Programy Terapeutyczne 2007
Leczenie przewlekłego WZW typu B lamiwudyną
1
Nazwa programu:
LECZENIE PRZEWLEKŁEGO WZW TYPU B LAMIWUDYNĄ
ICD - 10 B 18.1 - przewlekłe zapalenie wątroby typu B
Dziedzina medycyny: Choroby zakaźne
Cel programu:
1. wydłużenie czasu przeżycia chorych na przewlekłe WZW typu B,
2. zmniejszenie ryzyka rozwoju następstw zakażenia HBV, w tym raka pierwotnego wątroby,
3. uzyskanie remisji choroby,
4. poprawa jakości życia.
Opis problemu medycznego
Wirusowe zapalenie wątroby typu B (WZW B) jest chorobą zakaźną – najczęstszą
i najpoważniejszą formą infekcji wątroby na świecie. Wirus HBV przenosi się np. przez krew i inne
płyny ustrojowe z organizmu matki do dziecka podczas ciąży lub przez bezpośredni kontakt
z zainfekowaną krwią, kontakty seksualne bez zabezpieczenia, wprowadzanie dożylne lekarstw
przez niesterylną igłę. Wirus HBV jest aż 100 razy bardziej zakaźny niż wirus HIV.
Jest to przewlekła choroba , trwająca zwykle dłużej niż 6 miesięcy, charakteryzująca się
zmianami martwiczo-zapalnymi w obrębie wątroby, wywołanymi przetrwałym zakażeniem HBV.
Zakażenie HBV jest trudne do wykrycia – aż u 40% zainfekowanych osób nie występują żadne
objawy choroby aż do chwili, gdy przejdzie ona w stan przewlekły. Symptomy WZW B mogą
również przypominać grypę, czasami pojawia się zażółcenie oczu, skóry, zmęczenie, bóle brzucha,
spadek apetytu, katar, wymioty oraz bóle stawów.
Ryzyko rozwoju marskości wątroby w przebiegu przewlekłego zakażenia HBV w ciągu 5 lat jest
oceniane na 8-20 %. Ryzyko rozwoju raka wątrobowo-komórkowego występuje u wszystkich
zakażonych HBV, zarówno u chorych z marskością (2,2% chorych rocznie w marskości
wyrównanej, do 10 % w nie wyrównanej), jak i bez marskości (0,1% rocznie); częstszy u chorych
>45 rż. i z dodatnim wywiadem rodzinnym.
Poważne powikłania (marskość, niewydolność wątroby, rak wątrobowokomórkowy) rozwijają się
u 15-40% przewlekle zakażonych HBV. W ciągu 5 lat umiera 14-20% chorych z wyrównaną, a od
70% do przeszło 80% z nie wyrównaną marskością wątroby.
Epidemiologia
WZW B to poważny problem globalny – ponad 2 miliardy ludzi na świecie (1 na 3 osoby) są
zainfekowane wirusem HBV. Pomimo istnienia szczepionki, aż ok. 300-400 mln osób cierpi na
przewlekłe WZW B, które, ponieważ przebiega praktycznie bezobjawowo, wykrywane jest tylko na
podstawie testu krwi. WZW B to 10-ta na liście chorób wywołujących najwięcej zgonów na całym
świecie. W ciągu roku z powodu zakażenia HBV umiera prawie 1,2 mln osób.
Przewlekłe WZW B jest przyczyną ok. 80% przypadków raka wątroby.
Polska należy obecnie do krajów o niskiej częstotliwości występowania zakażenia HBV.
Po wprowadzeniu szczepień i upowszechnieniu sprzętu jednorazowego użytku nastąpił znaczący
spadek świeżych zakażeń. Współczynnik zapadalności na WZW typu B w latach 80 wynosił 42-45/
100 tys. mieszkańców, pod koniec lat 90 spadł do 12,5 /100 tys., w 2004 roku wynosił 3,86/100 tys.
mieszkańców. Wg aktualnych danych PZH i Instytutu Hematologii i Transfuzjologii nosicielstwo
wirusa w populacji polskiej wynosi 1,5%.
2
Opis programu
Program obejmuje leczenie chorych z powodu przewlekłego WZW B, ze stwierdzoną czynną
replikacją wirusa oraz trwale podwyższoną aktywnością aminotransferazy alaninowej (AlAT)
i histologicznie potwierdzonym czynnym stanem zapalnym i/lub zwłóknieniem wątroby.
Substancje czynne finansowane w ramach programu do leczenia przewlekłego WZW B:
Lamiwudyna (Zeffix)
Opis działania leku
Lamiwudyna jest lekiem antywirusowym, który hamuje replikację wirusa zapalenia wątroby typu
B. Wykazano hamujący wpływ na odwrotną transkryptazę - enzym biorący udział w przepisywaniu
progenomu HBV do HBV-DNA.
Dawkowanie leku
Zalecaną dawka leku u dorosłych jest 100 mg ( 1 tabletka) na dobę. U dzieci i młodzieży do 17 r. ż.
lek nie jest zalecany ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności.
Adefovir (Hepsera)
Opis działania leku
Dipiwoksyl adefowiru, jest „prolekiem” (prekursorem leku), który ulega transformacji do
adefowiru w organizmie. Adefowir jest nukleotydowo-fosfonianowym analogiem monofosforanu
adenozyny.W komórkach jest pod wpływem enzymów przekształcany w dwufosfonian adefowiru,
który hamuje wybiórczo działanie polimerazy DNA wirusa HBV w stężeniach wielokrotnie
niższych niż stężenia niezbędne do zahamowania ludzkich polimeraz DNA. Adefowir przez to
hamuje syntezę DNA wirusa, co uniemożliwia jego namnażanie i rozprzestrzenianie.
Dawkowanie leku
Zalecana dawka preparatu to 10 mg (jedna tabletka) przyjmowana jeden raz na dobę. U dzieci
i młodzieży poniżej 18 r.ż. lek nie jest zalecany ze względu na brak danych dotyczących
bezpieczeństwa i skuteczności.
Entecavir (Baraclude)
Opis działania leku
Entekawir, jest substancją antywirusową należącą do klasy analogów nukleozydów. Jest to analog
guanozyny, wykazujący aktywność hamującą polimerazę HBV, ulega fosforylacji do aktywnej
postaci trifosforanu (TP). Przez konkurowanie z naturalnym substratem – trifosforanem
deoksyguanozyny, entekawir-TP hamuje trzy aktywności polimerazy wirusowej: (1) inicjacja
polimerazy HBV, (2) odwrotną transkrypcję ujemnej nici DNA z pregenomowego RNA i (3)
syntezę dodatniej nici DNA HBV, przez co powstrzymuje tworzenie DNA przez wirusa i zapobiega
jego namnażaniu i rozprzestrzenianiu się.
Dawkowanie leku
Pacjentom z opornością na lamiwudynę (tzn. ze stwierdzoną wiremią w czasie leczenia
lamiwudyną lub występowaniem mutacji warunkujących oporność na lamiwudynę) zalecana jest
3
dawka 1 mg raz na dobę, która musi być przyjmowana na czczo (ponad 2 godziny przed posiłkiem
lub 2 godziny po posiłku).
U dzieci i młodzieży poniżej 18 r.ż. lek nie jest zalecany ze względu na brak danych dotyczących
bezpieczeństwa i skuteczności.
Kryteria włączenia do programu:
Do programu mogą zostać włączeni chorzy spełniający następujące warunki:
a) w przypadku przewlekłego zapalenia wątroby:
• obecność antygenu HBs powyżej 6 miesięcy,
• chorzy z HBe Ag (+) ze stwierdzoną replikacją DNA HBV ≥ 10
5
kopii/ml,
• chorzy z HBe Ag (-)ze stwierdzoną replikacją DNA HBV ≥ 10
4
kopii/ml,
• utrzymująca się podwyższona aktywność aminotransferaz (powyżej 40 U/I),
• zapalenie wątroby i włóknienie w obrazie histopatologicznym wątroby,
• wiek powyżej 18 r.ż., zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego;
b) w przypadku marskości wątroby:
• chorzy z marskością wątroby HBs Ag (+) potwierdzoną klinicznie lub w oparciu o wynik
biopsji wątroby,
• DNA HBV ≥ 10
4
kopii/ml leczenie we wszystkich przypadkach,
• DNA HBV ≤ 10
4
kopii/ml – leczenie przy podwyższonej aktywności AlAT i/lub
stwierdzeniu aktywnej marskości w obrazie morfologicznym wątroby,
• chorzy z niewydolnością wątroby, w tym oczekujący na przeszczep,
• leczenie zakażenia HBV po przeszczepie.
Kwalifikacja chorego do udziału w programie wymaga wykonania następujących badań:
- morfologia krwi,
- AlAT i AspAT,
- poziom kreatyniny,
- HBsAg i HBeAg,
- DNA HBV ilościowe,
- przeciwciała anty-HBe,
- Proteinogram,
- Biopsja wątroby.
-
Schemat podawania leków:
• w przypadku HBeAg (+) :
pacjentom należy podawać lamiwudynę przez >1 rok (do 3-6 mies. po wystąpieniu serokonwersji w
układzie „e”) lub adefovir przez >1 rok lub entekawir przez >1 rok.
Leczenie należy zakończyć po wystąpieniu ujemnych wyników HBV DNA potwierdzonych
w dwóch badaniach metodą PCR wykonanych w odstępach co najmniej 3 miesięcy.
U pacjentów z nie wyrównaną chorobą wątroby i otrzymujących przeszczep wątroby nie zaleca się
przerywania leczenia.
Jeżeli występuje brak skuteczności leczenia lamiwudyną, spowodowany pojawieniem się mutanta
YMDD wirusa HBV, u tych pacjentów należy rozważyć dodatkowe leczenie lub jego zmianę .
• w przypadku HBeAg (-) :
pacjentom należy podawać lamiwudynę przez >1 rok lub adefovir przez >1 rok lub entekawir przez
>1 rok.
4
Nie jest znany optymalny czas leczenia. Leczenie należy prowadzić przynajmniej do uzyskania
serokonwersji HBs lub do zaniku skuteczności leczenia.
U chorych z marskością wyrównaną leczenie należy prowadzić do zaniku HBV DNA (PCR),
potwierdzonego dwoma badaniami w odstępie co najmniej 3 miesięcy.
U chorych z marskością nie wyrównaną leczenie należy prowadzić do zaniku HBV DNA (PCR),
potwierdzonego dwoma badaniami w odstępie co najmniej 3 miesięcy lub do momentu
ortotopowego przeszczepienia wątroby, kiedy chorzy otrzymują lek zgodnie z zasadami dla osób po
przeszczepie wątroby.
W przypadku pacjentów po przeszczepie wątroby terapię należy stosować bez ograniczeń
czasowych.
U pacjentów, zarówno HBeAg dodatnich jak i HBeAg ujemnych CHB, u których wytworzy się
mutacja YMDD wirusa HBV może dojść do obniżenia odpowiedzi terapeutycznej na lamiwudynę
na co wskazuje wzrost HBV DNA i AlAT w porównaniu do wartości na początku leczenia.
U pacjentów z długo utrzymującym się mutantem YMDD wirusa HBV należy rozważyć zmianę lub
dołączenie innego leku. W przypadku stwierdzenia nieskuteczności lamiwudyny należy zastosować
leczenie z użyciem innych analogów nukleozydowych/ nukleotydowych lub interferonu .
Adefowir lub entekawir należy stosować wyłącznie w przypadku stwierdzenia nieskuteczności
lamiwudyny (wystąpienie mutanta YMDD wirusa HBV). Możliwe jest także kontynuowanie
leczenia w ramach programu tych chorych, którym rozpoczęto podawanie adefowiru lub
entekawiru jako farmakoterapię niestandardową albo na koszt pacjenta.
Monitorowanie leczenia
W celu przeprowadzenia kwalifikacji pacjenta do udziału w programie i monitorowania leczenia
świadczeniodawca jest zobowiązany wykonać w wyznaczonych terminach następujące badania:
w dniu rozpoczęcia terapii:
- morfologia krwi,
- AlAT i AspAT,
- wskaźnik protrombinowy,
- poziom kreatyniny,
- AFP;
w 4, 12, 24, 48 tygodniu i dalej co 12 tygodni:
- morfologia krwi,
- AlAT,
- Kreatynina;
w 24, 48 tygodniu i dalej co 12 tygodni:
- HBsAg,
- HBeAg,
- przeciwciała anty-Hbe,
- HBV DNA (test ilościowy) met. PCR;
Dodatkowo w 48 tygodniu:
- wskaźnik protrombinowy,
- proteinogram,
- AFP,
- oznaczenie mutanta YMDD wirusa HBV w przypadku braku spadku wiremii HBV DNA,
klinicznym zaostrzeniu choroby (istotny wzrost ALAT), wzroście poziomu HBV DNA po
uprzednim jego spadku,
- USG jamy brzusznej.
5
Monitorowanie programu
Dane dotyczące monitorowania leczenia należy gromadzić w dokumentacji pacjenta i każdorazowo
przedstawiać na żądanie kontrolerom NFZ.
W indywidualnej dokumentacji medycznej pacjenta należy umieścić następujące informacje:
• informacje dotyczące monitorowania leczenia w ramach programu ( wyniki badań),
• informacja na temat zakończenia leczenia i osiągniętego efektu terapeutycznego.
Przystępując do leczenia w programie pacjent powinien podpisać:
• zgodę na leczenie lamiwudyną lub entekawirem lub adefovirem,
• zgodę na wyłączenie z programu w przypadku wystąpienia kryteriów wykluczających,
• oświadczenia o zapoznaniu się informacją o leku dla pacjenta,
• każdorazowe wydanie leku musi być udokumentowane stosowną adnotacją w dokumentacji
medycznej, wskazującą ilość wydanego leku potwierdzoną przez lekarza prowadzącego oraz
podpisem pacjenta.
Kryteria wyłączenia z programu:
Lamiwudyna:
• wystąpienie objawów nadwrażliwości lub nietolerancji na lamiwudynę ,
• wzrost wiremii o 1 log
10
w stosunku do poprzednio mierzonej wartości;
• wykrycie mutanta YMDD.
Adefowir i entekawir:
• wystąpienie objawów nadwrażliwości lub nietolerancji na leczenie adefovirem lub entekawirem,
• ciąża.
Wymagania wobec świadczeniodawców udzielających świadczeń w ramach programu
terapeutycznego
Program może być realizowany w oddziale chorób zakaźnych lub współpracującej z odziałem chorób
zakaźnych poradni: chorób zakaźnych, hepatologicznej, leczenia wzw, transplantacyjnej (wyłącznie w
przypadku pacjentów po przeszczepach narządów unaczynionych), zatrudniającej lekarzy specjalistów
z dziedziny chorób zakaźnych; lub lekarzy specjalistów transplantologów, w przypadku realizacji
programu przez poradnię transplantacyjną oraz pielęgniarki. Świadczeniodawca zobowiązany jest do
zapewnienia badań niezbędnych do monitorowania leczenia.