plik

WYKŁAD 14

HORMONY KORY NADNERCZY

Budowa hormonów kory nadnerczy:
§

hormony kory nadnerczy są związkami steroidowymi

wywodzą się z cyklopentano-1,2-perhydrofenantrenu zwanego, czyli 17-węglowefo, acyklicznego

węglowodoru o nazwie steran lub gonan

steroidy w większości są pochodnymi 10,13-dimetylosteranu, czyli androstanu o kolejnej numeracji atomów

węgla 18 i 19

steran

androstan

kierunek działania farmakologicznego wyznacza srereoizomeria steroidów

u wszystkich steroidów pierścienie B/C oraz C/D znajdują się względem siebie w konformacji trans, natomiast

pierścienie A/B mogą znajdować się względem siebie w konfiguracji zarówno cis, jak i trans

jeżeli grupa metylowa (-CH

) przy C

ukierunkowana jest w górę i -H przy C

ma tą samą orientacje

zaznaczoną ciągłą linia „-” to jest to stereoizomeria pierścieni A i B cis - jest to tzw. Szereg B – szereg normalny

jeżeli grupa CH

przy C

jest ustawiona do góry, a wodór przy C

jest w dół to stereoizomeria pierścienia A i B

jest trans (alfa)

hormony męskie i żeńskie z grupy progesteronu są pochodnymi 5α-androstanu, natomiast hormony kory
nadnerczy są pochodnymi 5β(cis)-androstanu

Podział hormonów kory nadnerczy:
§

ze względu na główne kierunki działania na przemianę materii aktywne hormony nadnerczy dzielą się na:

mineralokortykosteroidy – wpływają na przemianę sodowo-potasową i wodną organizmu

aldosteron

11-dezoksykortykosteron

17α-hydroksy-11-dezoksykortykosteron

glikokortykosteroidy – wpływają na przemianę węglowodanową

hydrokortyzon

kortyzon

kortykosteron

11-dehydrokortykosteron

wszystkie te hormony posiadają:
ü

grupę ketonową w pozycji C

podwójne wiązanie miedzy C

a C

podstawnik hydroksyacerolowy (keralowy) przy C

glikokortykosteroidy dodatkowo w pozycji C

posiadają grupę ketonową – w przypadku

mineralokortykosteroidów występuje jedynie u aldosteronu, brak podstawnika będzie nasilał działanie

mineralokortykosteroidów

I. Mineralokortykosteroidy
§

mineralokortykosteroidy mają wpływ na gospodarkę mineralną Na

i K

, a przez to na gospodarkę wodną -

utrzymują prawidłowe stężenie Na

i K

warunkujące równowagę osmotyczną miedzy komórką, a płynami

pozakomórkowymi

niedobór tych hormonów powoduje chorobę Addisona - chorzy wydalają Na

w postaci NaCl, co pociąga za

sobą wydalanie H

efektem zaburzonej pracy mineralokortykosteroidów jest wzrost w ustroju stężenia K

- hiperkalemia, co

przyczynia się do niewydolności mięśnia sercowego

dodatkowo ubytek wody powoduje zagęszczenie krwi i spadek ciśnienia tętniczego

STERAN

ANDROSTAN

dezoksykorton, 11-dezoksykortykosteron

jest to lek naturalny, mimo iż po raz pierwszy został

wytworzony syntetycznie

stosowany jest postaci octanu, który działa silniej od

wolnego alkoholu

Decorton, Doco, Dezoxycortonum aceticum

21-octan-11-dezoksykortykosteranu

dodatkowo stosowane są:

DERKONEN - Trimetylooctan dezoksykortykortykosteron

CORTENIL = DEPOD- 21-cyklopentylopropionionodezoksy kortykosteronu

Aldosteron:
§

hormon ten posiada nietypową grupę aldehydowa w C

, która z rodnikiem hydroksylowym przy C

tworzy

cykliczną półacetalową formę cząsteczki - forma ta odpowiada za 20-30 razy silniejsze działanie od
dezoksykortonu

nadmiar aldosteronu może doprowadzić do:

zatrzymania wody w organizmie

obrzęków

nadciśnienia tętniczego krwi

dlatego jego stosowanie jako leku jest organiczone – zmusiło to wyprowadzenia syntetycznego

antagonistów aldosteronu

antagonistami aldosteronu są:

Spironolakton = Aldacton – działanie leku objawia się dopiero w hiperaldosteronizmie

spowodowanym zaburzeniami krążenia, niewydolnością nerek i wątroby, zmniejsza takie objawy
jak obrzęki i podwyższone ciśnienie krwi

Metynapan18 = Metopiran

leki te są inhibitorami hydroksylazy steroidów przy C11 – hamują powstawanie aldosteronu

II. Glikokortykosteroidy

Działanie hlikokortykosteroidów:
§

regulują przemianę węglowodanów

wzmagają magazynowanie glikogenu w wątrobie i mięśniach

ułatwiają spalanie glukozy

pobudzają glukoneogenezę (z białek)

podwyższają stężenie cukrów we krwi

hamują syntezę białek

utrudniają spalanie tłuszczów

wpływają na gospodarkę wodno-mineralną - zatrzymują Na

i H

hormony te stosowane są w niedoczynności kory nadnerczy i w związanych z nią chorobach

zasadniczym motywem stosowania w lecznictwie glikokortykosteroidów jest ich wielokierunkowa aktywność
farmakologiczna, nie związana bezpośrednio z czynnością hormonalną

szczególnie silne jest działanie p/zapalne – wykorzystywane są w leczeniu choroby reumatycznej,ostrego i

przewlekłego gośćca stawowego, zapalenia wątroby oraz zapalnych stanach skóry

posiadają również właściwości p/uczuleniowe – używa się hormonów w dychawicy oskrzelowej, dermatozach
uczuleniowych i uczuleniu na leki

stosowane są jako antymitotyki w leczeniu ostrej białaczki

działanie immunodepresyjne znoszące po przeszczepach tkanek i narządów odczyny immunologiczne
organizmu

wykazują również korzystny wpływ na objawy wywołane wstrząsem – odgrywają rolę czynników

przeciwnapięciowych

DEZOKSYKORTON

długotrwałe stosowanie glikokortykosteroidów daje działania niepożądane:

obrzęki

nadciśnienie tętnicze

hiperglikemia

zanik mięśni

rozrost tkanki tłuszczowej na twarzy, karku - zespół Cushinga

zaburzenia psychiczne

choroba wrzodowa

najbezpieczniej jest stosować glikokortykosteroidy zewnętrznie w postaci kremów i maści

Kortyzon Kortyzol, hydrokortyzon

glikokortykosteroidy naturalne, stosowane są w postaci soli ochronnych

stosowane w stanach pourazowych i polekowych

Glikokortykosteroidy syntetyczne:

Flurokortyzol, Cortineff

fluor wzmaga działanie p/zapalne u p/uczuleniowe

stosowany jest w zapaleniach skóry, dermatozach

alergicznych oraz leczeniu objawów choroby Addisona

Encordon, Prednison

stosowany w postaci 21-estru

Prednisolon, Encortolon

stosowany w postaci soli i estrów: MERORTOLON – trimetylooctan prednisolonu

METICORTOLON – sól sodowa bursztynianu prednisolonu

Zmiany strukturalne w budowie glikokortykosteroidów:
§

zmiany strukturalne dotyczą głównie cząsteczek prednizolonu

wprowadza się podstawniki takie jak fluor, chlor, grupy hydroksylowe i metylowe w pozycje 6, 9 i 16

dodatkowo modyfikuje się położenie przestrzenne podstawników oraz modyfikuje łańcuch C21

doprowadziło to do powstania pochodnych z grupy:

KORTYZON

C
O

16-hydroksyprednizolonu

Polcortolon Flucinar

16-hydroksymetyloprednizolonu

Dexometazon Lorinden, Locacorten

6-dimetyloprednizolonu

Metyloprednizolon, Urbasan

z solą sodową kwasu bursztynowego tworzy Urbosan Solubre o działaniu p/wstrząsowym i immunosupresyjnym

podczas metylacji pochodne zachowują właściwości p/zapalne i hamują syntezę białek

HORMONY PŁCIOWE

hormony męskie i żeńskie wydzielane są przez gruczoły płciowe (gonady) pod pobudzającym wpływem

gonadotropowych hormonów przedniego płata przysadki mózgowej

hormony męskie – androgeny wywodzą się od 5α-androstanu, czyli 10,13-dimetylosteranu o konfiguracji
pierścieni A/B trans

hormony żeńskie – ginogeny dzielą się na dwie grupy:

luteinizujące – gestageny grupy progesteronu (pochodne 17β-etyloandrostanu)

pęcherzykowego (folikulotropowe) – estrageny wywodzące się od estranu

Hormony męskie – androgeny:
§

hormony męskie są substancjami powodującymi dojrzewanie płciowe

rozwój narządów płciowych

żywotność nasienia

POLCORTOLON

FLUCINAR

DEXOMETAZON

LORINDEN, LOCACORTEN

dodatkowo decydują o cechach wtórnych:

mutacja głosu

typ owłosienia

wzrost kośćca i mięśni szkieletowych

hamują wydalanie związków azotowych uczestniczących w syntezie białek, nasilając tym samym ich syntezę

wykazują działanie silnie anaboliczne

Androsteron, androstan-3α-ol-17-on

pierwszy poznany androgen wyodrębniony z męskiego

moczu, jest metabolitem testosteronu i działa silnie

androgennie

Testosteron, 4-androsten-17β-ol-3-on

Testosteron:
§

testosteron jest hormonem wytwarzanym przez komórki miąższowe jąder (komórki Leydiga)

jest 7-krotnie silniejszy od androsteronu

jako wolny alkohol testosteron wykazuje krótkotrwałą aktywność biologiczną i dlatego w lecznictwie
stosowane są jego dłużej i silniej działające estry propionowe oraz fenylopropionowe

testosteron stosowany jest postaci iniekcji w:

impotencji

przeroście gruczołu krokowego

późnym dojrzewaniu

u kobiet stosowany jest jako antyestrogen w:

nadmiernej laktacji

zaburzeniach miesiączkowania

raku sutka i jego przerzutach

Pochodne metylowe
§

pochodne 17α-metylowe oraz 1α-metylowe wykazują silniejsze działanie androgenne

mogę być stosowane doustnie

Mesteron

17α-metylotestosteron

Mestoran, Mesterdon

1α-metylotestosteron

TESTOSTERON

MESTERON

Hormony anaboliczne – pochodne testosteronu

Metandienon, Metanabol, Dianabol

17α-metylo-1-dehydrotestosteron

Metanolon

octan 1α-metylo-1-androsteno-17β-ol-3-onu

Metandriol, Anabol, 17α-metylo-1,5-androsteno-3β,17-diol

Durabolin, pochodna 19-norsteroidu fenylopropionian nandrolanu

ESTROGENY

hormony żeńskie – estrogeny – powodują dojrzewanie płciowe, a więc rozwój wtórnych cech kobiety i

wspólnie z gestagenami regulują procesy cyklu miesiączkowego, ciąży i przekwitania

estradiol i estron powstają głównie w dojrzewających pęcherzykach Graafa jajników – hormony

folikulotropowe

estrogen wytwarzany jest natomiast w łożysku płodowym

folikuliny powodują w pierwszej fazie cyklu miesiączkowego szybki podział komórek błony śluzowej macicy,

przygotowując tym samym narząd ten do przyjęcia zapłodnionego jaja

Estradiol
§

właściwy, najsilniej działający hormon estrogeny

estradiol podawany jest we wstrzyknięciach w:

schorzeniach jajników

opóźnionym dojrzewaniu

zaburzeniach przekwitania

raku gruczołu krokowego u mężczyzn

do estrów estradiolu o przedłużonym działaniu należą:

PROGYNON OVOCYCLIN – benzoesan estradiolu

PROGYNON DEPOT – walerianian estradiolu

ESTRADIOLUM ENANTICUM - Sole emantanowe

O C

METANOLON

O C

DURABOLI N

ESTRADI OL

PROGESTERON

Estron

1,3,5-estratrieno-3ol-7-on

Estriol

1,3,5-estatrieno-3,16-α-17-β-triol

Estriol
§

estriol tworzy się w II połowie ciąży

pobudza powstawanie nabłonków

ze wszystkich 3 hormonów żeńskich wykazuje działanie najsłabsze

stosowany jest w leczeniu:

stanów zapalnych miejscowych

nadżerki szyjki macicy

preparaty syntetyczne estriolu:

ETYNYLOESTRADIOL = ETICYDIN, MESTRAMOL

DIETYLOSTILBESTROL = STILBESTROL

DIFOSFORAN DIETYLOSTILBESTROLU = FOSTROLIN

Gestageny:

gestageny, zwane także hormonami luteinizującymi, wytwarzane są głównie w ciałku żółtym jajnika w drugiej

fazie cyklu miesiączkowego, a więc po uwolnieniu komórki jajowej z dojrzałego już pęcherzyka Graafa

w trzecim miesiącu ciąży występują również w łożysku

głównym przedstawicielem jest progesteron

Progesteron
§

progesteron umożliwia implantacje zapłodnionego jaja w
błonie śluzowej macicy

dodatkowo hamuje dalsze jajeczkowanie i łączenie z

estradiolem, a także przygotowuje gruczoł do laktacji
(progesteron + estradiol)

stosowany jest w:

zaburzeniach miesiączkowania

poronieniach

Kaprogest, hydroksyprogesteron

17α-hydroksyprogesteron

Chlormadinon

6-chloro-17α-hydroksypregna-4,6-dieno-3,20-dion
wykazuje silne działanie gestagenne

brak podstawnika metylowego przy węglu 6 tworzy nową grupę hormonów tzw. 19-norsteroidów

wykazują one znikome działanie androgenne i estrogenne, ale silne działanie gastrogenne

ESTRON

ESTRI OL

Środki antykoncepcyjne
§

w środkach antykoncepcyjnych hormonalnych wykorzystują wpływ progesteronu i estradiolu oraz ich

syntetycznych pochodnych na cykl miesiączkowy kobiety

progesteron hamuje wydzielanie przysadkowego LH, który odpowiedzialny jest za rozwój ciałka

żółtego

estradiol hamuje wydzielanie FSH odpowiedzialnego za wytwarzanie pęcherzyka Graafa

skojarzone działanie progesteronu i estradiolu hamuje owulację

środki te są preparatami dwuskładnikowymi o odpowiednio dobranym stosunku estradiolu i progesteronu

wśród hormonalnych środków antykoncepcyjnych wyróżnia się pigułki:

jednofazowe – Fernigen, Cilesit, Minisistom, Diana

dwufazowe - Anteowin

trójfazowe – Triguilar, Trisiston

HORMONY TKANKOWE

hormony tkankowe są substancjami o silnym działaniu biologicznym wytwarzanymi w wielu tkankach

organizmu i przenoszone przez krew do innych części organizmu, gdzie regulują ważne czynności fizjologiczne

do hormonów tkankowych zalicza się:

neurohormony

adrenalina

noradrenalina

acetylocholina

hormony układu krążenia

hormony proteinowe – kininy i angiotensyny

hormony kwasowe – prostaglandyny

Angiotensyny:
§

we frakcji a-globulinowej osocza występuje polipeptyd angiotensynogen, który ulega rozszczepieniu pod
wpływem reniny – enzymu proteolitycznego wytwarzanego w kłębuszkach nerkowych

produkty tej hydrolizy są deka- lub oktapeptydami

dekapeptyd, którym jest angiotensyna I jest biologicznie nieczynna, natomiast oktapeptyd - angiotensyna II
ma dużą aktywność, powodują skurcz naczyń.

preparatem farmaceutycznym jest Hypertensil

Angiotensynamid = Hypertensin

amid walinowy-5-angiotenyny II o grupie amidowej w położeniu

-N-końcowego kwasu asparaginowego

preparat ten kurczy naczynia krwionośne, przez co podnosi ciśnienie krwi w ustroju (działanie na ciśnienie

krwi jest nawet silniejsze niż w przypadku noradrenaliny)

równoczesne wydzielanie aldosteronu o podobnym działaniu zabezpiecza przed wtórną hipotensją i przedłuża

działanie lecznicze

preparat ten stosowany jest:

w przypadku nagłej zapaści

jako środek p/wstrząsowy we wstrząsach anafilaktycznych

Kininy
§

kininy są polipeptydami, które wraz z angiotensyną występują we frakcji α-globulinowej osocza

powstają w wyniku enzymatycznego rozszczepiania kininogenu przez kalikreinę (kininogenazę) stosowaną

m.in. w nadciśnieniu i początkowych stanach miażdżycy

do najlepiej poznanych kinin należy kalidyna i bradykinina

NH CH

(CH

)

NH
NH

NH CH

NH CH C

CH COOH

Prostaglandyny
§

prostaglandyny występuja we wszystkich rodzajach tkanek, płynach ustrojowych, wydzielinach ssaków,

płazów

są to przekaźniki regulujące komórkowe reakcje enzymatyczne

podstawowy szkielet tych związków to hipotetyczny 20-węglowy kwas prostanowy

kwas prostanowy

poszczególne prostaglandyny różnią się między sobą stopniem uwodornienia lub obecnością grup
ketonowych i hydroksylowych w pierścieniu cyklopentanu

PGE

PGF

Działanie prostaglandyn:
§

prostaglandyny kurczą mięsnie gładkie jelit i żołądka

wzmagają ruch robaczkowy przewodu pokarmowego

hamują wydzielanie soku żołądkowego

dodatkowo działają spazmolitycznie na obwodzie naczynia tętnicze, w większych dawkach obniżają ciśnienie

krwi

wywołują rytmiczne skurcze macicy (niektóre do wywoływania skurczów macicy- Dinoprostol)

hamują rozwój ciałka żółtego – działanie luteolityczne

tromboksan pobudza agregacje płytek krwi

prostacyklina PGJ

wykazuje działanie przeciwzakrzepowe i fibrynolityczne, rozszerza naczynia krwionośne

zwłaszcza wieńcowe.

niektóre z prostaglandyn wykazują działanie prozapalne (powstawanie obrzęków)

prostaglandyny stosowane są w:

chorobach sercowo-naczyniowych

procesach zakrzepowych

stanach zapalnych

Wpływ budowy na działanie farmakologiczne:
§

obecność podwójnego wiązania pomiędzy C

i C

uniemożliwia dostosowanie przestrzenne i orientacje

cząsteczki z receptorem biologicznym – osłabia działanie na mięśnie gładkie

brak grup –OH przy C

(OGA i PGB) osłabia działanie hipotensyjne

bardzo ważny podstawnik przy C

- jego metylacja zwiększa 10-100 razy aktywność

COOH