F6 Leki hipoglikemizujące

Leki przeciwcukrzycowe

24.11.2014 

prof. B. Okopień

Zaburzenia gospodarki węglowodanowej rozpozna-
je się na podstawie oznaczenia stężenia glukozy we
krwi na czczo (pobranie krwi 8-14 godz. od ostat-
niego posiłku). Interpretacja wyniku:

<100 mg% (5,6 mmol/l) — prawidłowa glikemia
na czczo

100-125 mg% (5,6-6,9 mmol/l) — niepraw-
idłowa glikemia na czczo (IFG)

≥126 mg% (7,0 mmol/l) — cukrzyca

POCHODNE  SULFONYLOMOCZNIKA  to
klasyczne  leki  przeciwcukrzycowe.  Działają  przez
zamykanie  ATP-zależnych  kanałów  potasowych,
które  prowadzi  do  depolaryzacji  komórek  beta,
napływu jonów wapniowych i w efekcie wydzielenia
insuliny. Różne pochodne różnią się okresem dzia-
łania.  Mają  doprowadzić  do  zmniejszenia  stężenia
glukozy  we  krwi.  Różnią  się  stopniem  wydalania
przez  wątrobę  lub  nerki,  co  jest  istotne,  ponieważ
postęp  DM  wiąże  się  z  rozwojem  PChN.  Lek  do-
biera się w zależności od kreatyniny i GFR.
Nowe formy i nowe pochodne SM:

gliklazyd

glipizid

glimepirid

METFORMINA.  Pochodna  biguanidu,  zwiększa-
jąca aktywność kinazy AMPK, przez co zwiększają-
ca  ilość  i  aktywność  GLUT4.  Zmniejsza  insulino-
oporność.  Zwiększa  wydajność  glikolizy  beztleno-
wej, ogranicza wchłanianie w jelitach glukozy i TG.
Hamuje glukoneogenezę, rozpad glikogenu.

Działania niepożądane: zaburzenia żołądkowe.
Bardzo rzadko powoduje kwasicę mleczanową.

Metformina nie może być podawana u pacjentów z
upośledzeniem  GFR  (40-30  ml/min).  Działa  przy
glikemii  na  czczo  >300  mg%  (SM  nieskuteczne).
Skuteczność  nie  zależy  od  wydzielania  insuliny
przez trzustkę.

Wpływ na masę ciała. Po zastosowaniu metforminy
po  miesiącach  zmniejsza  się  przyrost  m.c.  i  BMI.
Zdarzają się pacjenci wymuszający recepty na met-
forminę, a nie mający cukrzycy. Lek ten nie ma re-
jestracji w leczeniu otyłości, ale istnieje faza pośred-
nia  między  cukrzycą  a  stanem  normoglikemii
określana stanem przedcukrzycowym lub kategorią
zwiększonego  ryzyka  wystąpienia  cukrzycy,  gdzie
jest ona dopuszczona do leczenia.

Przestrzeganie diety niskotłuszczowej w cukrzycy
jest bardzo ważne. WKT zastępują glukozę w
mięśniach (przez co zmniejszają jej zużycie), oraz w

wątrobie (wzrost oksydacji WKT powoduje wzrost
glukoneogenezy). Prowadzi to do hiperglikemii.
Lekami hipolipemizującymi obniżającymi WKT są
np. fibraty.

Metformina  jest  dostępna  w  dwóch  formach:
prosta  tabletka  zbrylona  ze  skrobią  lub  innym
nośnikiem, którą pacjent powinien zażyć 10 minut
przed posiłkiem (zmniejsza to obciążenie poposiłko-
we  glukozą  i  triglicerydami)  oraz  druga  forma:  na
poduszkach  hydrożelowych  lub  innych,  z  których
lek  uwalnia  się  wolno  (nawet  całą  dobę).  Tu  efekt
hamowania  poposiłkowego  wchłaniania  jest  zdecy-
dowanie słabszy, ale występuje w ciągu całej doby.

Istotą leczenia dietetycznego, czyli zwiększenia licz-
by  posiłków  i  zmniejszenia  porcji  (5-6  posiłków  na
dobę)  jest  to,  że  nie  ma  pików  glikemii.  U  takiego
pacjenta  stosuje  się  lek  o  długim  działaniu.  U  np.
kogoś  kto  pracuje  i  po  pracy  zjada  obfity  posiłek
stosuje się lek krótkodziałający.

AKARBOZA.  Hamuje  rozkład  oligo  i  disachary-
dów  (sacharozy,  skrobi)  przez  hamowanie  oligo-  i
disacharydaz jelitowych. Wskazany gdy glikemia na
czczo wynosi <126-140 mg%, a poposiłkowa prze-
kracza  160  mg%  oraz  u  pacjentów  ze  znaczną
hiperglikemią  poposiłkową  (uwarunkowanie  osob-
nicze). Dedykowany jest dla pacjentów którzy mają
problemy  z  utrzymaniem  diety.  Nie  daje  hipog-
likemii.

Bardzo istotne jest pouczenie pacjenta. Leczeni tym
środkiem  chorzy  muszą  nosić  ze  sobą  preparaty
prostej  glukozy,  ponieważ  w  przypadku  hipog-
likemii zjedzenie słodkiego posiłku/napoju nie
będzie  skuteczne.  Lekarz  musi  poinformować
pacjenta i odnotować to w dokumentacji. Zdarzały
się  sprawy  sądowe  przeciwko  lekarzom,  którzy
takiej informacji nie udzielili.

Działania niepożądane. Wzdęcia wynikają z fak-
tu, że nawet minimalne ilości cukru znajdujące się
w jelitach fermentują. Oprócz tego może powodo-
wać biegunkę, wzrost transaminaz.

GLINIDY (pochodne metyglinidu) to analogi sul-
fonylomoczników, działające bardzo szybko, ale też
krócej. Mechanizm działania jest taki sam co SM.
Nie wpływa na lipidy krwi. Może powodować przy-
rost masy ciała o 2-3 kg. Hipoglikemia rzadziej niż
po SM.

GLITAZONY [tiazolidynediony] to stosunkowo
nowa grupa leków, do której należy troglitazon, pi-
oglitazon, rosiglitazon. Są agonistami receptora

PPARγ, powodującymi zwiększenie ekspresji trans-
porterów  glukozy  (najważniejszy  jest  GLUT4).
Zwiększa wrażliwość mięśni, wątroby i tkanki tłusz-
czowej  na  insulinę.  Hamuje  glukoneogenezę,  zm-
niejsza  stężenie  WKT.  Nie  są  skuteczne  przy
braku  insuliny,  a  więc  w  cukrzycy  typu  1  i  po
resekcji trzustki.

Działania niepożądane. Powoduje przyrost masy
ciała (zwiększenie liczby adipocytów), podwyższa
poziom cholesterolu całkowitego i LDL (ale obniża
TG). Nie są hepatotoksyczne.

Oprócz  zwiększenia  m.c.  i  pogorszenia  lipidogra-
mu,  nasila  się  retencja  sodu  i  wody.  U  pacjentów
wrażliwych  może  dojść  do  obrzęków  (pacjenci  z
niestabilnym  nadciśnieniem  i  niestabilną  niewydol-
nością serca). Można doprowadzić do obrzęku płuc
lub  niekontrolowanych  skoków  ciśnienia  u  pacjen-
tów leczonych z powodu NT.

RIMONABANT.  Lek  zarejestrowany  w  2006  ze
wskazaniem  pomocniczo  do  diety  i  zmiany  stylu
życia u osób z otyłością (BMI >30) lub z nadwagą
(BMI  >27)  i  towarzyszącymi  dodatkowymi  czyn-
nikami  ryzyka,  przede  wszystkim  cukrzycą  typu  2
lub  dyslipidemią.  Mechanizm  działania  to  selekty-
wne blokowanie receptorów endokanabinoidowych
CB1.  Badania  kliniczne  i  doświadczalne  na  temat
tej grupy leków trwają.

Działanie ośrodkowe: zmniejsza spożywanie pokar-
mów,  kontrola  uzależnienia  od  nikotyny.  Działanie
obwodowe  przez  wzrost  wydzielania  z  adipocytów
adiponektyny,  która  zwiększa  utylizację  tłuszczową

wolnych kwasów tłuszczowych, zmniejsza stężenie
TG, hiperinsulinemię, a zwiększa stężenie HDL-C.

Jeden mechanizm nie jest do końca rozumiany. Do-
chodzi bowiem do zmniejszenia przyjemności ze
spożywania pokarmów, pogorszenia się nastroju. U
części osób leczonych tym lekiem rozwijała się de-
presja i próby samobójcze. Ostatecznie lek
wycofano.

INKRETYNY to hormony jelitowe, które działają
na  metabolizm  glukozy.  GLP-1  jest  wydzielany
przez komórki L (jelito kręte i okrężnica). Stymuluje
glukozo-zależne  wydzielanie  insuliny  z  komórek
beta  trzustki  i  hamuje  uwalnianie  glukozy  z  gliko-
genu  w  wątrobie  (wpływ  na  komórki  alfa  trzustki).
GIP jest wydzielany przez komórki K (dwunastnica
i  proksymalne  części  jelita  czczego),  stymuluje
glukozo-zależne uwalnianie insuliny z komórek beta
trzustki.

Hormony te są szybko rozkładane przez DPP-4
(dipeptydylopeptydaza IV). Zahamowanie tego en-
zymu przez gliptyny przedłuża ich czas działania.

Działanie  inkretyn.  Zwiększa  się  wydzielanie
insuliny,  a  zmniejsza  glukagonu.  Zwiększa  się  syn-
teza insuliny i proliferacja komórek beta (zwiększe-
nie aktywności inkretyn ponad fizjologiczną normę
może  doprowadzić  do  nowotworzenia  w  trzustce,
ale  badania  u  ludzi  temu  zaprzeczają).  Opóźnie-
nie  opróżniania  żołądka.  W  zaawansowanej
cukrzycy,  z  polineuropatią  cukrzycową  występuje
gastropareza, ale inkretyny są stosowane u chorych
ze  świeżo  rozpoznaną  cukrzycą.  U  pacjenta  z  po-

pochodne SM  
i glinidy

metformina

inhibitory alfa-
glukozydazy

glitazony

mechanizm

zwiększenie
wydzielania insuliny

zmniejszenie wytw.
glukozy w wątrobie,

zmniejszenie
wchłaniania
jelitowego glukozy

zmniejszenie wytw.
glukozy w wątrobie,
zwiększenie wrażliwości
tkanek na insulinę

stężenie glukozy  
i HbA1c

↓ (glinidy — głównie
obniżenie glikemii
poposiłkowej)

↓

stężenie insuliny

↑

↓

—

↓

stężenie TG

—

↓

—

↓

stężenie HDL

—

↑

—

↑

stężenie LDL

—

↓

—

↑ / —

masa ciała

↑

↓

—

↑

działania  
niepożądane

hipoglikemia,
zwłaszcza u
starszych osób

zaburzenia żołądkowe,
kwasica mleczanowa**
(rzadko)

zaburzenia jelitowe retencja wody (obrzęki),

niedokrwisość

Tab. Leki doustne stosowane w leczeniu cukrzycy typu 2

lineuropatią cukrzycową i gastroparezą nie podaje
się gliptyn.

Inkretyny działają neuroprotekcyjnie, hamują uczu-
cie głodu w mózgu; możliwe że niektóre komórki
gleju są w stanie syntezować GLP-1 i GIP.

Inne  działania  to  zmniejszenie  syntezy  glukozy  w
wątrobie; działanie ochronne na serce, na mięśnie i
tkankę  tłuszczową  (wzrost  poboru  glukozy),  dzi-
ałanie  relaksacyjne  na  śródbłonek  naczyniowy
(wzrost aktywności syntazy NO).

Stężenie insuliny się zmniejsza (nieznacznie).

GLP-1  to  krótki,  31-aminokwasowy  peptyd,  który
normalnie  w  organizmie  działa  2  minuty  i  jest
rozkładany  przez  DPP-4.  Jest  uwalniany  w
odpowiedzi  na  spożyty  posiłek  (bezpośrednia  sty-
mulacja  luminalem  i  pośrednia  stymulacja  neu-
ronów).  Rozszczepiany  z  proglukagonu  w  komór-
kach  L  przewodu  pokarmowego,  wytwarzany  też
przez neurony w móżdżku, przysadce.

Ma  dwa  potencjalnie  uzupełniające  się  mecha-
nizmy  działania  na  apetyt.  Opóźnia  opróżnianie
żołądka, co ma pośredni wpływ na czucie pełności
oraz  działa  bezpośrednio  na  receptory  GLP-1  w
mózgu. Obniża więc masę ciała podobnie jak met-
formina (uzupełniają się).

Są dwa sposoby zwiększenia efektu inkretynowego:

agoniści receptora GLP-1 (liraglutyd, exe-
natyd, taspoglutyd, albiglutyd)

inhibitory DPP-4 (gliptyny: sita-, vilda- saxa- i
alogliptyna)

Gliptyny podaje się doustnie (działają w ścianie jeli-
ta), a glutydy podskórnie.

Liraglutyd. Został skonstruowany tak, że jest po-
dawany podskórnie, odporny na działanie DPP-4 i
czas jego działania w porównaniu do endogennego
wzorca jest wydłużony do kilkunastu godzin.
Połączenie liraglutydu z kwasem palmitynowym jest
podawane raz na tydzień.

Działania  niepożądane.  Dominują  objawy  gas-
tryczne.  U  pewnej  grupy  osób  występuje  większa
podatność  na  zakażenia  górnych  dróg  odde-
chowych  (przekrwienie  śluzówki  nosogardła,
obrzęk). Jest to spowodowane tym, że zahamowanie
DPP-4  i  pobudzenie  GLP-1  hamuje  nieco  lokalną
odporność  śluzówkową.  Rzadziej  spotyka  się  raka
rdzeniastego  tarczycy  (warto  przed  rozpoczę-
ciem terapii inkretynami zrobić USG tarczycy i oz-
naczyć kalcytoninę, ale są to badania drogie).

GLIFLOZYNY. Mechanizm działania polega na
hamowaniu SGLT-2 [sodium-glucose linked trans-
porter] w kanaliku proksymalnym nerek. Powodują

hamowanie  reabsorpcji  zwrotnej  glukozy  z  moczu
pierwotnego,  czyli  zwiększa  się  nerkowe  wydalanie
glukozy. U zdrowego człowieka próg nerkowy glike-
mii  wynosi  180  mg%,  czyli  przy  tym  stężeniu
glukozy we krwi zaczyna się jej wydalanie nerkowe.
Gliflozyny  obniżają  ten  próg  ze  180  do  150-130
mg/dl (zależnie od dawki).

Działania niepożądane. Głównym są infekcje
dróg moczowych. Jeżeli pacjent myje się regularnie
i dba o higienę to tego ryzyka nie ma. Samo ryzyko
ZUM jest zwiększone w każdym przypadku cukrzy-
cy.

Działania:
1) zmniejszenie m.c. (bo redukcja glikemii)
2) poprawa tolerancji glukozy (zmniejsza się

stężenie glukozy niezależnie od insuliny)

3) zmniejszenie wątrobowej produkcji glukozy
4) zmniejszenie toksyczności glukozy
5) niewielkie zwiększenie wydzielania sodu

Pierwsze inhibitory SGLT-2 zostały wyizolowane z
kory jabłoni (florydzyna). Obecnie trwają poszuki-
wania leku zwiększającego wyrzut glukozy przez
nerki (SGLT-2) i jednocześnie hamującego jelitowe
wchłanianie glukozy (SGLT-1).