia, Fix JD, Wrocław 1997
Krążenie
PMR w
obrębie oun
(gradient
stężenia
białek)
Neuroanatomia, Fix JD, Wrocław 1997
Punkcja lędźwiowa (PL)
Jakie są przeciwwskazania do
punkcji lędźwiowej?
Przeciwwskazania do PL
1. Stan zapalny w miejscu wkłucia
2. Wzmożone ciśnienie śródczaszkowe
3. Zaburzenia krzepnięcia
–
wrodzone
–
polekowe
Pochodzenie białek PMR
• Dyfuzja lub aktywny transport z surowicy
poprzez barierę krew-mózg i krew-płyn
mózgowo-rdzeniowy (ok. 90% białek)
(albumina produkowana wyłącznie w
wątrobie)
• Wytwarzane w obrębie oun (intrathectal
syntesis) np. transtyretyna, prostaglandyna
D, cystatyna C, MBP, białko tau, syntetaza
glutaminowa
Wzrost stężenia białek w PMR
1. Uszkodzenie bariery krew-mózg lub krew-
płyn mózgowo-rdzeniowy (wzrost stężenia
wszystkich białek, w tym albuminy)
•
W dużym stopniu – ropne zapalenie opon
•
W średnim stopniu – zespół Guillain-Barre,
neuroborelioza
•
W małym stopniu – wirusowe zapalenie opon,
polineuropatie
2. Synteza wewnątrzpłynowa (np.
immunoglobuliny)
Albumina w PMR
• Albumina wytwarzana jest tylko w wątrobie, w
związku z tym może służyć jako marker
„szczelności” bariery krew-mózg.
• Stężenie albuminy w PMR wynosi około 34mg/dl
w warunkach prawidłowych.
• Wskaźnik stężenia albuminy w PMR do stężenia
w surowicy zależy od wieku i wynosi
– 5,0 poniżej 15 roku życia,
– 6,5 pomiędzy 16 a 40 r.ż.,
– 8 pomiędzy 40 a 60 r.ż.
– 8-9 powyżej 60 r.ż.
Stężenie albuminy w PMR
• Stężenie albuminy w PMR
jest zależne
– od miejsca pobrania PMR
(gradient komory –
okolica lędźwiowa –
2,2x)
– od „szczelności” bariery
krew-mózg
Neuroanatomia, Fix JD, Wrocław 1997
Immunoglobuliny w PMR
• W obrębie rodziny immunoglobulin
wyróżnia się 5 klas: IgA, IgG, IgM, IgD,
IgE
• Dominującą klasą w PMR jest klasa IgG
• Stężenie immunoglobulin w PMR wynosi
do 40 mg/l
Wzrost stężenia
immunoglobulin w PMR
• Może wynikać
– ze zwiększonej przepuszczalności bariery krew-
mózg
– ze zwiększonego stężenia w surowicy
– ze zwiększonej syntezy wewnątrzpłynowej
• Do oceny pochodzenia immunoglobulin
stosuje się indeks IgG
Uznane markery SM w PMR
ØIndeks IgG
ØPrążki oligoklonalne
Indeks IgG
Ø Prawidłowa wartość indeksu IgG < 0,72
Ø Podwyższony u 78% chorych na SM
Metoda oceny prążków
oligoklonalnych
• Zalecaną metodą oceny prążków
oligoklonalnych jest ogniskowanie
izoelektryczne
• Należy stosować niezagęszczony PMR
• Równolegle wykonywać badanie dla
PMR i surowicy pobranych w tym
samym czasie
Prążki oligoklonalne w PMR
• Typ 1- prawidłowy, brak prążków oligoklonalnych
• Typ 2 - prążki oligoklonalne w pmr ale nie w surowicy
(synteza wewnątrzpłynowa)
• Typ 3 - prążki oligokonalne w pmr i dodatkowe w surowicy
(synteza wewnątrzpłynowa)
• Typ 4 - identyczne prążki oligoklonalne w pmr i surowicy
(nie wskazują na syntezę wewnątrzpłynową)
• Typ 5 - prążki monoklonalne w pmr i w surowicy
Ø Andersson i
wsp., J Neurol
Neurosurg
Psychiatry 1994
Indeks IgG i prążki oligoklonalne
üIndeks IgG jest podwyższony u 78%
chorych na SM
üPrążki oligoklonalne
• stwierdzane są u 98% chorych na SM
• ich występowanie jest stałe i niezmienne u
danego chorego na SM, w związku z tym nie
może służyć do oceny nasilenia procesu
chorobowego, ani efektu leczenia
immunomodulacyjnego
Produkcja immunoglobulin w PMR
ØLimfocyty B
– przechodzą przez barierę krew- mózg i
najprawdopodobniej ulegają niespecyficznej
stymulacji, przekształcają się w komórki
plazmatyczne produkujące immunoglobuliny
(synteza wewnątrz ośrodkowego układu
nerwowego)
– mogą produkować inne klasy immunoglobulin IgM,
IgA
Immunoglobuliny klasy M i A
• Mogą występować w PMR chorych na SM,
jednak są dość rzadkie przypadki a
dominująca synteza tych klas
immunoglobulin powinna budzić
wątpliwości rozpoznania SM
• Występowanie IgM, zwłaszcza
rozpoznających lipidy, ma świadczyć o
cięższym przebiegu SM
Przeciwciała przeciwko odrze,
różyczce i herpes zoster w PMR w SM
• Zwiększoną syntezę przeciwciał przeciwko
patogenowi ocenia się poprzez indeks
przeciwciał
• Indeks > 1,5 świadczy o wewnątrzpłynowej
syntezie przeciwko patogenowi.
• U chorych na SM stwierdza się
wewnątrzpłynową syntezę przeciwciał
przeciwko różyczce, odrze i herpes zoster
(objawy MRZ)
Osad PMR w SM
• Pleocytoza poniżej 30 komórek/ul
• Stwierdza się występowanie limfocytów T,
limfocytów B i komórek plazmatycznych
• W PMR stwierdza się komórki plazmatyczne u
79% chorych
Markery aktywności procesu
chorobowego
Markery zapalenia (1)
• Cytokiny
– prozapalne
• IL-2 rzut + ;
• IL-6 rzut +, progresja +, IFNβ $;
• IL-12 rzut +, progresja ++;
• IFN-γ rzut +, progresja ++, IFNβ $;
• TNF-α rzut +, progresja ++, sterydy $, IFNβ #/ $;
– hamujące zapalenia
• IL-10 remisja +, progresja +, IFNβ #;
• TGF-β rzut +, progresja ++, remisja #
Markery zapalenia (2)
• Receptory dla cytokin
– IL-2R rzut +,
– IL-6R rzut +, progresja +, IFNβ $;
– TNF-αR rzut +, progresja +;
• Molekuły adhezyjne
– ICAM-1 rzut +, progresja -, sterydy $;
– VCAM-1 rzut +, sterydy $;
– VLA-4 rzut +, progresja -, sterydy $;
– LFA-1 rzut +, progresja -, sterydy $;
– selektyna E rzut +, progresja ++, sterydy $;
Markery zapalenia (3)
• Immunoglobuliny (rozpoznające białka
mielinowe, lipidy) (w rzucie przeciwciała
anty-MBP)
• Składniki układu dopełniacza
• Chemokiny
• Limfocyty T, B i komórki plazmatyczne
Markery uszkodzenia bariery
krew-mózg
• Metaloproteazy
– MMP-9
• podwyższone stężenia także w innych chorobach
zapalnych oun
• rzut +, remisja +, progresja ++, IFNβ $;
• Inhibitory metaloproteaz (TIMP)
Markery demielinizacji
• Białka strukturalne osłonki mielinowej
– MBP (myelin basic protein) rzut +, progresja
++, sterydy +;
– PLP (proteolipid protein)
– MOG (myelin oligodendrocyte glycoprotein)
– MAG (myelin associated glycoprotein)
Markery neurodegeneracji
• Białka neuronalne
– Białko tau rzut +, remisja +, progresja ++;
– Białko 14-3-3
– Neurofilamenty (związek z rzutem choroby i
stopniem niesprawności)
– Enolaza specyficzna dla neuronów
Markery gliozy
• Białka astrocytarne
– GFAP (glial fibrillary acidic protein)
• wyższe stężenie koreluje z wyższą oceną w skali
EDSS
• progresja ++
– S-100b
• podwyższone stężenie w rzucie choroby (do 5
tygodni)
• rzut +, progresja +
Markery regeneracji
• Markery neuronów
– N-CAM (neuronal cell adhesion molecule) remisja +;
• Czynniki wzrostowe
– CNTF (ciliary neurotrophic factor) remisja +;
– BDNF (brain derived neurotrophic factor) remisja +;
– NT3 (neurotrophin 3)
– NGF (nerve growth factor)
Inne choroby demielinizacyjne
• ADEM (acute demyelinating encephalomyelitis)
– często podwyższona pleocytoza i podwyższone stężenie
białka (cechy ostrego zapalenia)
– rzadko prążki oligoklonalne
• Choroba Devic’a (Neuromyelitis optica)
– indeks IgG prawidłowy, prążki oligoklonalne
przejściowo słabo widoczne u 30-50% chorych
– stwierdzono ostatnio przeciwciała przeciwko kanałowi
wodnemu aquaporin-4, charakterystyczne dla choroby
Devic’a (65% chorych)
PMR w innych chorobach (1)
• Encefalopatie naczyniowe –PMR 30% #białko
(
różnicowanie z SM o późnym początku
)
• Udar niedokrwienny (faza ostra)- #pleocytozy
(granulocyty)
• Zapalenie naczyń OUN - #pleocytozy #białko
• Periarteritis nodosa – 30% objawy zajęcia oun,
niewielki#pleocytozy (limfocyty) i #białko
• Ziarniniak Wegenera - 25% objawy zajęcia oun,
niewielki #pleocytozy (limfocyty) i #białko,
mogą
pojawić się prążki oligoklonalne i przeciwciała
przeciwko odrze, różyczce i herpes zoster
,
dodatnie przeciwciała ANCA
(antineutrophil
cytoplasmic antibodies)
PMR w innych chorobach (2)
• Choroba Churg- Straussa - 20% objawy zajęcia oun,
niewielka pleocytoza (eozynofile)
• Choroba Behceta - 10% objawy zajęcia oun,
#pleocytozy (początkowo granulocyty, później
monocyty), wewnątrzpłynowa synteza
immunoglobulin
rzadko IgG, głównie IgA lub IgM,
55% prążki oligoklonalne – ustępują po leczeniu
sterydami
• SLE – 60% objawy zajęcia oun, 30%#pleocytozy,
wewnątrzpłynowa synteza immunoglobulin, głównie
IgG, rzadziej IgM, wyjątkowo IgA,
30-80% chorych
ma podwyższony indeks IgG i obecne prążki
oligoklonalne, ustępują po leczeniu sterydami
PMR w innych chorobach (3)
• Zespół Sjogrena - 20% objawy zajęcia oun, 50%
#pleocytozy (granulocyty, limfocyty),
70%
wewnątrzpłynowa synteza IgG, 90%
wewnątrzpłynowa synteza IgM, 90% - prążki
oligoklonalne ustępują po leczeniu sterydami
,
mogą być obecne przeciwciała przeciwko odrze,
różyczce i herpes zoster.
• Neurosarkoidoza - 80% ma zmiany w PMR,
#pleocytozy (limfocyty),
50-70% - prążki
oligoklonalne i # indeks IgG, ustępują po
leczeniu sterydami
PMR w innych chorobach (4)
• Neuroborelioza - #pleocytozy, #białka,
#limfocytów B i plazmocytów, charakterystyczne
przeciwciała anty-Borelia klasy IgM,
• Kiła ośrodkowego układu nerwowego -
#pleocytozy ( komórki jednojądrowe), #białka,
#limfocytów B i plazmocytów (głównie w
porażeniu postępującym), #IgG, IgM i IgA,
90%
prążki oligoklonalne i # indeks IgG,
SM jest chorobą heterogenną
• Heterogennośc kliniczna
• Heterogenność obrazu MRI
• Heterogenność obrazu patologicznego
MRI heterogeneity
Kliniczne zróżnicowanie SM
• Postać łagodna
• Postać złośliwa
• Neuromyelitis optica
• Postać późna
• Postać Balo
• Postać rdzeniowa
MRI
Atrofia
Ocena stanu neurologicznego w SM
Ø Kliniczna:
Ø Skala EDSS (od 0 do 10) - ocena:
ØUkład piramidowy
ØMóżdżek
ØPień mózgu
ØUkład czuciowy
ØZwieracze
ØWzrok
ØWyższe czynności mózgowe
Ø MSFC
Ø MRI
Przebieg
stwardnienia
rozsianego
Ewolucja zmian w SM
Selmaj K.: Stwardnienie rozsiane 2006
Jak leczyć stwardnienie
rozsiane?
Leczenie
• Rzutu
• Immunomodulacyjne
• Objawowe
Leczenie rzutu choroby
• Cele:
– Zwalcza objawy rzutu
– Zwalnia postęp choroby
• Leki:
– Methylprednisolon (Solu-Medrol) i.v. 1,0g przez 3-7dni +
p.o. Medrol 32-16-8 mg 10-15dni (+leki osłaniające
błonę śluzową żołądka, + suplementacja potasu)
– Methylprednisolon (Medrol) p.o. 64-32-16-8 mg przez
20-28 dni (+leki osłaniające błonę śluzową żołądka, +
suplementacja potasu)
– Prednisolon p.o. 1mg/kg m.c. (dawka malejąca o ½ co 7
dni przez 28 dni (+leki osłaniające błonę śluzową
żołądka, + suplementacja potasu)
– Plazmafereza 5 zbiegów (co drugi dzień)
Wskazania do wczesnego leczenia
immunomodulującego w SM
• Zmiany zapalne dominują we wczesnym okresie
choroby
• Wczesna aktywność choroby, ilość i ciężkość
rzutów, wpływa na szybszą progresję choroby
• Nieodwracalność zmian aksonalnych
• Mechanizmy procesu chorobowego mogą być
trudniejsze do opanowania z czasem
Leczenie immunomodulujące
Hohfeld R i wsp. Nat Clin Prac Neur 2005;1:34-44
Aktualna lista leków
immunomodulacyjnych
stosowanych w SM
• Interferon beta 1B
– Betaferon/Betaseron s.c. 8x10
6
MIU co drugi dzień
• Interferon beta 1A
– Avonex i.m. 30ug 1x w tyg.,
– Rebif s.c. 44 ug 3x w tyg.
• Glatiramer/Copaxone s.c. 20mg codziennie
• Natalizumab (Tysabri) i.v. 300mg co miesiąc
• Mitoxantrone i.v.12mg/m
2
co 3 miesiące (dawka
życiowa 140mg)
BBB
Blood
Brain
Effect on CNS function
• Bystander suppression
• Neuroprotection ?
Interferon-
b
Interferon-
b decreases
adhesion events
T cell
Delayed
â of Gd-
enhancing MRI activity
GA
T
H
2
MMPs
Interferon-
b
•
â influx of T cells
• Rapid
â of Gd-enhancing
MRI activity
GA
T
H
2
GA
• No
â of T cell migration
• No rapid
â of Gd-enhancing
MRI activity
No effect of
GA on MMPs
MMPs
Interferon-
b
From Wong et al., Neurology 2002
Wpływ IFN
b
i Glatirameru na
częstość rzutów SM
1.5
2.56
1.01
1.82
0.94
1.73
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
1 Year
2 Years
Placebo
22 mcg Rebif
44 mcg Rebif
1.5
2.56
1.01
1.82
0.94
1.73
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
1 Year
2 Years
Placebo
22 mcg Rebif
44 mcg Rebif
1.98
1.34
0
0.5
1
1.5
2
Cop 1
Placebo
1.98
1.34
0
0.5
1
1.5
2
Cop 1
Placebo
Betaferon
Avonex
Rebif
Glatiramer
IFN
b
1A hamuje progresję
niesprawności
Lobb RR et al. J Clin Invest. 1994;94:1722-1728
.
Rola
a
4
b
1
integryny w patogenezie
SM
Placebo n=315
Natalizumab n=627
68%
reduction
70%
reduction
66%
reduction
Natalizumab – wpływ na liczbę
rzutów
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
A
nnual
iz
ed Rel
apse Rate (95%
CI)
P<0.001
0.73
0.23
Years 0-2
P<0.001
P<0.001
0.78
0.67
0.27
0.20
Year 0-1
Year 1-2
Polman CH, et al. N Engl J Med. 2006;354:899-910; Polman C, et al. Presented at the 57th Annual Meeting of the American Academy of
Neurology; April 12, 2005; Miami, FL..
P<0.001
Mean N
u
mber
of Gd+
Lesio
ns
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
1.4
At Year 1
At Year 2
0.1
1.3
1.2
0.1
92%
reduction
92%
reduction
P<0.001
Placebo n=315
Natalizumab n=627
Natalizumab - zmiany Gd(+)
Polman CH, et al. N Engl J Med. 2006;354:899-910.
czas
Ax
onal los
s
RRMS
SPMS
Sta
ła niesprawność
Wczesne leczenie
(niskie dawkowanie)
Pó
źne leczenie
(niskie dawkowanie
)
Próg prezentacji
klinicznej
Wczesne leczenie
Wysokie dawki
Pó
źne leczenie
(wysokie dawkowanie
Skuteczność terapii IFNb w
zależności od dawki i czasu
rozpoczęcia leczenia
Powikłania leczenia immunomodulujcego
• Interferony (kontrola po tygodniu, miesiącu po
włączeniu leczenia i później co 3 miesiące)
– Objawy paragrypowe
– Skórne zmiany w miejscu wstrzyknięcia
– Leuko- i limfopenia
– Podwyższone próby wątrobowe
– Depresja?
• Glatiramer
– Skórne zmiany w miejscu wstrzyknięcia
• Natalizumab
– Postępująca wieloogniskowa encefalopatia (zakażenie wirusem JC)
• Mitoxantrone
– Kardiotoksyczność
– Leukopenia
– Uszkodzenie wątroby
– Zakażenie dróg moczowych
Niska dawka IFNß
Wysoka dawka IFNß
Tysabri
Opcje zmiany terapii leków
immunomodulujących
Copaxone
Mitoxantrone
Leczenie immunosupresyjne
• Cyklofosfamid
i.v. 500-700 mg/m
2
1x w
miesiącu (terapia ratunkowa)
– Kontrola morfologii, wydolności wątroby
– Krwotoczne zapalenie pęcherza
– Rak pęcherza
• Azathiopryna p.o.
2x50mg codziennie
• Metotreksat 7,5 mg 1x w tygodniu
Inne leki
• Amantadyna (antagonista receptorów NMDA)
działanie neuroprotekcyjne
– p.o. 2x 100mg
• Inhibitory fosfodiesterazy (hamują uwalnianie IL-
12, TNF)
– p.o. 2x 0,1-0,4 g
• Immunoglobuliny
– i.v. 0,2-04 g/kg 1 x w miesiącu
• Statyny (hamują aktywację limfocytów,
wydzielane cytokin)
– Simvastatyna 80mg/dz
Leczenie objawowe -Spastyczność
– Baklofen (analog GABA) 5-100mg/dz
– Tyzanidin (Sirdalud) (agonista receptora
a2-
adrenergicznego) 4-20mg/dz
– Tolperison (Mydocalm) 150-450mg/dz
– Tetrazepam (Myolastan) (benzodiazepina) 25-
150mg/dz
– Dantrolen 25-400mg/dz
– Toksyna botulinowa A
• Dysport 500-1000 j./ 3 mies.
• Botox 100-200 j./ 3 mies.
Leczenie objawowe - Zaburzenia zwieraczy
•
Leki antycholinergiczne
–
Oksybutynina (Ditropan) 5-15mg/dz
–
Tolterodyna (Detrusitol) 2-4mg/dz
•
Leki
a1-adrenomimetyczne
–
Midodryna (Gutron) 5-15mg/dz
•
Leki cholinergiczne
–
Distygmina (Ubretid) 5mg/dz
•
Leki
a1-adrenolityczne
–
Terazosyna (Hytrin) 1-10mg/dz
–
Doksazosyna (Cardura) 1-8mg/dz
–
Tamsulozyna (Omnic) 0,4mg/dz
•
Leki miorelaksujące
–
Baklofen
–
Tyzanidin
Leczenie objawowe –zaburzenia
koordynacji, drżenie, zaburzenia równowagi
• Drżenie
– Klonazepam 2-6mg/dz
– Izoniazyd 600-1200mg/dz
– Propranolol
– Toksyna botulinowa
– Lecznie operacyjne-stereotaktyczne
• Zaburzenia równowagi
– Betahistydyna (Betaserc) 24-48mg/dz
– Tietylperazyna (Torecan)