Jacek Wachowiak
ZASTOSOWANIE TRANSPLANTACJI
KOMÓREK KRWIOTWÓRCZYCH
W PEDIATRII
2009 / 2010
KRWIOTWORZENIE CZŁOWIEKA
Wielopotencjalna macierzysta
komórka krwiotwórcza
Komórki prekursorowe
Komórki progenitorowe
Komórki dojrzałe
RODZAJ HSCT W ZALE
ś
NO
Ś
CI OD
TYPU DAWCY KOMÓREK KRWIOTWÓRCZYCH
•
TRANSPLANTACJA ALLOGENICZNA (allo-HSCT)
- brat lub siostra zgodni w zakresie antygenów układu HLA (MSD)
- dawca alternatywny :
- zgodny lub cz
ęś
ciowo niezgodny dawca niespokrewniony (UD)
lub
- zgodny lub cz
ęś
ciowo niezgodny dawca rodzinny (FD)
•
TRANSPLANTACJA AUTOLOGICZNA (auto-HSCT)
- transplantacja własnych komórek krwiotwórczych biorcy
TYP HSCT W ZALE
ś
NO
Ś
CI OD
Ź
RÓDŁA KOMÓREK KRWIOTWÓRCZYCH
•
Transplantacja szpiku kostnego
(bone marrow transplantation, BMT)
•
Transplantacja komórek hematopoetycznych z krwi obwodowej
(peripheral blood stem cell transplantation, PBSCT)
•
Transplantacja krwi p
ę
powinowej
(cord blood transplantation, CBT)
WSKAZANIA DO HSCT ZGŁOSZONYCH DO
IBMTR / ABMTR
T
R
A
N
SPL
A
N
T
S
4,500
0
500
1,000
1,500
2,000
Allogeniczna HSCT
Autologiczna HSCT
2,500
3,000
4,000
3,500
Breast
Cancer
NHL
Multiple
Myeloma
AML
ALL
CML
MDS /
Other
Leukemia
CLL
Other
Cancer
Neuroblastoma
Hodgkin
Disease
Non-
Malignant
Disease
5,000
30,000
25,000
20,000
15,000
10,000
37,471
22,284
15,187
70-72
76-78
79-81
82-84
85-87
88-90
91-93
94-96
97-99
73-75
TOT BMT
Cum Allo
Cum Auto
Cum BMT
00-02
03-05
35,000
40,000
HSCT u biorców w wieku
≤≤≤≤
18 lat
zgłoszone do Rejestru EBMT
Paediatric Diseases WP 2007
2500
2000
1000
1500
500
70-74
79-82
83-86
87-90
91-94
95-98
99-02
75-78
Sibling donor
Partially matched
family donor
VUD
CB
M Miano, M Labopin, O Hartmann et al.
Haematopoietic stem cell transplantation trends in children over the last three decades:
a survey by the Paediatric Diseases Working Party of the EBMT
Bone Marrow Transplant 2007; 39: 89-99
MECHANIZM PRZECIWNOWOTWOROWEGO DZIAŁANIA
ALLOGENICZNEJ TRANSPLANTACJI KOMÓREK
KRWIOTWÓRCZYCH (ALLO-HSCT)
•
Umo
Ŝ
liwia zastosowanie napromieniania całego ciała i/lub
cytostatyków (tzw. kondycjonowanie) w dawkach, które
przełamuj
ą
oporno
ść
rezydualnych komórek nowotworowych
na konwencjonaln
ą
chemioterapi
ę
.
•
Umo
Ŝ
liwia wykorzystanie potencjału przeciwnowotworowego
allogenicznych komórek immunokompetentnych w reakcji
przeszczep przeciw rezydualnym komórkom nowotworowym
(graft versus leukemia, GvL; graft versus tumor, GvT).
MECHANIZM DZIAŁANIA PRZECIWNOWOTWOROWEGO
AUTOLOGICZNEJ TRANSPLANTACJI
KOMÓREK KRWIOTWÓRCZYCH (AUTO-HSCT)
• Umo
Ŝ
liwia zastosowanie wysokich dawek cytostatyków
(tzw. megachemioterapia), które wprawdzie skutkuj
ą
nieodwracalnym uszkodzeniem szpiku, jednak przełamuj
ą
c
oporno
ść
rezydualnych komórek nowotworowych na
konwencjonaln
ą
chemioterapi
ę
mog
ą
je całkowicie
wytrzebi
ć
lub przynajmniej znacznie zmniejszy
ć
ich liczb
ę
.
PRZYCZYNY NIEPOWODZE
Ń
TRANSPLANTACJI
KOMÓREK KRWIOTWÓRCZYCH U BIORCÓW Z
CHOROBAMI ROZROSTOWYMI
•
POPRZESZCZEPOWA WZNOWA CHOROBY NOWOTWOROWEJ
•
POWIKŁANIA PROCEDURY PRZESZCZEPOWEJ
- TOKSYCZNE
- INFEKCYJNE
- IMMUNOLOGICZNE
M Miano, M Labopin, O Hartmann et al.
Haematopoietic stem cell transplantation trends in children over the last three
decades: a survey by the Paediatric Diseases Working Party of the EBMT
Bone Marrow Transplant 2007; 39: 89-99
Ś
MIERTELNO
ŚĆ
ZWI
Ą
ZANA Z PROCEDUR
Ą
TRANSPLANTACYJN
Ą
DO DNIA +100 PO ALLOGENICZNEJ HSCT W ZALE
ś
NO
Ś
CI OD TYPU DAWCY
MSD SCT
VUD SCT
PMFD SCT
Auto SCT
76-78
79-81
82-84
85-87
88-90
91-93
94-96
97-99
73-75
00-02
0.9
1.0
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
P < .0001
HLA-ID SIB
Infection
(17%)
Other
(12%)
Organ toxicity
(14%)
Relapse (34%)
IPn (8%)
GVHD (15%)
PRZYCZYNY ZGONÓW
PO HSCT
(WG IBMTR / ABMTR )
AUTO
Infection (5%)
Other (7%)
Organ toxicity
(7%)
Relapse (78%)
IPn (3%)
UNRELATED
Infection (21%)
Other
(17%)
Organ toxicity
15%)
Relapse (23%)
IPn (9%)
GVHD
(15%)
KIEDY HSCT JEST WSKAZANA ?
•
Wskazania do transplantacji komórek krwiotwórczych
w chorobach nowotworowych oraz we wrodzonych
i nabytych chorobach nierozrostowych u dzieci nale
Ŝ
y
ustala
ć
w kontek
ś
cie aktualnych wyników leczenia
konwencjonalnego, a zabieg jest uzasadniony tylko
wtedy, gdy znamiennie zwi
ę
ksza szanse chorego na
wyleczenie.
ALLOGENEIC AND AUTOLOGOUS TRANSPLANTATION FOR
HAEMATOLOGICAL DISEASES, SOLID TUMORS AND IMMUNE DISORDERS:
DEFINITIONS AND CURRENT PRACTICE IN EUROPE
Ljugman P
et al. Bone Marrow Transplant 2006, 37 (5), 439-449
KATEGORIE HSCT
1. Standardowe
2. Wykonywane w ramach kontrolowanych protokołów klinicznych :
- jedno- lub wieloo
ś
rodkowe
- zgoda Komisji Bioetycznej
- wył
ą
cznie w do
ś
wiadczonych o
ś
rodkach posiadaj
ą
cych
infrastruktur
ę
zgodn
ą
ze standardami EBMT i JACIE
- zako
ń
czone publikacj
ą
wyników
3. Wykonywane w ramach projektów badawczych :
- wył
ą
cznie w o
ś
rodkach specjalizuj
ą
cych si
ę
w leczeniu wybranych
schorze
ń
u wyselekcjonowanych pacjentów (małe grupy, pilota
Ŝ
)
- zgodnie z protokołem klinicznym spełniaj
ą
cym wymogi FDA „GCP”
- standardy EBMT, JACIE i obowi
ą
zek publikacji jak w pkt. 2
CHOROBY ROZROSTOWE
ROLA HSCT W LECZENIU
CHORÓB ROZROSTOWYCH U DZIECI
• metoda leczenia z wyboru w chorobach rozrostowych
układu krwiotwórczego, w których całkowicie zawodz
ą
konwencjonalne metody terapii;
• konsolidacja I CR w chorobach rozrostowych z
wykładnikami wysokiego ryzyka wznowy;
• konsolidacja II CR po nawrocie choroby rozrostowej,
gdy konwencjonalna terapia najcz
ęś
ciej wystarczaj
ą
co
nie zabezpiecza wystarczaj
ą
co przed kolejn
ą
wznow
ą
;
CHOROBY ROZROSTOWE
UKŁADU KRWIOTWÓRCZEGO
OSTRA BIAŁACZKA
LIMFOBLASTYCZNA
( ALL )
H
R
3’
0
6-MP / MTX
10
12
H
R
1’
H
R
2’
'
BM sampling
12 Gy*
* presymptomatic cranial irradiation
#
selected indications for allo-SCT in all strata of HR
§ No randomization of AIEOP vs. BFM but choice by group according to previous
experience with one of the two high-risk strategies in trial 95
6-MP / MTX
II
HR:
PRED-PR
IR,M3 d15
t(9;22)
t(4;11)
NR d33
6-MP / MTX
BFM
Allo-SCT
#
III
12 Gy* only for T-ALL
III
III
6-MP / MTX
III
III
II
MP/MTX
4 wks
II
6-MP / MTX
II
AIEOP
I/I‘ **
d15
104 W
52
10 weeks interim maintenance
with 6-MP / MTX
H
R
1'
H
R
2'
H
R
3'
MP/MTX
4 wk s
MP/MTX
4 wk s
d33
SR – R
IR – R
IT MTX (in maintenance)
** Protocol I‘
DNR 30mg/m
2
x2 only for SR patients with BCP-ALL
dx
§
§
ALLIC BFM 2002 : TREATMENT
Version approved in Hannover on 23.02.2002
w12
6-MP / MTX
II
$
for BCP-ALL: MTX 2g/m
2
/24h x4, for T-ALL: MTX 5g/m
2
/24h x4
12 Gy* only for T-ALL
mM/M
$
12 Gy*
R
12 Gy*
LECZENIE ALL U DZIECI WEDŁUG PROGRAMU ALL-IC BFM 2002
WSKAZANIA DO ALLO-HSCT U DZIECI Z HR-ALL W I CR
(wg PPGdsTKK-2006)
Dawca HSC
MSD
MUD
MMD
MRD (timepoint 2, dzie
ń
77) >10
-3
+
+
+
MRD (timepoint 2, dzie
ń
77) =10
-3
+
+
-
Brak remisji w 33 dobie
+
+
+
PPR +
t(9;22)
+
+
+
PPR +
t(4;11)
+
+
-
PPR +
pro-B-ALL
+
+
-
PPR +
T-ALL
+
+
-
PPR +
M3-BM on day 15
+
+
-
PPR +
wst
ę
pna WBC
≥
100.000/µl
+
+
-
PGR +
t(9;22)
+
+
-
PGR +
t(4;11)
+
-
-
MRD – minimalna choroba resztkowa; PPR – zła odpowied
ź
na prednizon; PGR – dobra odpowied
ź
na prednizon;
H
R
3’
0
6-MP / MTX
10
12
H
R
1’
H
R
2’
'
BM sampling
12 Gy*
* presymptomatic cranial irradiation
#
selected indications for allo-SCT in all strata of HR
§ No randomization of AIEOP vs. BFM but choice by group according to previous
experience with one of the two high-risk strategies in trial 95
6-MP / MTX
II
HR:
PRED-PR
IR,M3 d15
t(9;22)
t(4;11)
NR d33
6-MP / MTX
BFM
Allo-SCT
#
III
12 Gy* only for T-ALL
III
III
6-MP / MTX
III
III
II
MP/MTX
4 wks
II
6-MP / MTX
II
AIEOP
I/I‘ **
d15
104 W
52
10 weeks interim maintenance
with 6-MP / MTX
H
R
1'
H
R
2'
H
R
3'
MP/MTX
4 wk s
MP/MTX
4 wk s
d33
SR – R
IR – R
IT MTX (in maintenance)
** Protocol I‘
DNR 30mg/m
2
x2 only for SR patients with BCP-ALL
dx
§
§
ALLIC BFM 2002 : TREATMENT
Version approved in Hannover on 23.02.2002
w12
6-MP / MTX
II
$
for BCP-ALL: MTX 2g/m
2
/24h x4, for T-ALL: MTX 5g/m
2
/24h x4
12 Gy* only for T-ALL
mM/M
$
12 Gy*
R
12 Gy*
LECZENIE ALL U DZIECI WEDŁUG PROGRAMU ALL-IC BFM 2002
ALL U NIEMOWL
Ą
T
1.
Wiek <6 miesi
ę
cy, tj. <183 dni, w chwili rozpoznania
2. Rearan
Ŝ
acja MLL
3.
Wst
ę
pna leukocytoza blastyczna
≥≥≥≥
300x10
9
/L
*
Wszystkie 3 kryteria musz
ą
by
ć
spełnione !
PROPONOWANE WSKAZANIA* DO ALLOGENICZNEJ HSCT
U DZIECI Z NIEMOWL
Ę
C
Ą
ALL W I CR
(wg INTERFANT-06)
1. rodze
ń
stwo zgodne w 10/10 lub 9/10 allelach loci A, B,
C, DRB1 i DQB1
lub
2. dawca rodzinny lub niespokrewniony zgodny w 10/10
lub 9/10 allelach loci A, B, C, DRB1 i DQB1;
DAWCA HSC U NIEMOWL
Ą
T Z HR-ALL W I CR
LECZONYCH WG INTERFANT-06
WZNOWA ALL
Wznowa
ostrej białaczki limfoblastycznej
- grupy ryzyka
Immunofenotyp: non- T
Immunofenotyp: (pre-)T
Lokalizacja
Czas
Pozaszpikowa
izolowana
Szpikowa
mieszana
Szpikowa
Izolowana
Pozaszpikowa
izolowana
Szpikowa
mieszana
Szpikowa
izolowana
bardzo
wczesna
S2
S4
S4
S2
S4
S4
wczesna
S2
S2
S3
S2
S4
S4
p
óź
na
S1
S2
S2
S1
S4
S4
Grupa S2
Lokalizacja
Izolowana
szpikowa
Z
ł
o
Ŝ
ona szpikowa
Izolowana
pozaszpikowa
Czas
p
óź
na
p
óź
na
wczesna
Wczesna/
bardzo wczesna
<1/ml PBC
A
A
B
D
1<10.000/ml
B
≥
10.000/ml
C
BCR/ABL
C
C
C
Grupy ryzyka w izolowanych wznowach
CNS (grupa S2D)
* wszyscy pacjenci z pó
ź
n
ą
izolowan
ą
wznow
ą
CNS nale
Ŝą
do grupy S1 i podlegaj
ą
tylko chemioterapii
Płe
ć
chłopcy
dziewczynki
Wiek przy rozpoznaniu I rzutu
≥
6
<6
≥
6
<6
Immunofenotyp
Czas
wznowy*
Non-T -celi
Wczesna
H
S
S
S
B. wczesna
H
H
S
S
T -celi
H
H
H
H
Definicja grup ryzyka
Kryteria kwalifikuj
ą
ce do allogenicznej HSCT
Typ dawcy komórek krwiotwórczych
CR
Grupa
ryzyka
Lokalizacja wznowy i
poziom MRD
(po bloku F2 lub przed
Prot II-IDA lub R2)
Podgrupa
MSD
MD
MMD
CR2
S2 BM
MRD <10
-3
A
-
-
-
B/C
+
-
-
Bez wyniku MRD
A
+
-
-
Bez wyniku MRD
B/C
+
+
-
MRD
≥
10
-3
A/B/C
+
+
-
S2 IEM
CNS lub jedno j
ą
dro
D
-
-
-
Obustronne zaj
ę
cie
j
ą
der
D
+
+
-
S3
+
+
+
S4
+
+
+
>CR2
+
+
+
S2 BM
S2 z zaj
ę
ciem szpiku kostnego
S2 IEM
S2 z izolowan
ą
wznow
ą
pozaszpikow
ą
MRD
minimalna choroba resztkowa
WSKAZANIA DO ALLOGENICZNEJ HSCT ORAZ TYP DAWCY
U DZIECI Z ALL
≥≥≥≥
CR2 (wg ALL SCT I-BMF 2006)
WSKAZANIA DO AUTOLOGICZNEJ HSCT W GRUPIE S2
(wg ALL REZ BFM 2002)
• S2C – je
ś
li brak MSD lub MD
• S2D-H – wznowa T-ALL
lub
– b. wczesna wznowa nie-T-ALL u chłopca
lub
– wczesna wznowa nie-T-ALL u chłopca < 6 lat
• Warunek :
- remisja hematologiczna i/lub miejscowa
• Wskazania :
- u ka
Ŝ
dego dziecka
• Dawca HSC :
- MSD, MD, MMD
• Termin transplantacji :
- bezpo
ś
rednio po uzyskaniu remisji
ALLOGENICZNA HSCT U DZIECI Z ALL > CR2
( Borgmann i wsp, 1997; Davies i wsp, 1999; Chessels, 2000;
ALL SCT I-BFM-2006)
OSTRA BIAŁACZKA
SZPIKOWA
( AML )
AIE
1
SR
HR
HAM
AI
haM
HAE
AI
1
haM
1
HAE
R
Radioterapia
Leczenie
podtrzymuj
ą
ce
1 rok
Cytarabina ith
1, 2
Allogeniczne przeszczepienie kom
ó
rek
krwiotw
ó
rczych szpiku kostnego od zgodnego
dawcy rodzinnego
Indukcja 1
Indukcja 2
Konsolidacja
Intensyfikacja
▼
▼
▼
▼
▼
▼
▼
Dzie
ń
1
15
21-28
42-56
88
~112
~140
MRD
MRD
MRD
MRD
MRD
MRDa
MRDa
a – u pacjentów z obecnym markerem molekularnym
1 – inne post
ę
powanie dla dzieci z AML w zespole Downa i dla dzieci z AML M3
2 – jeden raz w tygodniu, przez 4 tygodnie od rozpocz
ę
cia leczenia podtrzymuj
ą
cego
A:
cytarabina
HAE:
wysokie dawki cytarabina/ etopozyd
I:
idarubicyna
R:
randomizacja
E:
etopozyd
SR:
grupa standardowego ryzyka
HA:
cytarabina wysokodawkowana
HR:
grupa wysokiego ryzyka
M:
mitoksantron
MRD:
minimalna choroba resztkowa
1.
AML M0
2.
AML M1/M2 – bez pałek Auera
3.
AML M4 bez eozynofilii
4.
AML M5/M6/M7
5.
Obecno
ść
mutacji FLT3-ITD
6. Blasty >5% w 15 dobie terapii
WSKAZANIA DO ALLOGENICZNEJ HSCT
U DZIECI Z HR-AML W I CR LECZONYCH
WG AML-BFM 1998 / INTERIMPHASE 2003
• Dawca komórek krwiotwórczych :
- rodze
ń
stwo zgodne w zakresie antygenów A, B i C
badanych metod
ą
serologiczn
ą
oraz w zakresie
DRB1 i DQB1 badanych metodami o wysokiej
rozdzielczo
ś
ci;
• Termin transplantacji allogenicznej :
- 2-4 tygodni po zako
ń
czeniu terapii blokowej AI + haM,
tj. około 110 dnia leczenia; w przypadku opó
ź
nienia
transplantacji nale
Ŝ
y wł
ą
czy
ć
leczenie podtrzymuj
ą
ce
remisj
ę
(6-TG + Ara-C);
RODZAJ I TERMIN ALLOGENICZNEJ HSCT
U DZIECI Z HR-AML W I CR LECZONYCH
(WG AML-BFM 1998 / INTERIM PHASE 2004)
WSKAZANIA DO ALLOGENICZNEJ HSCT U DZIECI
Z OPORN
Ą
NA LECZENIE AML I ZE WZNOW
Ą
AML
(wg AML SCT BFM 2005)
• Oporna na leczenie de novo AML
- je
ś
li po Indukcji 2 (HAM) w szpiku obecnych jest
> 5% blastów
- je
ś
li 6 tygodni po zako
ń
czeniu Indukcji 2 nadal
spostrzega si
ę
aplazj
ę
szpiku
•
≥≥≥≥
CR2
• „good” PR
- < 20% blastów w szpiku i < 5% blastów w płynie m-rdz
Relapsed AML 2009/01
BMP
day 1 8 15 21-28 42-56
MRD MRD MRD MRD
Dx-FLAG
R
FLAG
Relapsed AML2009/01 version3
randomisation
DX:
liposomal daunorubicine
; L-DNR
Fl:
fludarabine
A:
ARA-C; cytarabine
G:
G-CSF
GO:
gemtuzumab ozogamicin
E:
etoposide
TG:
thioguanine
SCT:
stem cell transplantation
MSD:
matched sibling donor
MUD:
matched unrelated donor
AMSA:
amsacrine
RIC:
reduced intensity
conditioning
MRD:
minimal residual disease
BMP:
bone marrow puncture
R
Dx-FLAG-GO
FLAG-GO
>20% blasts
off study
eligible Phase I/II
FLAMSA-RIC-SCT
AE
or
cytarabine/
thioguanine
characterisation
morphology
immunophenotyping
cyto-/molecular genetics
signaling
No CR/CRp
>20% blasts
SCT
MSD
allo SCT
MUD
allo SCT
if not available
Early relapse Late relapse
FLAMSA-RIC/ FLAMSA-RIC/
Haplo SCT auto SCT
Typ dawcy
komórek krwiotwórczych
MSD
MD
MMD
De novo AML leczona wg AML-BFM-2005 Interim
- brak remisji po Indukcji 2
lub
- szpik aplastyczny 6 tygodni po Indukcji 2
+
+
+
CR2 - czas trwania CR1 < 18 miesięcy
+
+
+
CR2 - czas trwania CR1 > 18 miesięcy
+
+
-
lub autologiczna HSCT
CR3
+
+
+
lub autologiczna HSCT
RODZAJ HSCT I TYP DAWCYU DZIECI
Z DE NOVO AML OPORN
Ą
NA LECZENIE
ORAZ U DZIECI Z AML W
≥≥≥≥
CR2
(WG AML SCT BFM-2005)
• Po drugim cyklu reindukuj
ą
cym remisj
ę
, w fazie
regeneracji krwiotworzenia;
•
Ź
ródło komórek krwiotwórczych:
- krew obwodowa (preferowane)
- szpik kostny
TERMIN POBRANIA AUTOLOGICZNYCH KOMÓREK
KRWIOTWÓRCZYCH DO HSCT U DZIECI Z AML W CR2
(WG AML SCT BMF 2005)
• 2-4 tygodnie po drugim bloku terapii reindukcyjnej wg
Relapsed AML BFM 2009/01;
W przypadku opó
ź
nienia transplantacji, z powodu
powikła
ń
toksycznych po chemioterapii i/lub zaka
Ŝ
enia,
nale
Ŝ
y wł
ą
czy
ć
leczenie podtrzymuj
ą
ce remisj
ę
(6-TG +
Ara-C);
TERMIN HSCT U DZIECI Z AML W CR2
(WG AML SCT BMF 2005)
PRZEWLEKŁA BIAŁACZKA
SZPIKOWA
( CML )
Criteria for response assessment of CML
treated with imatinib
Duration of imatinib therapy
Failure
Sub-
optimal
Response
Optimal
Response
3 Months
No haematol.
Response
No complete
haematological
remission (CHR)
1 – 2 log reduc-
tion in the
number of BCR-
ABL transcripts
6 Months
> 95 % Ph+
35 – 95 % Ph+
< 35 % Ph+
12 Months
> 35 % Ph+
1 – 35 % Ph+
< 0 % Ph+ (CCyR)
< 3 log reduc-
tion in the
number of BCR-
ABL transcripts
18 Months
< 35 % – 1 % Ph+
0 % Ph+ (CCyR)
< 3 log reduc-
tion in the
number of BCR-
ABL transcripts
0 % Ph+ (CCyR)
> = 3 log reduc-
tion in the
number of BCR-
ABL transcripts
No additional cytogenetic aberration except Ph+ !
PAED
II
CML in
chronic phase
standard dose
imatinib up-front
secondary failure
of imatinib
ongoing
response
perfectly HLA-matched donor
(either sibling or unrelated; 9-
10/10 alleles, high res. typing)
yes
no
maximal duration of treatment
2 years
recommend stem cell
transplantation
continue imatinib as
long as effective
Interferon-alpha or 2nd
generation TK-inhibitor
primary failure
of imatinib
CML in advanced
phase (AC / BC)
medium / high dose
imatinib up-front
ALL- or AML-based
induction therapy
primary
failure of
imatinib
response
urgent stem cell transplantation
accepting also partially HLA-
matched donors
!!! Monitoring !!!
Algorithms for combining Imatinib and HSCT in pediatrics
Suttorp M, EBMT Paed WP Pozna
ń
2.- 4. 06. 2008
PAED
II
ZESPÓŁ MIELODYSPLATYCZNY
( MDS )
• Wskazania :
- metoda leczenia z wyboru
• Dawca komórek krwiotwórczych :
- MSD, MD, MMD
• Termin transplantacji :
- wkrótce po rozpoznaniu bez uprzedniej
chemioterapii (ew. za wyj
ą
tkiem RAEBt)
ALLOGENICZNA HSCT U DZIECI Z MDS
CHŁONIAKI NIEZIARNICZE
( NHL )
WSKAZANIA DO HSCT
W NIEZIARNICZYCH CHŁONIAKACH ZŁO
Ś
LIWYCH (NHL)
U DZIECI
NHL-B
AUTO-HSCT
1.Obecno
ść Ŝ
ywych komórek w guzie
resztkowycm po 5 cyklu chemioterapii;
2.CR2 lub CR3, je
ś
li brak dawcy allo-HSC
ALLO-HSCT
1.Stadium IV je
ś
li brak remisji w szpiku po 3
cyklu chemioterapii;
2.CR2 lub CR3
NHL-T
AUTO-HSCT
1.Redukcja masy guza o <70% masy wst
ę
pnej
w 33 dniu leczenia;
2.CR2 lub CR3, je
ś
li brak dawcy allo-HSC;
ALLO-HSCT
CR2 lub CR3;
ANAPLASTYCZNE CHŁONIAKI
WIELKOKOMÓRKOWE (ALCL)
AUTO-HSCT
1.Brak całkowitej remisji;
2.CR2 lub CR3;
ALLO-HSCT
Progresja lub wznowa do 12 miesi
ę
cy od
rozpoznania;
ZIARNICA ZŁO
Ś
LIWA
( HD )
WSKAZANIA DO HSCT
W CHOROBIE HODKINA (HD)
U DZIECI
CR1 lub znamienna PR1
AUTO-HSCT
1. <70% regresja po 3 blokach terapii;
2. progresja podczas wst
ę
pnego leczenia
CR2 lub CR3
A
UTO-HSCT
1.CR2 po wczesnej wznowie (przed
upływem 12 miesi
ę
cy od uzyskania CR1);
2. Całkowita lub „znamienna” CR3
ALLO-HSCT
Jak wy
Ŝ
ej je
ś
li nie uzyskano komórek do
autotransplantacji;
GUZY LITE
UWAGI OGÓLNE DOTYCZ
Ą
CE WSKAZA
Ń
DO
AUTOLOGICZNEJ HSCT U DZIECI Z GUZAMI LITYMI
•
Zwojak zarodkowy jest jedynym guzem litym u dzieci, odno
ś
nie
którego w badaniu randomizowanym wykazano korzystny wpływ
auto-HSCT na ostateczne wyniki leczenia (Matthay i wsp, 1999);
•
W zwi
ą
zku z nieustannym procesem optymalizacji strategii
leczenia stosowanego u dzieci z guzami litymi, systematycznie
powinny by
ć
aktualizowane definicje grup ryzyka oraz wskazania
do auto-HSCT;
AUTOLOGICZNA HSCT U DZIECI Z HR-NB
LECZONYCH WG HR-NBL E-SIOP
•
Wskazania
- IV stadium u dzieci powy
Ŝ
ej 1 r.
Ŝ
.;
- stadium II i III u dzieci z amplifikacj
ą
protoonkogenu N-MYC;
- dzieci < 1 r.
Ŝ
. z amplifikacj
ą
N-MYC;
•
Termin mobilizacji i leukaferezy
- mi
ę
dzy 80–90 dniem terapii
•
Termin
- ok. 110 dnia terapii
(po zako
ń
czeniu chemioterapii indukcyjnej i próbie całkowitego
chirurgicznego usuni
ę
cia guza pierwotnego)
R
x
R1
R2
BuMel
CEM
INDUCTION: Rapid COJEC
MGT/PBSC
Sx
harvest
PBSC
CBDCA
750 mg/m²
A VP16
175 mg/m²
VCR
1.5 mg/m²
CBDCA
4x ctn iv 425mg/m²
VP16
4x ctn iv338mg/m²
L-PAM
3x short iv 70mg/m²
Staging
local MRI / CT /US, mIBG, BM(aspirate/biopsy)
CYC
1050 mg/m²
C
VP16
175 mg/m²
VCR
1.5 mg/m²
CDDP
80 mg/m²
B
VCR
1.5 mg/m²
G-CSF
Supportive Care: R0
Neupogen® 5µg/kg
R0
BU
4x150mg/m²/d p.o.
L-PAM
140mg/m²/d short i.v.
Day 0 10 20 30 40 50 60 70 90 95 150
A B C B A B C B Course
0 28 56 84 112 140
21 49 77 105 133
MRD Treatment
13 cis retinoic acid po
160mg/m2/day x 14 days
every 4 weeks
Days after Start of 13 cis RA
Ch 14.18 anti GD2 AB iv
20mg/m²/day x 5 days
every 4 weeks
R2B
Not ACTIVATED
R2A
CBDCA
VP16
VCR
CDDP
CYC
R0
R0
R0
R0
R0
R0
local MRI / CT only post surgery
2
1
G
y
2
1
G
y
BM aspirates only / local ultrasound
R0
WSKAZANIA DO AUTOLOGICZNEJ HSCT
U DZIECI ZE WZNOW
Ą
NEUROBLASTOMA
R. Ladenstein, EBMT Handbook 2004, str. 328-329.
•
Wznowa z przerzutami u dziecka
powy
Ŝ
ej 1 r.
Ŝ
., u którego wznowa
wyst
ą
piła ponad 12 miesi
ę
cy od
chwili rozpoznania i wcze
ś
niej
nie przeprowadzono auto-HSCT;
•
Wznowa u dziecka z amplifikacj
ą
protoonkogenu N-MYC, u którego
wcze
ś
niej nie przeprowadzono
auto-HSCT;
AUTOLOGICZNA HSCT U DZIECI
Z MI
Ę
SAKIEM EWINGA
•
Dzieci z grupy wysokiego ryzyka leczone wg programu Euro-
EWING-99 kwalifikowane do auto-HSCT lub VAI CT +/- RT na
drodze randomizacji (CP):
-
≥≥≥≥
10%
Ŝ
ywych komórek w utkaniu guza resekowanego po
zako
ń
czeniu chemioterapii indukcyjnej (R2);
- obj
ę
to
ść
guza
≥≥≥≥
200 ml (R2);
- przerzuty do płuc w chwili rozpoznania (R2);
- przerzuty do narz
ą
dów innych ni
Ŝ
płuca w chwili
rozpoznania (R3);
•
Dzieci ze wznow
ą
z przerzutami - w ramach kontrolowanych
bada
ń
klinicznych II fazy, je
ś
li wcze
ś
niej nie wykonano auto-
HSCT (CP);
WSKAZANIA DO AUTO-HSCT U DZIECI Z GUZAMI LITYMI
INNYMI NI
ś
NEUROBLASTOMA I MI
Ę
SAK EWINGA
•
KATEGORIA HSCT :
!!! wył
ą
cznie w ramach kontrolowanych bada
ń
klinicznych (CP) !!!
•
NOWOTWÓR / WSKAZANIA :
GUZY OUN
- medulloblastoma (choroba pierwotnie rozsiana / wznowa);
- PNET (choroba pierwotnie rozsiana / cz
ęś
ciowa resekcja guza / <3 r.
Ŝ
.);
GUZ WILMSA
- pacjenci z wysokim ryzykiem wznowy (niekorzystna histopatologia, choroba pierwotnie
rozsiana, oporno
ść
na wst
ę
pne leczenie);
- wznowa (pozapłucna lub brzuszna po RT lub w ci
ą
gu 12 miesi
ę
cy od rozpoznania lub
u pacjentów z pierwotnie rozsian
ą
chorob
ą
);
- guz nawrotowy;
RETINOBLASTOMA
- czynniki wysokiego ryzyka wznowy (zaj
ę
cie n. wzrokowego po enukleacji, zaj
ę
cie oczodołu,
zaj
ę
cie OUN, odległe przerzuty) lub wznowa - badanie CARBOPEC-MGT SFOP;
GUZY ZARODKOWE
- zła odpowied
ź
na wst
ę
pne leczenie (SIOP);
- wznowa bez II CR;
MI
Ę
SAKI TKANEK MI
Ę
KKICH
- stadium IV (badania MMT SIOP);
- wznowa guza pierwotnie zlokalizowanego;
TERMIN MOBILIZACJI I SEPARACJI
AUTOLOGICZNYCH KOMÓREK KRWIOTWÓRCZYCH
•
MOBILIZACJ
Ę
I SEPARACJ
Ę
AUTOLOGICZNYCH
KOMÓREK KRWIOTWÓRCZYCH NALE
ś
Y PLANOWA
Ć
ODPOWIEDNIO WCZE
Ś
NIE I PRZEPROWADZA
Ć
WYŁ
Ą
CZNIE W TERMINIE, KTÓRY JEST USTALONY
W PROTOKOLE TERAPEUTYCZNYM !!!
CHOROBY NIEROZROSTOWE
ROZPOZNANIE
faza / typ choroby
rodze
ń
stwo
dawcy
zgodne w HLA alternatywni
SAA
przed IS
+
brak remisji po IS
+
FA
+
+
B-DA
oporno
ść
na KS
+
+
zale
Ŝ
no
ść
od KS
+
+
NIEDOBORY ODPORNO
Ś
CI
+
+
CHOROBY METABOLOCZNE
Adrenoleukodystrofia
+
+
MPS t. I (z. Hurlera)
+
+
osteopetroza (p. zło
ś
liwa)
+
+
ALLO-HSCT
WSKAZANIA DO HSCT U DZIECI Z WRODZONYMI I NABYTYMI
CHOROBAMI NIEROZROSTOWYMI W 2002 ROKU
Ljungman P et al. Bone Marrow Transplant 2006, 37 (5), 439-449
NABYTE I WRODZONE
NIEDOKRWISTO
Ś
CI
APLASTYCZNE
SAA 05 – Study
M. Führer for German/Austrian AA SG and AA WP EBMT
vSAA
SAA
MSD-BMT.
IST
ALG/ATG
CSA
G-CSF
diagnosis
day 112
response
BM
BM
2 weeks
CR: CSA z red.
o 10% / miesi
ą
c
PR: CSA przez
12 miesi
ę
cy
NR: poszukiwanie
dawcy (MD, MMD),
je
ś
li po 6 m-cach
nadal NR
Better outcome for earlier
(< 1 year from diagnosis) UD SCT
p = 0.32
0.73
0.53
0.39
Deeg et al., Biol Blood Marrow Transpl 2001
EWOG-SAA Consensus:
post
ę
powanie u chorych z SAA bez zgodnego dawcy dawcy szpiku w
ś
ród
rodze
ń
stwa i z niekorzystn
ą
odpowiedzi
ą
na leczenie immunosupresyjne
•
Wszcz
ę
cie poszukiwania dawcy niespokrewnionego w chwili rozpoznania SAA;
•
W przypadku braku odpowiedzi na leczenie immunosupresyjne po upływie 4
miesi
ę
cy transplantacja szpiku od dawcy niespokrewnionego zgodnego w HLA
na poziomie allelicznym 10/10 lub 9/10
•
Je
ś
li brak zgodnego dawcy niespokrewnionego i brak odpowiedzi na leczenie
immunosupresyjne po 6 miesi
ą
cach przeprowadzi
ć
transplantacj
ę
szpiku od
dawcy rodzinnego lub niespokrewnionego cz
ęś
ciowo zgodnego w HLA;
•
Je
ś
li po upływie 12 miesi
ę
cy leczenia immunosupresyjnego stwierdza si
ę
tylko
cz
ęś
ciow
ą
remisj
ę
SAA, wtedu rozwa
Ŝ
y
ć
transplantacj
ę
szpiku od zgodnego
dawcy niespokrewnionego lub drugi cykl leczenia immunosupresyjnego;
• Zabezpieczenie autologicznych komórek krwiotwórczych
wkrótce po rozpoznaniu !
• Wskazania :
- metoda leczenia z wyboru
• Termin transplantacji :
- mi
ę
dzy 5-10 r.
Ŝ
. u chorych z genotypem FANCC
IVS4 lub mutacj
ą
exonu 14
- u pozostałych pacjentów, gdy rozwija si
ę
pancytopenia
(Hb<8 g/dL, ANC<0,5x10
9
/L, płytki<20x10
9
/L) i pojawia
si
ę
potrzeba transfuzji
• Dawca komórek krwiotwórczych :
- optymalny dawca – MSD, u którego wykluczono FA !
- dawca zgodny (MD) (10/10, 9/10)
- dawca cz
ęś
ciowo zgodny (MMD) (CP)
ALLOGENICZNA HSCT U DZIECI
Z NIEDOKRWISTO
Ś
CI
Ą
FANCONIEGO (FA)
• Wskazania :
- oporno
ść
na kortykosteroidoterapi
ę
(ok. 50%)
- kortykosteroidozale
Ŝ
no
ść
z powikłaniami terapii
• Dawca komórek krwiotwórczych :
- optymalny dawca – MSD
- dawca niespokrewniony (MD)
- dawca rodzinny cz
ęś
ciowo zgodny (MMD)
• Termin transplantacji :
- wkrótce po stwierdzeniu ww. wskaza
ń
do HSCT
i znalezieniu odpowiedniego dawcy komórek
krwiotwórczych
ALLOGENICZNA HSCT U DZIECI Z WRODZON
Ą
NIEDOKRWISTO
Ś
CI
Ą
HIPOPLASTYCZN
Ą
BLACKFANA-DIAMONDA
WRODZONE ZABURZENIA
ODPORNO
Ś
CI
I. ZŁO
ś
ONE NIEDOBORY ODPORNO
Ś
CI (SCID)
II. ZESPÓŁ WISKOTTA-ALDRICHA
III. ZABURZENIA GRANULOCYTÓW
IV. ZABURZENIA MAKROFAGÓW
WSKAZANIA DO ALLOGENICZNEJ HSCT U DZIECI
WRODZONYMI NIEDOBORAMI ODPORNO
Ś
CI
I.
ZABURZENIA GRANULOCYTÓW
A.
Defekty ilo
ś
ciowe
1)
Ci
ęŜ
ka wrodzona neutropenia (zespół Kostmana)
2)
Okresowa neutropenia
3)
Wrodzona dyskeratoza
4)
Zespół Swachmana-Diamonda
5)
Dysgenezja siateczkowa
B.
Defekty jako
ś
ciowe
1)
Defekt aktyny granulocytów obojetnochłonnych (zaburzenia chemotaksji)
2)
Zespół niedoboru cz
ą
steczek adhezyjnych CD11/18 (zaburzenia adhezji)
3)
Zespół Chediak-Higashi (defekt ziarnisto
ś
ci)
4)
Przewlekła choroba ziarniniakowa (zaburzenia procesów oksydacyjnych)
5)
Zespół Griscelliego z mutacj
ą
genu RAB27A
II.
ZABURZENIA MAKROFAGÓW
Limfohistiocytoza hemofagocytarna
WSKAZANIA DO ALLOGENICZNEJ HSCT U DZIECI
Z WRODZONYMI ZABURZENIAMI LICZBY I/LUB FUNKCJI
GRANULOCYTÓW I MAKROFAGÓW
• Termin transplantacji :
- jak najszybciej po ustaleniu rozpoznania;
Stan ogólny przed HSCT jest najwa
Ŝ
niejszym
czynnikiem rokowniczym !!!
• Dawca komórek krwiotwórczych :
- optymalny dawca – MSD
- dawca rodzinny cz
ęś
ciowo zgodny (MMFD)
- dawca niespokrewniony (MUD lub MMUD)
(poszukiwanie UD opó
ź
nia termin wykonania zabiegu !!!)
ALLOGENICZNA HSCT U DZIECI
WRODZONYMI NIEDOBORAMI ODPORNO
Ś
CI
WRODZONE ZABURZENIA
METABOLIZMU
CHOROBY METABOLICZNE,
W KTÓRYCH ZALECANE JEST WYKONANIE ALLO-HSCT
(WG INBORN ERRORS EBMT WORKING PARTY – 2004)
• Bezobjawowa adrenoleukodystrofia zwi
ą
zana
z chromosomem X
• Mukopolisacharydoza typu I (zespół Hurlera,
za wyj
ą
tkiem odmiany Scheie i Hurler/Scheie)
• Osteopetroza (za wyj
ą
tkiem postaci
neurodegeneracyjnej)
CHOROBY METABOLICZNE,
W KTÓRYCH ALLO-HSCT JEST PRZECIWSKAZANA
(WG INBORN ERRORS EBMT WORKING PARTY – 2004)
• Mukopolisacharydozy (MPS):
- typ II ( zespół Huntera )
- typ III ( zespół Sanfilippo )
- typ IV ( zespół Morquio )
• Gangliozydozy
- GM1
- GM2
• Choroba Niemann-Picka (typ A i C)
• Nieodwracalne zmiany narz
ą
dowe w chorobach
metabolicznych b
ę
d
ą
cych wskazaniem do HSCT !!!
0
5
10
15
20
25
30
35
1989 1991 1993 1995 1997 1999 2001 2003 2005
Poznań
Wrocław
Lublin
Kraków
Bydgoszcz
Total
LICZBA STANOWISK TRANSPLANTACYJNYCH
W O
Ś
RODKACH PEDIATRYCZNYCH
W LATACH 1989 - 2008
* Od 2005 r. 35 stanowisk dla 8.1 miliona dzieci i młodzie
Ŝ
y, tj. 42 stanowiska/ 10 milionów;
0
10
20
30
40
50
60
1994
1996
1998
2000
2002
2004
2006
2008
LICZBA AUTOLOGICZNYCH
TRANSPLANTACJI KOMÓREK KRWIOTWÓRCZYCH
U BIORCÓW
≤≤≤≤
18 R.
ś
. W POLSKICH O
Ś
RODKACH PEDIATRYCZNYCH
W LATACH 1994-2008
• Populacja w wieku
≤≤≤≤
18 lat w 1990 r. wynosiła 11.8 mln (31% całej populacji), w 2000 r. 9.9 mln (25.3%), a w 2005 r. 8.1 mln (21%);
HSCT U DZIECI I MŁODZIE
ś
Y W POLSCE
W ROKU 2008
•
LICZBA HSCT : 129 [125 (97%)* + 4 (3%)**]
•
RODZAJ HSCT :
- autologiczny - 39 (38* + 1**) (30%)
- allogeniczny - 90 (87* + 3**) (70%)
•
TYP DAWCY ALLOGENICZNYCH HSC :
- MSD : 32 (31* + 1** ) (55.6%)
- MUD : 57 (55* + 2**) (63.3%)
- MMRD : 1 ( 1* + 0** ) (1.1%)
•
LICZBA HSCT/ROK/10 MILIONÓW DZIECI I MŁODZIE
ś
Y
- ogółem: 152
- allo-HSCT: 106
- auto-HSCT: 46
* - o
ś
rodki dzieci
ę
ce; ** - o
ś
rodki internistyczne;
LICZBA I TYP HSCT PRZEPROWADZONYCH
W O
Ś
RODKACH PEDIATRYCZNYCH
• OKRES: 1989 - 2008
• LICZBA HSCT OGÓŁEM: 1299
• LICZBA ALLO-HSCT : 823 (63%)
• LICZBA AUTO-HSCT : 476 (37%)
WSKAZANIA DO 823 ALLOGENICZNYCH HSCT
WYKONANYCH U DZIECI
W O
Ś
RODKACH PEDIATRYCZNYCH W LATACH 1989-2008
•
CHOROBY ROZROSTOWE
N = 657
(79.8%)
- ALL
n = 307
(47%)
- AML
n = 149
(23%)
- CML
n = 87
(10.5%)
- MDS
n = 71
(8.5%)
- NHL
n = 25
(3.8%)
- zwojak zarodkowy
n = 8
(1.2%)
- HD
n = 5
(0.8%)
- inne guzy lite
n = 5
(0.8%)
•
CHOROBY NIE-ROZROSTOWE
N = 169
(20.2%)
- SAA
n = 82
(48.5%)
- wrodzone niedobory odporno
ś
ci
n = 50
(29.6%)
- wrodzone choroby metaboliczne
n = 19
(11.2%)
- FA
n = 11
(6.5%)
- D-BA
n = 7
(4.4%)
WSKAZANIA DO 476 AUTOLOGICZNYCH HSCT WYKONANYCH
U DZIECI W O
Ś
RODKACH PEDIATRYCZNYCH
W LATACH 1994-2008
(cz
ęść
1)
CHOROBY ROZROSTOWE UKŁADU KRWIOTWÓRCZEGO
N = 195 (41% )
- NHL
n = 78 (40%)
- AML
n = 58 (30%)
- ALL
n = 37 (19%)
- HD
n = 19 (9.4%)
- CML
n = 3 (1.3%)
- LCH
n = 1 (0.3%)
GUZY LITE
N = 281 (59%)
- zwojak zarodkowy
n = 145 (51.6%)
- mi
ę
sak Ewinga
n = 58 (20.6%)
- guzy OUN
n = 23 (8.2%)
- mi
ę
saki tk.mi
ę
kkich
n = 22 (7.9%)
- inne guzy lite
n = 33 (11.7%)
WSKAZANIA DO 476 AUTOLOGICZNYCH HSCT WYKONANYCH
U DZIECI W O
Ś
RODKACH PEDIATRYCZNYCH
W LATACH 1994-2008
(cz
ęść
2)
PRZYCZYNY NIEPOWODZE
Ń
TRANSPLANTACJI
KOMÓREK KRWIOTWÓRCZYCH
• Powikłania
• Wznowa choroby nowotworowej
POWIKŁANIA TRANSPLANTACJI KOMÓREK
KRWIOTWÓRCZYCH
•
Toksyczne powikłania kondycjonowania (allo-HSCT
≥
auto-HSCT)
- wczesne (do 100 dnia po HSCT)
- pó
ź
ne (od 100 dnia po HSCT)
•
Zaka
Ŝ
enia (allo-HSCT > auto-HSCT)
•
Powikłania immunologiczne (wył
ą
cznie po allo-HSCT)
- choroba przeszczep przeciw gospodarzowi (GvHD)
ostra
przewlekła
- odrzucenie allogenicznych komórek krwiotwórczych
HLA-ID SIB
Infection
(17%)
Other
(12%)
Organ toxicity
(14%)
Relapse (34%)
IPn (8%)
GVHD (15%)
PRZYCZYNY ZGONÓW
PO HSCT W LATACH
1996-2000
(WG IBMTR / ABMTR 2002)
AUTO
Infection (5%)
Other (7%)
Organ toxicity
(7%)
Relapse (78%)
IPn (3%)
UNRELATED
Infection (21%)
Other
(17%)
Organ toxicity
15%)
Relapse (23%)
IPn (9%)
GVHD
(15%)
100-DAY MORTALITY AFTER
HLA-IDENTICAL SIBLING TRANSPLANTATION
2001-2002
M
O
R
T
A
L
IT
Y,
%
100
0
20
40
60
80
AML
ALL
CML
MDS
Aplastic
Anemia
Immune
Deficiency
1
st
Complete Remission
2
nd
Complete Remission
Not in Remission
Chronic Phase
Accelerated Phase
Blast Phase
100-DAY MORTALITY AFTER
UNRELATED DONOR TRANSPLANTATION
2001-2002
100
0
20
40
60
80
AML
ALL
CML
MDS
Aplastic
Anemia
Immune
Deficiency
1
st
Complete Remission
2
nd
Complete Remission
Not in Remission
Chronic Phase
Accelerated Phase
Blast Phase
M
O
R
T
A
L
IT
Y,
%
100-DAY MORTALITY AFTER
AUTOTRANSPLANTATION
2001-2002
100
0
20
40
60
80
Acute
Leukemia
Non-Hodgkin
Lymphoma
Hodgkin
Disease
Multiple
Myeloma
In Remission
Not in Remission
M
O
R
T
A
L
IT
Y,
%
POWIKŁANIA, NAST
Ę
PSTWA
I NAJCZ
Ę
STSZE PRZYCZYNY NIEPOWODZE
Ń
ALLOGENICZNEJ TRANSPLANTACJI SZPIKU U DZIECI
•
do dnia (+30) – (+60) po TSK
1. wczesne nast
ę
pstwa i powikłania terapii poprzedzaj
ą
cej allo-TSK
a. uszkodzenie tkanek szybko proliferuj
ą
cych
- nieodwracalne > szpik kostny biorcy
- przej
ś
ciowe > nabłonek przewodu pokarmowego
b. uszkodzenie
ś
ródbłonka naczyniowego
2. ostra GvHD
3. zaka
Ŝ
enia, przede wszystkim reaktywacja zaka
Ŝ
e
ń
spowodowanych
przez wirusy z grupy Herpes (CMV, VZV, HSV ), ADV i EBV
ZWOLNIENIE Z ODDZIAŁU TSK !!!
•
od dnia (+30) – (+60) do dnia +100 po TSK
1. ostra GvHD
2. zaka
Ŝ
enia, przede wszystkim reaktywacja zaka
Ŝ
e
ń
spowodowanych
przez wirusy z grupy Herpes (CMV, VZV, HSV ), ADV i EBV
3. wznowa choroby rozrostowej
POWIKŁANIA, NAST
Ę
PSTWA
I NAJCZ
Ę
STSZE PRZYCZYNY NIEPOWODZE
Ń
ALLOGENICZNEJ TRANSPLANTACJI SZPIKU U DZIECI
•
od dnia +100 do dnia (+120) – (+180) po allo-TSK
1. wznowa choroby rozrostowej
2. przewlekła GvHD
3. zaka
Ŝ
enia, przede wszystkim reaktywacja zaka
Ŝ
e
ń
spowodowanych
przez wirusy z grupy Herpes ( zwłaszcza CMV i VZV ) oraz EBV
4. odległe nast
ę
pstwa terapii poprzedzaj
ą
cej allo-TSK
KONIEC PROFILAKTYKI GvHD - dzie
ń
(+120) – (+180) !!!
•
od dnia (+120) – (+180) po allo-TSK
1. wznowa choroby rozrostowej
2. odległe nast
ę
pstwa terapii poprzedzaj
ą
cej allo-TSK
3. przewlekła GvHD
4. zaka
Ŝ
enia ( CMV, VZV, EBV, Streptococcus pneumoniae,
Haemophilus influenzae )
NAJCZ
Ę
STSZE ODLEGŁE NAST
Ę
PSTWA
HSCT U DZIECI
• płuca
- pó
ź
ne zapalenie
ś
ródmi
ąŜ
szowe
- zwłóknienie płuc
- przewlekła obturacyjna choroba płuc
- zarostowe zapalenie oskrzelików
• układ wewn
ą
trzwydzielniczy
- zaburzenia wzrastania
- niedoczynno
ść
tarczycy
- niedoczynno
ść
kory nadnerczy
- zaburzenia czynno
ś
ci osi podwzgórzowo-przysadkowej
- zaburzenia czynno
ś
ci gonad, zaburzenia dojrzewania
płciowego i płodno
ś
ci
NAJCZ
Ę
STSZE ODLEGŁE NAST
Ę
PSTWA
HSCT U DZIECI
• narz
ą
d wzroku
- za
ć
ma
- zespół „suchego oka”
- zaro
ś
ni
ę
cie kanalików łzowych
• narz
ą
d
Ŝ
ucia
- zespół suchych
ś
luzówek jamy ustnej z nawracaj
ą
cymi
stanami zapalnymi o etiologii infekcyjnej i zapaleniem
tkanki okołoz
ę
bowej
- próchnica z
ę
bów
- agenezja lub hipoplazja z
ę
bów i nieprawidłowy rozwój
korzeni z
ę
bowych
- niedorozwój
Ŝ
uchwy
NAJCZ
Ę
STSZE ODLEGŁE NAST
Ę
PSTWA
HSCT U DZIECI
• przewód pokarmowy
- przewlekłe zapalenie błony
ś
luzowej i zw
ęŜ
enie
ś
wiatła przełyku
- zespół zaburze
ń
trawienia i wchłaniania
- zaka
Ŝ
enia wirusowe (CMV, ADV), grzybicze i bakteryjne
• w
ą
troba
-
zaburzenia czynno
ś
ci w
ą
troby (GvHD, zapalenie wirusowe, leki
immunosupresyjne, leki p-wirusowe, antybiotyki, leki hormonalne)
- marsko
ść
w
ą
troby
- hepatoma
NAJCZ
Ę
STSZE ODLEGŁE NAST
Ę
PSTWA
HSCT U DZIECI
• nerki
- zaburzenia czynno
ś
ci kł
ę
bków i kanalików nerkowych
- nadci
ś
nienie t
ę
tnicze
- zespół hemolityczno-mocznicowy
- zaka
Ŝ
enie ADV z niewydolno
ś
ci
ą
nerek
• p
ę
cherz moczowy
- krwotoczne zapalenie p
ę
cherza +/- zbliznowacenie
ś
ciany p
ę
cherza
- nawracaj
ą
ce zaka
Ŝ
enia układu moczowego
• narz
ą
dy płciowe
- zapalenie pochwy
- zapalenie
Ŝ
oł
ą
dzi
NAJCZ
Ę
STSZE ODLEGŁE NAST
Ę
PSTWA
HSCT U DZIECI
• układ kostny-stawowy
- osteoporoza / osteopenia
- jałowa martwica ko
ś
ci
• mi
ęś
nie, powi
ę
zi i
ś
ci
ę
gna
- zanik mi
ęś
ni
- zapalenie powi
ę
zi i
ś
ci
ę
gien z nast
ę
powym włóknieniem i
ograniczeniem ruchomo
ś
ci stawów nadgarstka (najcz
ęś
ciej),
palców, barku, łokcia oraz stawów skokowych i rzadziej
kolanowych
- miastenia
NAJCZ
Ę
STSZE ODLEGŁE NAST
Ę
PSTWA
HSCT U DZIECI
• o
ś
rodkowy i obwodowy układ nerwowy
- leukoencefalopatia
- demielinizacja mó
Ŝ
d
Ŝ
ku
- demielinizacja rdzenia z polineuropati
ą
- encefalopatia z zaburzeniami pami
ę
ci, koncentracji uwagi, funkcji
mowy i obni
Ŝ
eniem ilorazu inteligencji
- neuroifekcje
- obwodowa neuropatia z zaburzeniami przewodnictwa
• serce
- wzrost ryzyka wyst
ą
pienia kardiomiopatii
NAJCZ
Ę
STSZE ODLEGŁE NAST
Ę
PSTWA
HSCT U DZIECI
• wtórne nowotwory
# ryzyko zale
Ŝ
y od rozpoznania, stosowanej wcze
ś
niej chemioterapii,
rodzaju transplantacji, terapii poprzedzaj
ą
cej HSCT(FTBI), wyst
ę
powania
cGvHD, terapii immunosupresyjnej, zaka
Ŝ
enia EBV
# w I roku po HSCT (max. ok. 3 m-ca) – zespoły limfoproliferacyjne
# od 3 miesi
ą
ca do 5 lat po HSCT – białaczki i MDS
# od 3 miesi
ą
ca po HSCT wzrastaj
ą
ce ryzyko rozwoju guzów litych
(guzy mózgu, guzy tarczycy, guzy w
ą
troby, guzy ko
ś
ci, czerniak zł.)
NAJCZ
Ę
STSZE ODLEGŁE NAST
Ę
PSTWA
HSCT U DZIECI
• jako
ść Ŝ
ycia
- biorcy bez i z objawami przewlekłej GvHD
- dzieci i młodzie
Ŝ
/ doro
ś
li