Mechanizmy niewydolności serca- rola układu neurohormonalnego serca

Niewydolnośd serca

Zespół kliniczny spowodowany nieprawidłowością serca o

charakterystycznym okresie hemodynamicznym, któremu

towarzyszy upośledzenie funkcji nerek oraz odpowiedź układu

nerwowego i humoralnego.

wg Poole-Wilsona 1985

Niewydolnośd serca jest stanem, w którym serce jako pompa nie

zabezpiecza odpowiedniego do potrzeb ustroju dopływu krwi do tkanek i

narządów, mimo prawidłowego wypełnienia łożyska naczyniowego.

wg Steada D. 1948

Skurczowa (spadek frakcji

wyrzutowej)

przewlekła

Rozkurczowa (zaburzenie

relaksacji komory)

ostra

Prawokomorowa

Lewokomorowa

Niewydolnośd serca

Niewydolnośd prawokomorowa

•

powikłanie niewydolności lewokomorowej

•

pierwotne przeciążenie prawej komory (nadciśnienie płucne, izolowana niedomykalnośd
zastawki trójdzielnej powodująca napływ dodatkowej krwi do prawej komory podczas
rozkurczu, zaciskające zapalenie osierdzia.

•

zawał prawej komory

Niewydolnośd lewokomorowa

•

stan po zawale mięśnia sercowego

•

nadciśnienie tętnicze,

•

wada mitralna, aortalna

•

choroba niedokrwienna serca

Ostra niewydolnośd serca

•

może byd wywołana nagle pojawiającym się upośledzeniem kurczliwości serca (np. zawał
serca), masywny zator tętnicy płucnej, jego nasilenia (np. nagły wzrost ciśnienia tętniczego)
bądź nałożenia się dodatkowych czynników (np. częstoskurcz) na już istniejące przeciążenie
hemodynamiczne serca.

•

objawami ciężkiej niewydolności serca są obrzęk płuc i wstrząs kardiogenny

Etiologia niewydolności serca

OBJAWY NIEWYDOLNOŚCI SERCA

Objawy podmiotowe niewydolności serca

  * pogorszenie tolerancji wysiłku
  * dusznośd, dychawica sercowa
  * kaszel
  * nocne oddawanie moczu, skąpomocz
  * obrzęki
  * ból brzucha

Objawy przedmiotowe niewydolności serca

* bladośd skóry, ochłodzenie skóry, sinica
* nadmierne wypełnienie żył szyjnych (związane z podwyższonym ciśnieniem żylnym), objaw wątrobowo-

szyjny (często nieobecne w ciężkiej niewydolności serca)

  * powiększenie wątroby
  * tachykardia (mało swoisty objaw)
  * trzeci ton serca (nieswoisty objaw ciężkiej niewydolności serca)
  * stwierdzane osłuchowo trzeszczenia nad polami płucnymi (objaw zastoju w płucach): objaw nieswoisty, o

małej wartości prognostycznej

* płyn w jamie opłucnej i jamie otrzewnej
* oddech Cheyne'a-Stokesa (oddech periodyczny)

Rys. Objawy niewydolności prawokomorowej serca.

Niewydolnośd serca



Niewydolnośd spowodowana uszkodzeniem funkcji mięśnia serca charakteryzuje się

zazwyczaj

zredukowanym przepływem krwi w tkankach.

Istotą niewydolności serca nie są

doraźne zaburzenia hemodynamiczne, lecz postępujące pogarszanie się sprawności serca.



Przeciążenie ciśnieniowe lewej komory prowadzi do

przerostu

i następowego

osłabienia

bądź ostrego wypadnięcia

czynności skurczowej

znacznego obszaru komory, co w

konsekwencji prowadzi do nadmiernego wydzielania katecholamin, podwyższonego

poziomu angiotensyny II i wazopresyny oraz wzrostu wydzielania mineralokortykoidów.

W wyniku tych procesów następuje uszkodzenie mięśnia sercowego, a zmiany w głównej mierze

dotyczą:

•

degeneracji kardiomiocytów

•

przebudowy zrębu łącznotkankowego (włóknienie)

•

zmniejszenia łożyska naczyniowego

•

wyczerpania mechanizmów adaptacyjnych mięśnia serca

•

spadku zasobów noradrenaliny w włóknach mięśniowych

•

spadku gęstości beta-adrenoreceptorów

•

obniżenia wrażliwości na działanie katecholamin

•

obnizeniu odpowiedzi inotropowej włókien mięśniowych

Efektem tego jest niezdolnośd do poprawy wydolności serca.

Niewydolnośd serca

 Układy regulacyjne, których aktywacja

odgrywa istotną rolę w patogenezie
niewydolności serca, to

układ współczulny

układ renina-angiotensyna-aldosteron

(RAA). Efektem ich oddziaływania jest
szereg niekorzystnych zmian
hemodynamicznych w przebiegu
niewydolności serca (wzrost oporu
obwodowego, zwiększenie wolemii,
tachykardia, wzrost naprężenia ściany) oraz
liczne zaburzenia humoralne i
metaboliczne.

 Trzecim bardzo istotnym narządem, którego

dysfunkcja odgrywa rolę w patogenezie
niewydolności serca jest śródbłonek.

Dysfunkcja śródbłonka

objawia się między

innymi przesunięciem równowagi pomiędzy
jego właściwościami wazorelaksacyjnymi,
zależnymi od tlenku azotu, a
wazokonstrykcyjnymi, zależnymi od
endoteliny.

Hipoteza zapalna niewydolności serca

•

Badania ostatnich lat wskazują, że przewlekłą niewydolnośd krążenia traktowad

można jako przewlekły proces zapalny, w którym istotną rolę odgrywają cytokiny

prozapalne.

•

Spośród wielu cytokin (interleukiny 1,2,3,4,6, TNF-α, interferon γ), wskazuje się na

kluczową rolę czynnika martwicy nowotworów (TNF-α) oraz interleukiny 1 i 6 (IL-1,

IL-6) w patogenezie niewydolności serca.

•

W badaniu SOLVD (Studies of Left Ventricular Dysfunction) stężenie TNF-α

korelowało z nasileniem objawów wg klasyfikacji NYHA (New York Heart

Association), a wysokie jego stężenie stanowiło niezależny czynnik prognozujący

zgon.

•

TNF-α wywiera biologiczne działania, które mogą odpowiadad za powstawanie

objawów niewydolności serca.

•

Do potencjalnych mechanizmów uszkodzenia i powstawania NS indukowanej przez

czynnik martwicy nowotworów należy m.in.: upośledzenie funkcji skurczowej lewej

komory, obrzęk płuc, indukowany procesu przebudowy, rozprężenie beta-receptora

z cyklazą adenylową, zaburzenie procesów energetycznych w mitochondriach,

apoptoza kardiomiocytów oraz komórek endotelium.

Hipoteza cytokinowa

•

Hipoteza cytokinowa niewydolności serca zakłada, że nadmierna ekspresja cytokin

zarówno w obrębie tkanek mięśnia sercowego, jak również w krążeniu ogólnym i

tkankach obwodowych powoduje powstawanie lub nasilenie już istniejących

zaburzeo i objawów niewydolności serca.

•

Istnieje kilka potencjalnych źródeł, mogących generowad cytokiny w przebiegu

niewydolności serca.

•

Najbardziej oczywista jest hipoteza sugerująca produkcję cytokin przez układ

immunologiczny w odpowiedzi na uszkodzenie tkanek serca.

•

Inna sugeruje możliwośd syntezy cytokin (np. IL-6) w niedokrwionych tkankach

obwodowych.

•

Kolejna koncepcja opiera się na założeniu aktywacji syntezy cytokin przez układ

odpornościowy w wyniku zwiększonego przenikania do krążenia endotoksyn z

przewodu pokarmowego.

•

Wreszcie ostatnia hipoteza wiąże zwiększone wydzielanie cytokin z aktywacją układu

adrenergicznego, która ma miejsce w niewydolności serca. Wiąże się to z obserwacją,

że podwyższone stężenia cAMP (cyklicznego adenozynomonofosforanu) powodują

zwiększoną ekspresję niektórych mediatorów zapalnych.

Dysfunkcja śródbłonka w przebiegu

niewydolności serca

•

Kluczowym zaburzeniem w patofizjologii niewydolności serca wydaje się ogrywad dysfunkcja

śródbłonka.

•

Do mechanizmów, za pomocą których cytokiny powodują dysfunkcję śródbłonka, należy: zaburzona

synteza tlenku azotu (NO), nasilenie stresu oksydacyjnego oraz uruchomienie procesu apoptozy.

•

Podstawowym objawem zaburzonej czynności śródbłonka jest upośledzenie jego właściwości

wazorelaksacyjnych, wyrażające się m.in. zaburzoną reakcją wazodilatacyjną na acetylocholinę, przy

zachowanej reakcji na podanie egzogennego donora NO.

•

Stres oksydacyjny u chorych z niewydolnością serca pojawia się jako wynik nadmiernej syntezy

wolnych rodników tlenowych lub w wyniku upośledzenia komórkowych mechanizmów

antyoksydacyjnych. Jest jednym z mechanizmów remodelingu serca w przebiegu niewydolności,

prowadzi także do apoptozy komórek miokardialnych oraz komórek endotelium, przyczyniając się do

postępu choroby.

•

Mięsieo sercowy podlega wzmożonemu stresowi oksydacyjnemu zarówno w wyniku niedokrwienia,

jak i w momencie reperfuzji.

•

Jedna z hipotez zakłada, że zaburzenie równowagi pomiędzy produkcją wolnych rodników a

mechanizmami antyoksydacyjnymi odpowiada za przejście od fazy przerostu do fazy dekompensacji

serca w procesie powstawania niewydolności serca.

•

Zarówno angiotensyna II, jak i niektóre cytokiny nasilają produkcję wolnych rodników tlenowych,

zwiększając tym samym stres oksydacyjny. Aktywacja układu RAA, będąca skutkiem upośledzenia

wydolności serca, prowadzi do zwiększonej produkcji wolnych rodników tlenowych.

•

W wyniku powstania stresu oksydacyjnego dochodzi do aktywacji genów zależnych od potencjału

oksydo-redukcyjnego. Częśd z tych genów odpowiada za produkcję prozapalnych cytokin (IL-6), co

prowadzi do nasilenia stresu oksydacyjnego tworząc w mechanizmie dodatniego sprzężenia

zwrotnego klasyczne "błędne koło" postępującej dysfunkcji narządu.

Układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Układ renina-angiotensyna-aldosteron bierze udział w patogenezie wielu chorób układu sercowo-

naczyniowego włączając:

•

zawał mięśnia sercowego

•

hipertrofie

•

kardiomiopatie

•

migotanie przedsionków

•

zastoinową niewydolnośd serca

•

miażdżyca

System RAAS działa jak układ wewnątrzwydzielniczy.

Renina jest syntetyzowana w postaci proreniny, przechowywana w ziarnistościach i uwalniana do krążenia

w nerkach, gdy pojawią się następujące bodźce:

•

obniżenie ciśnienia transmuralnego w tętniczkach doprowadzających

•

zmniejszenie zawartości sodu w plamce gęstej nefronu

•

pobudzenie receptorów beta-adrenergicznych aparatu przykłębuszkowego

•

obecnośd prostaglandyny E2, I2 oraz kininy

Krążąca renina katalizuje konwersję

angiotensynogenu

angiotensyny I

, przekształcanej dalej do

angiotensyny II

Układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) odgrywa istotną rolę w regulacji

systemu fibrynolitycznego

gdyż jak zostało udowodnione zarówno w badaniach in vitro jak i in vivo, angiotensyna II zwiększa

poziom PAI-1, który jest głównym fizjologicznym inhibitorem fibrynolizy

Produkcja zarówno ACE jak i

angiotensyny jest znacznie zwiększona miejscu, w którym naczynie jest uszkodzone. Składniki systemu

RAA występują lokalnie w wielu tkankach, gdzie pełnią

rolę prozapalną

sprzyjają zwłóknieniu

ACE (angiotensin-converting enzyme)

•

Enzym ACE jest odpowiedzialny za powstawanie z angiotensyny I aktywnego
wazokonstrykcyjnego peptydu - angiotensyny II. Odcina on od angiotensyny I C-koocowy
dipeptyd His-Leu

•

ACE może także działad na bradykininę odcinając z jej C-kooca dipeptyd Phe-Arg, co prowadzi do
jej inaktywacji

•

ACE jest głównie białkiem powierzchniowym, jego produkcja w zdrowym sercu jest niewielka i
ogranicza się głównie do śródbłonka naczyo, wzrasta natomiast znacznie w przeroście i
niewydolności serca

•

Może on występowad w tkankach w formie związanej z błoną komórkową lub w formie
rozpuszczalnej w płynach ustrojowych

•

ACE odgrywa znaczącą rolę w regulacji napięcia naczyo, utrzymywaniu homeostazy, zwiększa
aktywację i agregację płytek krwi, oraz wpływa na remodeling naczyniowy

Znaczenie ACE w chorobach układu krążenia

•

Niekorzystny wpływ tego enzymu na układ krążenia jest dwojaki. Poza generowaniem

angiotensyny II

, ACE

hydrolizuje bradykininę

do nieaktywnych związków znosząc jej korzystny

wpływ na śródbłonek naczyo

(bradykinina stymulująca produkcję i wydzielanie prostacykliny,

tlenku azotu i tkankowego aktywatora plazminogenu t-PA, ma działanie wazorelaksacyjne,
przeciwpłytkowe i fibrynolityczne)

•

Zwiększone stężenie ACE może prowadzid do zwiększonego wytwarzania angiotensyny II i w
konsekwencji do rozwoju miażdżycy. Zwiększoną ekspresję ACE odnotowano w makrofagach
kumulujących się wokół osłabionej pokrywy włóknistej blaszki. Przypuszcza się, że wyższa
aktywnośd tkankowa ACE może przyczyniad się do zmniejszenia stabilności blaszki miażdżycowej.

•

Zwiększoną ekspresję i aktywnośd ACE zaobserwowano także w obrębie „przerośniętej” komory
serca oraz w komórkach mięśni gładkich naczyo szczurów z uszkodzonym śródbłonkiem.

•

Udział ACE w patogenezie niewydolności serca potwierdzają liczne badania. Stosowanie

inhibitorów ACE (ACE-I)

przyczynia się do zmniejszenia częstości występowania incydentów

niedokrwiennych

oraz do poprawy funkcjonowania śródbłonka. Inhibitory ACE wpływają

pozytywnie na funkcjonowanie śródbłonka, prawdopodobnie przez to, że zmniejszają poziom
angiotensyny II, a przez to i endoteliny, obniżają stężenie reaktywnych form tlenu oraz zwiększają
stężenie rozszerzającej naczynia i stymulującej produkcję i uwalnianie NO bradykininy i
prostacykliny.

•

Inhibicja ACE przyczynia się do niezależnego od obciążenia zmniejszenia hipertrofii serca,
zapobiega także rozszerzeniu i remodelingowi komory po przebytym zawale mięśnia sercowego.

Budowa i powstawanie białka angiotensyny II

•

Angiotensyna jest hormonem peptydowym o budowie

(H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-OH).

•

Aktywna angiotensyna II powstaje głównie na drodze odcięcia dipeptydu od angiotensyny I

przez enzym ACE. Peptyd ten może także powstawad w tkankach w sposób niezależny od ACE,

poprzez trawienie przez niespecyficzne karboksypeptydazy lub białka podobne do

chymotrypsyny np. chymazę.

•

Chymazowy szlak generowania angiotensyny II odnotowano w sercu, komórkach śródbłonka i

komórkach tucznych

Angiotensyna może byd generowana przez dwa systemy:

krążący we krwi układ RAA, który odpowiada za regulację krótkotrwałą (renina uwalniana do

krążenia z aparatu przykłębuszkowego pod wpływem obniżonej perfuzji kłębuszkowej

katalizuje transformację angiotensynogenu do angiotensyny I; system ten pełni funkcje

endokrynną)
tkankowy RAA biorący udział w długotrwałych zmianach (bierze udział w narządowym -

serce, naczynia krwionośne, nerki i tkankowym działaniu para-i autokrynnym)

•

W warunkach patologicznych (niewydolnośd serca, przerost lewej komory) działające lokalnie

(np. w sercu) czynniki systemu RAA wydają się mied większe znaczenie niż te krążące w osoczu.

•

Angiotensyna II może ulegad dalszemu przekształceniu w angiotensynę III (powstającą poprzez

odcięcie kwasu asparaginowego od oktapeptydu), a nawet w angiotensynę IV. Jednakże oba te

peptydy mają znacznie słabsze zdolności kurczenia naczyo niż AngII. Angiotensyna III stymuluje

syntezę aldosteronu i procesy zapalne (poprzez receptor AT2, natomiast angiotensyna IV

działając poprzez AT1 wywołuje skurcz naczyo, a poprzez AT4 wzmaga produkcję PAI-1.

Receptory dla angiotensyny II

•

Receptor

AT1

ulega ekspresji w bardzo wielu tkankach i

narządach włączając

serce, nerki, wątrobę, płuca, mózg,

nadnercza

. Receptory te znajdują się także na powierzchni

monocytów/makrofagów

•

Wpływ na ekspresję receptora AT1 poza angiotensyną II,

której podwyższony poziom obniża jego aktywację, mają

czynniki wzrostu (PDGF, FGF, EGF – powodują obniżenie

ekspresji) oraz inne czynniki takie jak: glukokortykoidy,

aldosteron, forskolina, TNF-



, cytokiny, NO, insulina, LDL,

estrogeny, progesteron, sód, wolne rodniki tlenowe, IGF-1 i

izoprenalina.

•

Istnieją co najmniej cztery mechanizmy regulacji związane z

receptorem AT1.

•

Receptor AT1 sprzężony jest z białkiem Gq, jego aktywacja

prowadzi do stymulacji fosfolipazy C (PLC), a w dalszej

kolejności do powstania IP3 i IDG, mobilizacji Ca

i aktywacji

białkowej kinazy C (PKC). IDG prawdopodobnie pośredniczy

w naczynioskurczowym działaniu AngII, a także w aktywacji

kinaz tyrozynowych/serynowych, które z kolei przyczyniają

się do stymulacji wzrostu indukowanego angiotensyną II

RENINA

ACE/CHYMAZA

Receptor AT1

Do efektów działania angiotensyny II, w której

pośredniczy AT1 zalicza się:



promowanie wzrostu komórkowego,



regulacja ekspresji substancji bioaktywnych

takich jak: hormony wazokonstrykcyjne, czynniki

wzrostu, cytokiny, aldosteron oraz składniki

macierzy zewnątrzkomórkowej



pośredniczenie w skurczu naczyo,



uwalnianianie katecholamin z zakooczeo

współczulnych włókien nerwowych



inicjowanie reakcji sprzężenia zwrotnego w

systemie RAS np. stymulowanie ekspresji

angiotensynogenu poprzez oddziaływanie na

fragment promotora zwany elementem

odpowiedzi ostrej fazy



hamowanie sekrecję reniny

Zwiększona produkcja angiotensyny II wraz z

podwyższonym stężeniem receptorów AT1 (dzięki

obecności w procesie miażdżycowym czynników, które

przyczyniają się do jego regulacji w górę) prowadzą do

większej wydajności systemu RAA, a przez to do

nasilonego niekorzystnego działania jego wszystkich

składników.

Receptor AT2



Receptor AT2 jest sprzężony z

fosfatazą

fosfotyrozynową

i występuje głównie w

przedsionkach serca, nabłonku naczyo,

macicy, jajnikach, rdzeniu nadnerczy,

trzustce oraz komorach.



Lokalizacja AT2 w śródmiąższowych

fibroblastach w sercu może sugerowad, że

może on także brad udział w rozwoju stanu

zapalnego i zwłóknienia.



Pomimo, iż zazwyczaj receptorowi AT2

przypisuje się pośredniczenie w działaniu

antyproliferacyjnym

i w procesie apoptozy,

może on również odgrywad rolę w stymulacji

wzrostu komórkowego.



Ekspresja receptorów dla angiotensyny II w

sercu jest odmienna: receptory AT2 są w

przewadze w zdrowym sercu, natomiast w

przypadku niewydolności receptory AT1

ulegają regulacji w dół, podczas gdy

ekspresja AT2 wzrasta

Funkcje angiotensyny II

Działanie:

–



syntezy i wydzielania aldosteronu

– skurcz naczyo
–



ADH (wazopresyna)

–



ACTH (kortykotropina)

–



resorbcji Na w kanalikach nerkowych

–



pragnienie

Aktywacja receptora AT1 zlokalizowanego na powierzchni komórek śródbłonka, mięśni gładkich

naczyo oraz monocytów wywołuje nie tylko szybkie uruchomienie szlaku fosfolipazy C i wapnia

wewnątrzkomórkowego, ale i pośredniczy w długofalowym efekcie AngII poprzez indukcje

zmian w transkrypcji genów.

Lokalnie syntetyzowana AngII wywołuje bezpośredni efekt inotropowy i poprawia funkcję

skurczową serca poprzez ułatwianie uwalniania noradrenaliny z zakooczeo nerwów

współczulnych, i o ile takie krótkotrwale działanie jest korzystne w stanie pozawałowym, to

przedłużona aktywacja może prowadzid do postępującego uszkodzenia mięśnia sercowego.

Angiotensyna II może stymulowad syntezę kolagenu typu I i III w ludzkich fibroblastach, a także

hamowad aktywnośd metaloproteinazy I

Rola angiotensyny II w dysfunkcji śródbłonka

AngII bierze udział w rozwoju nadciśnienia tętniczego

(ważnego czynnika ryzyka choroby wieocowej) poprzez

wywołanie skurczu naczyo (bezpośrednia stymulacja komórek

mięśni gładkich) i zwiększenie objętości

wewnątrznaczyniowej wody w organizmie na drodze

stymulacji kory nadnerczy do wydzielania aldosteronu.

Angiotensyna II zwiększa także wydzielanie endoteliny silnie

kurczącej naczynia krwionośne i wazopresyny (z przysadki

mózgowej) oraz zmniejsza biodostępnośd tlenku azotu

(NO), co w znaczący sposób wpływa na zależną od

śródbłonka wazodylatację naczyo.

Angiotensyna II stymulując oksydazę NADPH wytwarzającą

wolne rodniki tlenowe w komórkach mięśni gładkich naczyo i

śródbłonka przyczynia się do powstania stresu oksydacyjnego

oraz zmniejszenia biodostępności i aktywności NO. Efekt

przeciwny jest wywierany poprzez receptor AT2, który zwiększa

wytwarzanie bradykininy i stymuluje aktywnośd syntazy tlenku

azotu.

Rola Ang II w incydentach zakrzepowych

System RAA moduluje

równowagę fibrynolityczną

poprzez hamowanie układu

fibrynolitycznego i aktywowanie

procesów zakrzepowych na

drodze wpływania na kaskadę

koagulacji i aktywnośd płytek.

Zwiększa ekspresję czynnika

tkankowego (TF), który odgrywa

istotną rolę w inicjacji kaskady

krzepnięcia (jest ważnym

kofaktorem czynnika VII w kaskadzie

koagulacyjnej).

Hamuje szlak fibrynolizy

poprzez stymulowanie

ekspresji PAI-1, inhibitora

aktywatora tkankowego

plazminogenu (t-PA)

osłabiając proces

rozpuszczania skrzepu.

RAA przyczynia się także do aktywacji i

agregacji płytek krwi, które posiadają na

swojej powierzchni receptory dla

angiotensyny II, co prowadzi do ich

uwrażliwienia na działanie płytkowych

agonistów i stymuluje uwalnianie

płytkowych czynników naczyniokurczących

(tromboksan A2) i proliferacyjnych (PDG

F).

Rola Ang II w generacji ROS i oksydacji LDL

Angiotensyna II poprzez zwiększanie aktywności oksydazy NADPH wytwarzającej

reaktywne formy tlenu ma duży udział w powstawaniu i rozwoju miażdżycy

(powstają oxLDL)

•

RFT stymulują m.in. aktywowane-mitogenami kinazy – Akt, szlak JAK/STAT, indukują

czynniki transkrypcyjne (białko aktywatora-1), wpływają na funkcjonowanie kanałów

jonowych, a indukcja powyższych szlaków sygnałowych prowadzi do wzrostu i

migracji komórek mięśni gładkich naczyo, regulacji funkcji śródbłonka, ekspresji

czynników prozapalnych i modyfikacji macierzy zewnątrzkomórkowej

Angiotensyna II zwiększa oksydację cząsteczek LDL nie tylko poprzez stymulację oksydazy

NADPH w makrofagach, ale i lipoksygenazy.

•

oxLDL osłabiają tworzenie NO, zwiększają wytwarzanie reaktywnych form tlenowych

i indukują syntezę endotelialnych cząstek adhezyjnych (E-selektyna, ICAM-1, VCAM-

1), chemokin i czynników wzrostu mięśni gładkich

•

angiotensyna przyczynia się do regulacji „w górę” receptora LOX-1 (lectin-like

oxidized LDL receptor) zlokalizowanego na powierzchni komórek śródbłonka i

makrofagów oraz receptora „scavenger” (CD36) przez co odgrywa istotną rolę w

przyswajaniu cząstek ox-LDL przez makrofagi

Rola angiotensyny II w stymulacji procesu zapalnego



Poprzez receptor AT1 aktywuje ona w komórkach mięśni gładkich naczyo, w
monocytach i komórkach endotelium

prozapalny czynnik transkrypcyjny NF-



który z kolei przyczynia się do zwiększenia syntezy komórkowych czynników
adhezyjnych (ICAM-1, VCAM-1), cytokin prozapalnych (MCP-1, IL-6)



Białko MCP-1 działając lokalnie przyciąga monocyty i limfocyty T zawierające
receptor CCR2 do miejsca uszkodzenia naczynia, natomiast interleukina-6 (IL-6)
uwalniana przez aktywowane monocyty i komórki mięśni gładkich naczyo,
stymuluje proliferację tych ostatnich

Rola angiotensyny II w stymulacji wzrostu komórkowego i

niestabilności blaszki miażdżycowej

Angiotensyna II aktywuje wiele szlaków sygnałowych

kinaz białkowych

(np. kinaza

Janusa/STAT, MAPK),

stymuluje wytwarzanie proto-onkogenów

(c-fos, c-jun, c-

myc) oraz wielu

autokrynnych czynników wzrostu

(TGF-



1, PDGF).

•

Angiotensyna II stymuluje proces proliferacji fibroblastów i syntezę kolagenu

poprzez zwiększanie sekrecji TGF-ß. Działając poprzez receptor AT1 angiotensyna II

powoduje hipertrofię komórek mięśni gładkich naczyo, powstawanie lokalnych

ognisk zapalnych prowadzące do rozwoju miażdżycy i pękania blaszki

miażdżycowej.

•

AngII indukuje ekspresję cytokin prozapalnych (IL-6) w hodowlach komórek mięśni

gładkich naczyo (VSCM) i makrofagów, które indukują proliferację VSMC na drodze

aktywacji PDGF i stymulacji degradacji macierzy przez metaloproteinazy.

•

Także stymulowane przez AngII generowanie reaktywnych form tlenu, które

regulują aktywnośd metaloproteinaz MMP-9 i MMP-2 degradujących kolagen,

przyczynia się do zmniejszenia stabilności blaszki miażdżycowej.

•

Angiotensyna II wywołuje

kompensacyjny przerost miocytów

oraz

komórek

mięśni naczyo krwionośnych

, co poprzez zmniejszenie przepływu krwi może

prowadzid do niedokrwienia mięśnia sercowego. Działając poprzez receptor AT2,

który uaktywnia fosfatazy, a nie kinazy tak jak AT1, angiotensyna II może hamowad

przerost mięśni gładkich naczyo i kardiomiocytów.

Aldosteron

• Aldosteron należy do mineralokortykoidowych hormonów kory nadnerczy.

Wydzielany przez warstwę kłębkowatą

kory nadnerczy

, aldosteron pełni

ważną funkcję w

utrzymywaniu prawidłowej równowagi wodno-

elektrolitowej

poprzez regulację transportu jonów w cewkach dystalnych

(retencja Na

i Cl

oraz wydalanie H

i K

) oraz ciśnienia tętniczego krwi.

Zwiększenie syntezy aldosteronu zachodzi pod wpływem takich czynników jak:

 angiotensyna II

 hormon adrenokortykotropowy

 endotelina 1

 spadek objętości krążącej krwi

 obniżenie ciśnienia tętniczego

 zmniejszenie stężenia sodu (Na) w organizmie

 wzrost aktywności układu adrenergicznego

Swoje działanie hormon może wywierad bezpośrednio poprzez

receptory

mineralokortykoidowe

(MR) bądź pośrednio na drodze zwiększania ekspresji

angiotensyny II, endoteliny, aktywację COX-2, lub zwiększenie stresu

oksydacyjnego



kora nadnerczy

(warstwa kłębkowata)



angiotensyna II



ACTH



aldosteron



resorbcji Na





wydalanie K



wydalanie H

Rola aldosteronu w patogenezie chorób układu

sercowo-naczyniowego

•

Nadmierna synteza aldosteronu, działającego poprzez receptory

mineralokortykoidowe zlokalizowane w sercu, naczyniach

krwionośnych i mózgu przyczyniad się może do

włóknienia serca

i naczyo krwionośnych

poprzez działanie na fibroblasty

naczyniowe, uszkodzeo śródbłonka naczyniowego

oraz ciężkich

uszkodzeo tętnic wieocowych.

•

Uszkodzenia ścian naczyo wywołane przez nadmiar aldosteronu

mogą byd wywołane zwiększonym napływem sodu do miocytów,

zwiększoną aktywacją receptorów dla angiotensyny II oraz

hamowaniem wychwytu katecholamin.

•

Aldosteron nasila także

syntezę czynników wzrostu

, wykazuje

działanie

prozapalne

mitogenne

prozakrzepowe.

•

Podwyższone stężenie aldosteronu może stymulowad

powstawanie w sercu nacieków zapalnych z komórek

makrofagów, limfocytów T, monocytów oraz białek układu

dopełniacza prowadzących do lokalnych ognisk martwicy lub

niedokrwienia, co sugeruje, że hormon ten może uczestniczyd w

aktywowaniu komórek immunokompetentnych

•

Zwiększenie aktywności oksydazy NADPH przez aldosteron,

wpływa na

zwiększenie stresu oksydacyjnego

, co może

wywierad działanie prozapalne i nasilad syntezę niektórych

czynników wzrostu

•

Poza nasilaniem dysfunkcji śródbłonka i upośledzeniem

zależnego od endotelium rozszerzania naczyo na drodze

zmniejszania wydzielania tlenku azotu

oraz promowaniem

powstawania wtórnych ognisk martwicy, aldosteron zaburza

funkcje baroreceptorów oraz wychwyt norepinefryny przez

miokardium, co prowadzid może do zaburzenia rytmu serca

Endotelina-1

•

Endoteliny są obecne prawie we wszystkich tkankach i narządach, gdzie biorą udział
w regulacji układu krążenia, ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego, układu
wewnątrzwydzielniczego i wielu innych

•

Endoteliny pełnią niezwykle ważną rolę w regulacji funkcji układu krążenia,
ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego, układu wewnątrzwydzielniczego,
układu oddechowego i pokarmowego, regulacji równowagi kwasowo-zasadowej
ustroju oraz wielu innych narządów i układów

•

Przypisuje im się także udział w patogenezie wielu stanów chorobowych
(nadciśnienie płucne, nadciśnienie tętnicze, samoistne zwłóknienie płuc, astma i
alergie pokarmowe, kardiomiopatia rozstrzeniowa, skurcz naczyo mózgowych)

ET-1

ET-2

ET-3

komórki śródbłonka, mięśni
gładkich naczyo, neurony,
hepatocyty, astrocyty,
komórki mezangialne
kłębuszków nerkowych,
neutrofile, monocyty,
makrofagi, fibroblasty

nerki, jelito, niewielkie
ilości w sercu i komórkach
łożyska

ośrodkowy układ nerwowy,
komórki śródbłonka,
komórki nabłonka
kanalików nerkowych ,
komórki epitelialne jelita

Ekspresja i wydzielanie endoteliny-1

•

Endotelina-1 nie jest magazynowana w komórkach, ale
ulega syntezie de novo pod wpływem takich czynników jak:
rozciąganie komórek mięśniowych, hipoksja,
niedokrwienie, kwasica metaboliczna, angiotensyna II,
trombina, wazopresyna argininowa, cząsteczki HDL i LDL,
cytokiny (IL-1, IL-2, IL-6, TNF-α, THF-β), oraz czynniki
wzrostu (EGF, FGF, IGF-1)

•

Wydzielanie endoteliny zapoczątkowuje aktywacja

fosfolipazy C

prowadząca do zwiększenia stężenia

zewnątrzkomórkowego wapnia

stymulacji kinazy

białkowe

•

Indukcja wewnątrzkomórkowej syntezy cGMP wywołana
działaniem przedsionkowego peptydu natriuretycznego
(ANP), tlenku azotu (NO), prostacyklin (PGI2), endoteliny-3,
heparyny, glikokortykosteroidów powoduje obniżenie
produkcji endoteliny-1.

•

Stężenie endoteliny-1 w osoczu jest zazwyczaj niewielkie,
gdyż jest ona głównie wydzielana (przez błonę komórkową
stykającą się bezpośrednio ze ścianą naczynia), a jej reszta
jest szybko wychwytywana przez swoiste receptory

(ETA i

ETB).

•

Działanie endoteliny w warunkach fizjologicznych jest
niewielkie i obejmuje głównie rozszerzanie naczyo działając
przez śródbłonkowe receptory ETB. Jednakże w sytuacjach
patologicznych takich jak: stymulacja mięśnia sercowego
przez neurohormony i cytokiny lub wzrost obciążenia
wstępnego obserwuje się zwiększenie stężenia peptydu,
pobudzenie ich receptorów na komórkach mięśni gładkich
oraz skurcz tych ostatnich.

Wpływ endotelin na układ krążenia



Endoteliny w zdrowym sercu wpływają na kurczliwośd miocytów, inotropię, chronotropię

mięśnia sercowego oraz powstawanie arytmii. Mogą one także działad mitogennie na

fibroblasty i wywoływad przerost kardiomiocytów.



ET-1 w komórkach śródbłonka i komórkach mięśni gładkich naczyo bierze udział w

neowaskularyzacji i proliferacji mięśni gładkich



Endotelina może brad udział w patogenezie nadciśnienia tętniczego, nie tylko dlatego, że

zwiększa całkowity opór obwodowy, ale i poprzez upośledzenie prawidłowego

funkcjonowania nerek



Oddziałuje ona także na układ renina-angiotensyna-aldosteron, wazopresynę i peptydy

natriuretyczne, przez co wpływa na homeostazę wodno-elektrolitową.



Zwiększa ona także wydzielanie aldosteronu w wyniku pobudzenia receptorów

zlokalizowanych na powierzchni warstwy kłębuszkowej kory nadnerczy.



Endotelina wpływa także na uwalnianie innych czynników kurczących naczynia takich jak

wazopresyna, angiotensyna II, adrenalina, noradrenalina, tromboksan A2.



Sprzyja ona powstawaniu stanów zapalnych i zwiększa infiltrację makrofagów i leukocytów

poprzez nasilanie produkcji cytokin m.in. czynnika martwicy guza, IL1, IL6, IL8, czynnika

stymulującego kolonie granulocytów i makrofagów.



Pobudza proliferację komórek mięśni gładkich poprzez aktywację receptorów ET-A oraz

adhezję granulocytów obojętnochłonnych i agregację płytek.



Ekspresja ET-1 może przyczyniad się także do pękania blaszki miażdżycowej i powstania

ostrych incydentów niedokrwiennych. Stężenie endoteliny jest podwyższone u pacjentów z

ostrymi zespołami wieocowymi, zawałem mięśnia sercowego i samoistnym nadciśnieniem

Działanie tlenku azotu i endoteliny na komórki mięśni

gładkich naczyo

Mięśni gładkich naczyń

SKURCZ

Śródbłonek

NOS

ECE

Duża-ET-1

ET-1

PIP

GMP

L-arginina

Peptydy natriuretyczne

W skład tej grupy wchodzą następujące hormony:



przedsionkowy peptyd natriuretyczny ANP (atrial natriuretic peptide)



mózgowy peptyd natriuretyczny BNP (brain natriuretic peptide)



peptyd natriuretyczny C CNP (C-natriuretic peptide)



urodilatina i DNP

Do biologicznych działao peptydów natriuretycznych należy

natriureza, rozszerzanie naczyo,

supresja systemu RAA

Peptydy natriuretyczne są syntetyzowane i magazynowane w postaci prohormonów

•

ANP

jest wytwarzany głównie w

przedsionkach serca

•

BNP

syntetyzowany jest głównie w

komorach

pomimo, iż po raz pierwszy został odkryty w

mózgu

(stąd nazwa mózgowy peptyd natriuretyczny).

Peptydy ANP i BNP, a także receptory dla nich występują także w rdzeniu kręgowym,

przysadce mózgowej, nerkach, nadnerczu

•

CNP

wytwarzany jest głównie w

komórkach śródbłonka

naczyniach

, w mniejszej ilości w

sercu

•

Urodilatyna

jest produkowana głównie w

nerkach

, natomiast obecnośd

DNP

stwierdzono

w ludzkim

osoczu

przedsionkach serca

Funkcje peptydów natriuretycznych

Peptydy natriuretyczne wpływają na prawidłowe funkcjonowanie śródbłonka poprzez
rozkurcz mięśniówki gładkiej naczyo, działanie antagonistyczne w stosunku do układu

renina-angiotensyna-aldosteron

oraz hamowanie aktywności presyjnej układu

noradrenergicznego.

ANP poprzez rozszerzenie naczyo, zwiększenie filtracji kłębuszkowej i wydzielania

sodu oraz poprzez inhibicję systemu RAA odgrywa istotną rolę w regulacji wodno-

elektrolitowej oraz w kontroli ciśnienia.

ANP zwiększa także przepuszczalnośd naczyo, co umożliwia przepływ płynów z

przestrzeni wewnątrznaczyniowej do tkanki śródmiąższowej.

CNP w ścianach naczyo i fibroblastach wpływa na napięcie i proliferację przyległych

komórek mięśni gładkich sąsiadujących fibroblastów. Nie wykazuje on działania

natriuretycznego, posiada jednak właściwości wazodylatacyjne.

Peptyd DNP obecny w ludzkim osoczu i przedsionkach serca

wykazuje natomiast

działanie natriuretyczne i rozszerza on naczynia krwionośne.

Rola peptydów natriuretycznych w

chorobach układu sercowo-naczyniowego

Peptydy natriuretyczne osłabiają aktywnośd systemu RAA (ograniczenie przebudowy mięśnia

sercowego), hamują wydzielanie aldosteronu, ograniczają syntezę kolagenu, hamują stymulowaną

przez AngII, ET-1, FGF (czynnik wzrostu fibroblastów) i IGF (insulinowy czynnik wzrostu) syntezę DNA.

Hamowanie wydzielania reniny, aldosteronu i endoteliny, obniżanie aktywności ACE oraz rozkurcz

mięśni gładkich naczyo przez peptydy natriuretyczne powoduje zmniejszenie obciążenia następczego i

wstępnego serca oraz obniżenie ciśnienia tętniczego krwi.

Peptydy natriuretyczne wykazują działanie antymitogenne w stosunku do komórek mięśni gładkich

naczyo, komórek śródbłonka i miocytów sercowych.

Peptydy natriuretyczne chronią mięsieo sercowy modulując uszkodzenia niedokrwienno-reperfuzyjne,

włóknienie i przerost.

Wzrost wewnątrzkomórkowego cGMP i aktywacja kinazy białkowej C spowodowane działaniem

peptydów hamują wewnątrzkomórkowe sygnały wzrostowe, przez co ograniczają martwicę w mięśniu

sercowym. Inhibicja przerostu i włóknienia, hamowanie wytwarzania angiotensyny II i endoteliny-1

przez peptydy natriuretyczne są zjawiskami korzystnymi dla niewydolnego serca, jednakże procesy

pro-apoptotyczne stymulowane także przez te peptydy mogą prowadzid do utraty komórek

kardiomiocytów i dalszego uszkadzania serca

Peptydy natriuretyczne są także zaangażowane w regulację systemu koagulacyjnego i fibrynolitycznego

m.in. poprzez hamowanie ekspresji PAI-1 indukowanej angiotensyną II i TF

Peptydy natiuretyczne

Poziom osoczowych peptydów natriuretycznych jest podwyższony u

osób zastoinową

niewydolnością serca

i we

wczesnej fazie zawału mięśnia sercowego

Zwiększona sekrecja ANP i BNP u pacjentów z niewydolnością krążenia korelowała z
„ciężkością” choroby, a także z przerostem serca. Utrzymujący się przez dłuższy czas
podwyższony poziom BNP koreluje z

powiększeniem lewej komory

i z jej

zmniejszoną

kurczliwością

, u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca i zawałem. Z badao klinicznych

wynika, że BNP może służyd jako specyficzny marker dysfunkcji lewej komory

Stężenie osoczowe

NTpro-peptydów BNP i CNP

może byd wykorzystywane jako marker

diagnostyczny.

Poziom

NTpro-BNP

w osoczu u pacjentów z chorobą mózgowo-naczyniową jest dobrym

markerem kolejnego incydentu niewydolności serca, a poprawnośd prognozy jeszcze wzmacnia
jednoczesne oznaczenie białka C reaktywnego.

Jednakże przy wyciąganiu wniosków dotyczących funkcji lewej komory i rokowania pacjenta na
podstawie pomiaru NTpro-BNP lub BNP należy uwzględnid takie parametry jak m.in.
funkcjonowanie nerek, nadwaga itp.

Oznaczenie poziomu NTpro-CNP może wnieśd dodatkowe informacje dotyczące patofizjologii
niewydolności serca i odpowiedzi krążenia obwodowego na ten stan.

Receptory adrenergiczne

Podstawowymi regulatorami rzutu minutowego serca, zwłaszcza w czasie wysiłku fizycznego i/lub

stresu psychicznego (tzw. sytuacje „walki i ucieczki”, ang. fight-or-flight), są współczulny układ
nerwowy i mechanizm Franka Starlinga. Stymulacja układu sympatycznego powoduje uwolnienie
noradrenaliny ze współczulnych zakooczeo nerwowych w sercu oraz adrenaliny z rdzenia
nadnerczy. Mediatory te, działając poprzez błonowe receptory beta-adrenergiczne (ang. beta-
adrenergic receptor, β-AR) zlokalizowane na komórkach sercowych, powodują przyspieszenie
akcji serca oraz wzrost kurczliwości kardiomiocytów. Oba te mechanizmy są odpowiedzialne za
wzrost rzutu minutowego serca pod wpływem stymulacji współczulnej.

W skład rodziny receptorów adrenergicznych wchodzi dziewięd typów receptorów:
•

receptory



- adrenergiczne oddziałujące głównie na białko Gq (stymulacja

fosfolipazy C)

•

receptory



- adrenergiczne oddziałujące głównie na białko Gi (inhibicja cyklazy

adenylowej)

•

receptory



- i



-adrenergiczne wiążące głównie białko Gs (stymulacja cyklazy adenylowej).

Receptory

adrenergiczne





Lokalizacja Komórki presynaptyczne serce mięśnie

docelowe zakończenia

gładkie

nerwowe

Efekt skurcz rozkurcz  siły skurczu relaksacja

naczyń naczyń

 częstości akcji  wydzielania NP

kontrola serca

uwalniania NA  przewodzenia

agregacja przez węzeł PK

płytek

rozkurcz naczyń

 wydzielania ADH

i reniny

Receptory adrenergiczne

 W strukturze receptorów adrenergicznych sprzężonych z białkami G występuje

charakterystycznych

siedem hydrofobowych

obszarów o długości 20-25

aminokwasów przedzielonych ośmioma hydrofilowymi regionami o zmiennej
długości.

 Każda z hydrofobowych domen tworzy

transmembranową helisę

, a łączące je

hydrofilowe pętle wystają po stronie zewnątrz- i wewnątrzkomórkowej.

 Region N-koocowy receptora znajduje się po stronie zewnątrzkomórkowej błony,

natomiast fragment C-koocowy po stronie cytoplazmatycznej. Sekwencje regionów
hydrofobowych tworzących helisę transmembranową wykazują duże podobieostwo

 Receptory sprzężone z

białkami G

są glikoproteinami, wszystkie posiadają

konserwatywne sekwencje (od 1 do 3) miejsc N-glikozylacji w pobliżu N-kooca
receptora.

Aktywacja receptorów



-adrenergicznych

Receptory adrenergiczne występują na powierzchni komórek, gdzie aktywowane wiązaniem

agonistów wywołują uruchomienie szlaków sygnałowych. Transdukcja sygnału rozpoczyna się
od przyłączenia agonisty (aminy katecholowej) do receptora w błonie komórkowej, co
stymuluje interakcje receptorów z białkami G



Wszystkie białka G składają się z trzech podjednostek:



, G



i G



i są zlokalizowane po

stronie cytozolowej błony komórkowej.



Kiedy białko

G jest połączone z cząsteczką GDP

znajduje się ono w stanie

nieaktywnym.



W wyniku oddziaływao białko-receptor następuje uwolnienie GDP z miejsca wiążącego GTP
w białku G, i przyłączenie do tego miejsca GTP.

Aktywowane białko G

następnie

oddysocjowuje

od receptora i stymuluje enzym efektorowy. Hydroliza GTP wprowadza białko

G z powrotem w stan nieaktywny. Przyłączenie liganda do receptora wywołuje poprzez
stymulację białka G aktywację lub inhibicję enzymu generującego przekaźnik II typu.



Białka G mogą stymulowad

cyklazę adenylową

guanylową

fosfolipazy C i A2

fosfodiesterazy

oraz

kanały wapniowe i potasowe



Rodzaj aktywowanego przekaźnika i uruchomionego szlaku zależy od rodzaju białka, np.
białko Gs stymuluje cyklazę adenylową i przyczynia się do zwiększenia stężenia cAMP, białko
Gq/11 uruchamia szlak fosfolipazy C (PLC) i stymuluje metabolizm fosfoinozytydów, a białko
Gi/o hamuje aktywnośd cyklazy adenylowej i obniża stężenie cyklicznego AMP.

Szlaki aktywowane stymulacją receptorów β-adrenergicznych

Aktywacja β1-AR powoduje aktywację cyklazy adenylowej, wzrost komórkowej produkcji cAMP i stymulację

przez cAMP kinazy białkowej typu A. Enzym ten, poprzez przenoszenie reszt kwasu fosforowego z

cząsteczki ATP na różne białka (fosforylacja), powoduje zmianę właściwości tych białek. Efektem

czynnościowym fosforylacji białek przez kinazę białkową A (ang. protein kinase A, PKA) w sercu jest

przyspieszenie akcji serca i przewodzenia p-k, wzrost siły skurczu i przyspieszenie rozkurczu mięśnia

sercowego oraz szereg efektów metabolicznych.

W sercu ssaków i w sercu ludzkim β2-AR są sprzężone zarówno z białkiem Gs, jak i z białkiem Gi. Jednakże w

zdrowym sercu w sumie przewagę mają efekty związane z aktywacją cyklazy adenylowej i zwiększoną

produkcją cAMP.

NO aktywuje cyklazę guanylową, co prowadzi do wzrostu komórkowego stężenia cyklicznego GMP (cGMP). Z

kolei cGMP aktywuje kinazę białkową G (PKG) oraz fosfodiesterazę typu drugiego (PDEII). Kinaza białkowa

G fosforyluje: a) kanał wapniowy typu L, co przeciwnie do fosforylacji przez PKA zmniejsza prąd

wapniowy i siłę skurczu, oraz b) troponinę I, co – podobnie jak fosforylacja przez PKA – przyspiesza

rozkurcz. PDEII jest enzymem rozkładającym cAMP i tym samym prowadzącym do zmniejszenia

aktywności PKA i stopnia fosforylacji jej substratów.

Znaczenie receptorów



-adrenergicznych w chorobach układu

sercowo-naczyniowego

•

Dysfunkcja lewej komory prowadzi do aktywacji neurohormonalnej (systemu RAA, układu
współczulnego, uwalniania cytokin), co jest korzystne w ostrej fazie, jednakże przedłużająca
się stymulacja prowadzi do stopniowego pogarszania funkcjonowania serca. Zwiększona
stymulacja β-adrenergiczna jest główną przyczyną progresji niewydolności serca. Uważa się,
że stopieo aktywacji współczulnej odwrotnie koreluje z przeżywalnością pacjentów HF.

Główne zmiany obserwowane w układzie receptorów β-AR w niewydolności serca to

1) wzrost ekspresji i aktywności kinazy β-ARK;
2) spadek wrażliwości receptorów β1 i β2 na katecholaminy;
3) spadek gęstości β1 (zmniejszenie ilości mRNA o ok. 50%);
4) wzrost gęstości receptorów β3;
5) wzrost ekspresji białka Gi;
6) wzrost powinowactwa receptora β2 do białka Gi.

•

Stymulacja receptorów



1-adrenergicznych w sercu prowadzi do dodatniego efektu

inotropowego, luzitropowego i chronotropowego, w którym pośredniczy białko Gs i wzrost
stężenia cAMP, natomiast aktywacja receptorów β2-adrenergicznych wywołuje relaksację
mięśni gładkich naczyo, a przez to przyczynia się do zmniejszenia całkowitego oporu
obwodowego i obniżenia ciśnienia krwi. W zdrowym sercu ekspresja receptorów



adrenergicznych jest niewielka, natomiast w niewydolnym sercu receptory te mogą stanowid
nawet 40% całkowitej puli receptorów ze względu na drastyczny spadek ilości receptorów



Znaczenie receptorów



-adrenergicznych w chorobach układu

sercowo-naczyniowego

Ciągła aktywacja receptorów adrenergicznych stymuluje remodelling lewej komory,
obumieranie komórek na drodze nekrozy lub apoptozy oraz retencję wody i soli.
Pobudzenie układu adrenergicznego stymuluje uwalnianie reniny, a przez to i
wytwarzanie angiotensyny II, co jeszcze przyspiesza progresje niewydolności serca.
Aktywacja receptorów a1 i



-adrenergicznych przez noradrenalinę może, poprzez

stymulowanie syntezy kolagenu, prowadzid do zwłóknienia oraz przerostu mięśnia
sercowego.

Stymulacja receptorów



1 powoduje przyspieszenie akcji serca i zwiększoną jego

kurczliwośd oraz pobudzenie tworzenia reniny, co z kolei może przyczyniad się do
wystąpienia zaburzeo przepływu krwi i wzrostu napięcia ścian naczyo, prowadząc
do uszkodzenia śródbłonka i pękania blaszki miażdżycowej. W przeciwieostwie do
receptorów



1, receptory



2 mogą mied kardioprotekcyjne działanie, ich

pobudzenie w badaniach na modelach zwierzęcych hamowało apoptozę w
kardiomiocytach przypuszczalnie za pośrednictwem białka inhibitorowego Gi

Beta-blokery

Przewlekła zwiększona stymulacja sercowego

układu



-adrenergicznego jak wykazano

jest toksyczna dla serca i może leżed u
podstaw patogenezy zastoinowej
niewydolności serca.

Stosowanie leków blokujących te receptory w

leczeniu osób po zawale zmniejsza ich
śmiertelnośd i ryzyko wystąpienia
powtórnego zawału.

Wykazano, że blokada receptora



adrenergicznego w znacznym stopniu
poprawia stan pacjenta z niewydolnością
serca.

PRZESZŁOŚD A DZIŚ

- U przodków Homo Sapiens poważnym problemem było ryzyko spadku ciśnienia, co
wiązało się z ograniczonym dostępem do wody i soli. Ryzyko to tworzyło presję ewolucyjną,

selekcjonującą osobniki wyposażone w geny, sprzyjające mechanizmom przeciwdziałającym

zmniejszaniu, (a nie zwiększaniu!) ciśnienia tętniczego.

Czynniki ryzyka nadciśnienia tętniczego pojawiły się dopiero w warunkach cywilizacji.

Nadciśnienie tętnicze znacznie częściej występuje u rasy czarnej, prawdopodobnie jako

skutek genetycznie zaprogramowanej wzmożonej aktywności enzymów syntezy amin

katecholowych, niezbędnych w łaocuchu syntez melaniny.

Ciśnienie tętnicze

– Ciśnienie wywierane przez krew na ściany tętnic.

Ciśnienie skurczowe

(maksymalne, górne) - Ciśnienie krwi

w tętnicach w czasie skurczu serca – gdy mięsień sercowy wpompowuje
krew do naczyń.

Ciśnienie rozkurczowe

(dolne) – Najniższa wartość ciśnienia

w chwili, gdy mięsień sercowy jest rozkurczony, a zastawki
półksiężycowate są zamknięte.

Nadciśnienie tętnicze

– Przewlekła choroba układu krążenia, podlegającą

długotrwałemu leczeniu, w której występuje (utrwalone – wykazane w kilku
pomiarach) zwiększone (zgodnie z zaleceniami WHO powyżej 139 mm HG
dla ciśnienia skurczowego i 89 mm Hg dla ciśnienia rozkurczowego)
ciśnienie krwi w naczyniach tętniczych.

DEFINICJE

CZYNNIKI RYZYKA

CHOROBY NADCIŚNIENIOWEJ

ŚRODOWISKOWE

GENETYCZNE

INNE

Nadwaga i otyłośd

Wiek i płed

Alkohol i papierosy

Napięcie psychiczne

(stres)

Mała aktywnośd fizyczna

Nadmierne spożycie soli

Zaburzenia metaboliczne

Cukrzyca typu 2.

Zaburzenia lipidowe

Insulinoopornośd

CZYNNIKI RYZYKA CHOROBY NADCIŚNIENIOWEJ

NADWAGA I OTYŁOŚĆ

- Otyłość jest bardzo ważnym czynnikiem, predysponującym

do wystąpienia nadciśnienia tętniczego, dlatego poszukiwane
są coraz bardziej skuteczne sposoby jej zapobiegania.

Waga ciała obecnie jest najczęściej mierzona i klasyfikowana wg tzw.

Wskaźnika Masy Ciała BMI

(ang. Body Mass Index), którego wartość oblicza

się z następującego wzoru:

BMI = masa ciała (kg) / wzrost

)

Według WHO interpretacja wyniku jest następująca:

BMI <18,5 kg/m

- niedowaga

BMI 18,5–24,9 kg/m

- masa prawidłowa

BMI 25,0–29,9 kg/m

- nadwaga

BMI >30,0 kg/m

- otyłość

Podstawowe ogniwa łączące otyłość i nadwagę z patogenezą nadciśnienia
tętniczego:

- Zaburzenia hemodynamiczne

- w porównaniu z nadciśnieniem

tętniczym u osób szczupłych, w otyłości nadciśnienie tętnicze
charakteryzuje się zwiększoną objętością krwi i zwiększonym
rzutem serca.

Insulinooporność

- komórki tłuszczowe wydzielają substancję

o nazwie TNF-



powodującą insulinooporność.

Zwiększenie aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Wzrost aktywności układu współczulnego

- skurcz naczyń obwodowych i

związany z tym wzrost oporu naczyniowego

CZYNNIKI RYZYKA CHOROBY NADCIŚNIENIOWEJ

NADWAGA I OTYŁOŚD

Tkanka tłuszczowa składa się z komórek tłuszczowych (adipocytów).

- Wśród substancji produkowanych przez adipocyty szczególną rolę

w patogenezie chorób układu sercowo-naczyniowego przypisuje się
leptynie.

- Efekt hipertensyjny leptyny dokonuje się przede wszystkim poprzez

pobudzenie układu współczulnego oraz pobudzenie mięśni gładkich
naczyń do rozrostu.

Komórka tłuszczowa – adiopocyt

CZYNNIKI RYZYKA CHOROBY NADCIŚNIENIOWEJ

NADWAGA I OTYŁOŚD

Błona komórki

Trójglicerydy

Jadro komórki

CZYNNIKI RYZYKA CHOROBY NADCIŚNIENIOWEJ

PALENIE TYTONIU

Substancje utleniające, pochodzące z dymu tytoniowego ułatwiają proces utleniania
cholesterolu LDL. Powstający w ten sposób związek jest czynnikiem silnie uszkadzającym
komórki śródbłonka.

Obniżone
HDL:LDL

Złogi
LDL

Utleniony
LDL

Miejsce
zapalne

Proliferacja
komórek
mięśniowych

Miażdżyca

Zmniejszenie
elastyczności
ściany
naczynia

Nadciśnienie

Udar

Zawał

Działanie utlenionego LDL

CZYNNIKI RYZYKA CHOROBY NADCIŚNIENIOWEJ

NADMIERNE SPOŻYCIE SOLI

Na podstawie badao epidemiologicznych przeprowadzonych na licznej populacji udowodniono, że

nadmiar spożywanej soli powoduje wzrost ciśnienia tętniczego. Zjawisko to wiąże się z pojęciem

sodowrażliwości.

Ze względu na nadmierne spożycie soli w przeważającej części populacji ludzkiej, celowe jest

ograniczenie jej spożycia.

Wg zaleceo dieta powinna zawierad < 6g soli dziennie (co odpowiada < niż 100 mmol Na)

Zmniejszenie spożycia soli o 50 mmol/dobę powoduje zmniejszenia:

-o 50% liczby osób wymagających leczenia farmakologicznego

-o 22% liczby zgonów związanych z udarem mózgu

-o 16% liczby zgonów spowodowanych chorobą wieocową

- Szacuje się, że w 50%, na wartość ciśnienia tętniczego wpływają czynniki

genetyczne.

- Okazało się, że u chorych z nadciśnieniem pierwotnym częściej występują

odmiany genów, które u nosiciela zwiększają wchłanianie sodu w nerkach.
Dochodzi wówczas do nadmiernego gromadzenia sodu w organizmie, co
sprzyja podwyższeniu ciśnienia. Przypuszcza się, że taki mechanizm
powoduje wzrost ciśnienia tętniczego u osób spożywających duże ilości soli
kuchennej (chlorku sodu).

- Współczesny stan badań nad pierwotnym nadciśnieniem tętniczym

dowodzi, że niezbędnym warunkiem do jego powstania jest poligenowe
uwarunkowanie genetyczne. Osoby z pierwotnym nadciśnieniem tętniczym
wykazują w 1 chromosomie polimorfizm alleli genu kodującego
angiotensynogen (AGT). Występuje także polimorfizm insercyjno-delecyjny
genu kodującego konwertazę angiotensyny w 17 chromosomie.

CZYNNIKI RYZYKA CHOROBY NADCIŚNIENIOWEJ

CZYNNIKI GENETYCZNE

CZYNNIKI RYZYKA CHOROBY NADCIŚNIENIOWEJ

ZABURZENIA METABOLICZNE

Cukrzyca

Przyczynami rozwoju nadciśnienia tętniczego towarzyszącego cukrzycy są:

- Zwiększenie oporu obwodowego (stymulacja układu współczulnego),

- Zwiększenie objętości krwi i wzrost resorpcji sodu w nerkach,

- Zaburzenie czynności układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA),

- Uszkodzenie śródbłonka naczyniowego,

- Rozwój miażdżycy (wzrost oporu obwodowego) i angiopatii cukrzycowej,

- Produkty tkanki tłuszczowej wywołujące insulinooporność i zwiększone
wydzielanie insuliny,

- Glomerulopatia cukrzycowa (nadciśnienie nerkowe) jako powikłanie
cukrzycy.

Insulinooporność

- Osoby z opornością na insulinę obciążone są większym ryzykiem
rozwoju nadciśnienia niż pozostała część populacji.

- Insulinooporność może wpływać na rozwój nadciśnienia, między
innymi poprzez zmiany gospodarki jonami wapnia
w komórkach mięśni gładkich naczyń.

CZYNNIKI RYZYKA CHOROBY NADCIŚNIENIOWEJ

ZABURZENIA METABOLICZNE

CZYNNIKI RYZYKA CHOROBY NADCIŚNIENIOWEJ

ZABURZENIA METABOLICZNE

Zaburzenia lipidowe

Patogeneza nadciśnienia tętniczego w przypadku zaburzeń lipidowych wiąże się z następującymi
zjawiskami:

- Cząsteczki lipidów o niskiej gęstości (LDL) u chorych z nadciśnieniem tętniczym łatwiej wnikają w
ścianę naczynia, uszkadzając ją.

- Rozrost mięśni gładkich naczyń utrwala nadciśnienie tętnicze.

- Hipercholesterolemia i nadciśnienie tętnicze są przyczyną dysfunkcji śródbłonka naczyń, co
niekorzystnie zmienia wydzielanie substancji naczynioskurczających i naczyniorozszerzających.

Zaburzenia lipidowe u osób z nadciśnieniem

tętniczym

20%

40%

60%

80%

100%

cholesterol

>200 mg/d

HDL < 40

mg/d

TG > 150

mg/d

Kobiety

Mężczyźni

Objawy

Krwawienie

z nosa

Szum

w uszach

Nerwowośd

i większa

potliwośd

Ból i zawroty

głowy

Najczęściej

bezobjawowo!

Zaczerwienienie

skóry

OBJAWY

RODZAJE NADCIŚNIENIA TĘTNICZEGO

N A D C I Ś N I E N I E

T Ę T N I C Z E

P I E R W O T N E (idiopatyczne)

- brak bezpośredniej przyczyny

(podłoże genetyczne, menopauza,

zła dieta, stres)

- do 95% przypadków nadciśnienia

- po 40. roku życia

W T Ó R N E

- towarzyszy innym chorobom

(gł. przewlekłym chorobom nerek,

zaburzeniom hormonalnym,

miażdżycy)

- do 30. i po 50. roku życia

- z reguły usunięcie lub wyleczenie

przyczyny nadciśnienia prowadzi

do jego wyeliminowania

MECHANIZM NADCIŚNIENIA TĘTNICZEGO

- Utrwalone nadciśnienie tętnicze charakteryzuje się takim
zwiększeniem całkowitego obwodowego oporu naczyniowego (TPR),
że spoczynkowy przepływ krwi w narządach organizmu pozostaje
prawidłowy.

- Bezpośrednie przyczyny nadciśnienia polegają więc na zmienionej
czynności i strukturze obwodowych tętnic dużego krążenia.

- Występuje nadmierna ekspresja czynników sprzyjających zwężeniu
i przebudowie ściany tętnic lub niedostateczna ekspresja czynników
rozszerzających naczynia obwodowe.

- Istotną rolę w mechanizmie nadciśnienia odgrywa czynnik
neurogenny: spoczynkowa aktywność współczulna skierowana do naczyń
krwionośnych i do serca jest podwyższona, większe jest także uwalnianie
noradrenaliny zwężającej tętnice i neuropeptydu Y (NPY, związek
wzmagający naczyniozwężające działanie noradrenaliny),
przebudowującego jej ściany.

MECHANIZM NADCIŚNIENIA TĘTNICZEGO

TEORIA FOLKOW’A

Podstawowym mechanizmem nadciśnienia są zgrubiałe ściany tętnic.

Podwyższenie stosunku grubości ściany naczyniowej

do wewnętrznego promienia naczynia zmienia ich geometrię tak,
że zwiększa się ich odpowiedź zwężająca na wszystkie bodźce.

Powtarzające się stresowo – emocjonalne wzrosty ciśnienia

tętniczego, wywołane aktywnością współczulną i osłabieniem odruchu
z baroreceptorów, hamującym w prawidłowych warunkach  nadmierną
aktywność współczulną, powodują po pewnym czasie adaptacyjną
przebudowę i zgrubienie warstwy mięśni gładkich w ścianach naczyń
tętniczych oporowych.

MECHANIZM NADCIŚNIENIA TĘTNICZEGO

TEORIA GUYTON’A

Podwyższenie progu

wydalania Na

Zwiększenie stężenia Na

w płynach ustrojowych

Rozciągnięcia zbiornika

tętniczego

Zwiększenie objętości krwi

(woda podąża za Na)

Autoregulacja – ogólnoustrojowe

zwężenie naczyo

Wzrost ciśnienia tętniczego

Zwiększenie przepływu

i filtracji kłębuszkowej

Zwiększenie ilości Na w moczu

pierwotnym (zw. ze wzrostem

objętości moczu pierwotnego)

Nadmiar Na napływający do

kanalików ułatwia jego

prawidłowe wydalanie

Zachowanie homeostazy objętości krwi kosztem

zwiększenia ciśnienia tętniczego

Nadciśnienie jest reakcją fizjologiczną utrzymującą homeostazę

płynów ustrojowych, adaptującą organizm do zmniejszonej zdolności
usuwania sodu przez nerki.

CO WPŁYWA NA WARTOŚĆ CIŚNIENIA

TĘTNICZEGO

- Ciśnienie w układzie tętnic zależy od siły i częstości skurczów serca,

oporu, jaki stawiają ściany naczyń napływającej fali krwi oraz od lepkości
krwi. Wykazuje ono charakterystyczną zmienność, związaną z pracą serca.

- Wartości ciśnienia tętniczego nie są stale jednakowe.
- W nocy ciśnienie tętnicze jest najczęściej nieco niższe niż w ciągu dnia

(spada o co najmniej 10%), co wiąże się ze spadkiem aktywności
i zmniejszeniem pobudzenia układu nerwowego.

- Praca fizyczna lub stres psychiczny mogą zwiększyć wartości ciśnienia

tętniczego. Również wysoka temperatura otoczenia, chłód i ból mogą mieć
wpływ na jego wartość.

- U człowieka zdrowego ciśnienie tętnicze zwiększa się jednak zawsze tylko

na krótki czas, np. w trakcie wysiłku fizycznego, po czym normalizuje się
bardzo szybko.

- „Zespołu białego fartucha" - chwilowego wzrostu ciśnienia podczas

badania przez lekarza.

Ciśnienie

skurczowe

Ciśnienie

rozkurczowe

Rozpoznanie

Komentarz

< 120

< 80

Ciśnienie optymalne

- Najlepsze dla zdrowia

120 - 129

80 - 84

Ciśnienie prawidłowe

- Nie powoduje szkód

130 - 139

85 - 89

Ciśnienie wysokie prawidłowe

- Zmiana stylu życia

- U osób z czynnikami ryzyka

leczenie farmakologiczne

140 - 159

90 - 99

Nadciśnienie 1. stopnia - łagodne

- Zmiana stylu życia

- Konsultacja lekarska

(wdrożenie leczenia)

160 - 179

100 - 109

Nadciśnienie 2. stopnia - umiarkowane



180



110

Nadciśnienie 3. stopnia - ciężkie

KLASYFIKACJA NADCIŚNIENIA TĘTNICZEGO

120

Ciśnienie skurczowe

Ciśnienie rozkurczowe

LECZENIE

FARMAKOLOGICZNE

NIEFARMAKOLOGICZNE

POLITERAPIA

(częściej)

MONOTERAPIA

Diuretyki tiazydowe

i tiazydopochodne

-blokery

Blokery kanału

wapniowego

Inhibitory ACE

Antagoniści receptora

angiotensynowego

ZMIANA STYLU ŻYCIA

beta

POWIKŁANIA

STADIA NADCIŚNIENIA TĘTNICZEGO

WG WHO

I stadium - brak zmian w narządach

II stadium – przerost lewej komory serca,

retinopatia nadciśnieniowa, białkomocz

III stadium – nadciśnieniowe uszkodzenia: serca

(niewydolność lewokomorowa), nerek (niewydolność nerek),

mózgu i oka (retinopatia)

- UDAR MÓZGU (APOPLEKSJA)

– Uszkodzenie mózgu na skutek zbyt

wysokiego ciśnienia krwi. Objawia się nagłym pogorszeniem lub utratą
możliwości poruszania kończynami (niedowład, paraliż), zwykle po jednej
stronie ciała. Mogą towarzyszyć zaburzenia mowy i czucia. Niekiedy objawy
nie są nasilone, a czasami ustępują same. Udar może być wynikiem
zamknięcia tętnicy (dopływ krwi, a tym samym tlenu, jest odcięty - udar
niedokrwienny) lub przerwania jej ściany i krwawienia do mózgu (udar
krwotoczny). Prawidłowe leczenie nadciśnienia tętniczego zmniejsza ryzyko
wystąpienia udaru w obydwu tych mechanizmach.

- KRWAWIENIA DO OKA

- Do struktur oka krew dociera przez bardzo małe

i delikatne tętniczki. Podwyższone ciśnienie bardzo łatwo uszkadza ich
ściany. Niewielkie krwotoki, które gdzie indziej nie miałyby znaczenia,
w siatkówce oka mogą nawet prowadzić do utraty wzroku. Prawidłowe
leczenie nadciśnienia może więc zapobiec powikłaniom w strukturach oka.

POWIKŁANIA

CHOROBA NIEDOKRWIENNA SERCA

- zespół objawów chorobowych będących następstwem

przewlekłego stanu niedostatecznego zaopatrzenia komórek mięśnia sercowego w tlen i

substancje odżywcze. Zaburzenie równowagi pomiędzy zapotrzebowaniem a możliwością ich

dostarczenia, doprowadza do niedotlenienia - niewydolnośd wieocowa, a nawet do zawału

mięśnia sercowego.

NEFROPATIA

– ok. 1/5 objętości krwi pompowanej podczas jednego skurczu serca przepływa

przez nerki. Jeśli dzieje się to pod zbyt dużym ciśnieniem, dochodzi do uszkodzenia także i tego

narządu. Nerki coraz słabiej oczyszczają więc organizm ze szkodliwych substancji. Uczestniczą w

regulowaniu poziomu ciśnienia krwi, toteż ich uszkodzenie może prowadzid do dalszego wzrostu

ciśnienia. Podwyższone ciśnienie prowadzi do niewydolności nerek.

- TĘTNIAK AORTY

– poszerzenie aorty o ponad 50% w stosunku

do jej prawidłowej szerokości.

POWIKŁANIA