Oporność bakterii na antybiotyki 

Związki o działaniu antybiotycznym  

Antybiotyk 

- substancja przeciwdrobnoustrojowa 

- produkowana przez mikroorganizmy  

  lub uzyskiwana na drodze  

  półsyntetycznej  czy syntetycznej 

- posiada naturalny wzorzec 

Chemioterapeutyk  

- substancja przeciwdrobnoustrojowa 

- uzyskiwana na drodze syntezy  

  chemicznej  

 

- nie posiada naturalnego wzorca   

Mechanizmy działania antybiotyków 

1.

Hamowanie syntezy ściany komórkowej  

2.

Hamowanie syntezy białek  

3.

Hamowanie syntezy DNA/RNA 

4.

Uszkodzenie błony cytoplazmatycznej  

5.

Hamowanie syntezy metabolitów komórkowych 

(

sulfonamidy)  

 

 

Podstawowe cechy antybiotyku 

1.

Wybiórcza toksyczność  

2.

Działanie bakteriobójcze (MBC) lub bakteriostatyczne (MIC) 

3.

Spektrum antybiotyku  

 
  

MBC - Minimal Bactericidal Concentration 

MIC – Minimal Inhibitory Concentration 

Spektrum antybiotyku 

 zakres aktywności antybiotyku przeciw bakteriom  

      (grupy drobnoustrojów, na które działa dany antybiotyk)  np.  

            - antybiotyk o szerokim spektrum  

            - antybiotyk o wąskim spektrum 

Grupa  

Podział 

Ziarniaki 

Pałeczki 

Inne  

Penicyliny 

 

• naturalne 

Gram (+), 

Gram (-) 

- 

Beztlenowce   

• półsyntetyczne  
oporne na penicylinazy 

Gram (+) 

- 

- 

• półsyntetyczne  
szerokowachlarzowe  

Gram (+),  

Gram (-)  

Gram (-), 

Gram (+)  

Beztlenowce 

β – laktamy - spektrum 

Grupa  

Podział 

Ziarniaki 

Pałeczki 

Inne  

Penicyliny 

jak wyżej 

jak wyżej 

jak wyżej 

jak wyżej 

Cefalosporyny 

I generacja 

Gram (+)  

± Gram (-)  

II generacja 

Gram (+) 

Gram (-)  

± Gram (-)  

Beztlenowce 

III generacja 

Gram (+) 

Gram (-)  

Gram (-)  

Beztlenowce 

IV generacja 

Gram (+) 

Gram (-)  

Gram (-)  

Beztlenowce 

Monobaktamy 

Gram  (-)  

Gram (-) 

Karbapenemy 

Gram (+) 

Gram (-)  

Gram (-)  

Gram (+)  

Beztlenowce 

Dzierżanowska D. „Antybiotykoterapia praktyczna”   

Inne grupy antybiotyków – spektrum 

(1) 

Grupa  

Ziarniaki 

Pałeczki 

Inne  

    Aminoglikozydy 

± Gram (+) 

Gram (-) 

    Tetracykliny 

Gram (+) 

Gram (-)  

Gram (-)  

Beztlenowce 

Bakterie atypowe 

    Makrolidy 

Gram (+) 

Gram (-)  

Bakterie atypowe 

    Linkozamidy 

Gram (+) 

Beztlenowce 

Dzierżanowska D. „Antybiotykoterapia praktyczna”  

Inne grupy antybiotyków – spektrum 

(2) 

Grupa  

Ziarniaki 

Pałeczki 

Inne 

    Glikopeptydy 

Gram (+)  

Gram (+)  

Beztlenowce 

(Clostridium difficile) 

    Nitroimidazole * 

Beztlenowce 

    Chinolony* 

Gram (+) 

Gram (-)   

Gram (-)  

Bakterie atypowe 

    Sulfonamidy* 

(Kotrimoksazol–prep. skojarzony) 

Gram (+)  

Gram (-)  

Dzierżanowska D. „Antybiotykoterapia praktyczna”  

 

* chemioterapeutyki 

Inne grupy antybiotyków – spektrum 

(3) 

Grupa  

Ziarniaki 

Pałeczki 

Inne  

    Polimyksyny  

Gram (-)  

   Nitrofurany * 

Gram (+)  

Gram (-)  

Beztlenowce 

Streptograminy 

Gram (+) 

Gram (-) 

Gram (+) 

Gram (-) 

Beztlenowce 

Bakterie atypowe  

   Oksazolidynony* 

Gram (+)  

Dzierżanowska D. „Antybiotykoterapia praktyczna”  

 

* chemioterapeutyki 

Inne antybiotyki – spektrum  

(4) 

Grupa  

Ziarniaki 

Pałeczki 

Inne  

    Chloramfenikol 

Gram (+) 

Gram (-)   

Gram (-) 

Beztlenowce 

Bakterie atypowe 

    Ryfampicyna * 

Gram (+) 

Gram (-)  

Gram (+) 

Gram (-)   

Beztlenowce 

Bakterie atypowe 

Dzierżanowska D. „Antybiotykoterapia praktyczna”  

 

* chemioterapeutyki 

Bakterie atypowe – aktywność leków  

(5) 

Chlamydia 

Mycoplasma 

Legionella 

Rickettsia 

Tetracykliny 

Tetracykliny 

Tetracykliny 

Makrolidy 

Makrolidy 

Makrolidy 

Makrolidy 

Chinolony 

Chinolony 

Chinolony 

Streptograminy 

Streptograminy 

Chloramfenikol 

Chloramfenikol 

Chloramfenikol 

Chloramfenikol 

Ryfampicyna 

Ryfampicyna 

Dzierżanowska D. „Antybiotykoterapia praktyczna”  

 

Uboczne skutki antybiotykoterapii:  

 

 eliminacja naturalnej flory bakteryjnej 

 hypowitaminoza (wit. K i B) 

 grzybice  

 biegunki poantybiotykowe 

 nadkażenia bakteriami opornymi 

 selekcja szczepów opornych  

(mikrobiologiczne) 

Rodzaje oporności 

Oporność  

naturalna 

Oporność  

nabyta 

- występuje u bakterii, które nie miały kontaktu  

      z antybiotykiem 

- stała cecha gatunku, rodzaju, rodziny 

- Np.. Mycoplasma i oporność na β-laktamy 

                                               -   powstaje u bakterii pierwotnie wrażliwych 

                                               -   nowa cecha szczepu , powstająca w wyniku  

                                   

                 procesów genetycznych (mutacje, nabycie genów  

                                                    oporności od innych bakterii)  

                           - Np..   Staphylococcus aureus i oporność na metycylinę (MRSA) 
                                    

1.

Bakterie atypowe (Mycoplasma, Chlamydia, Rickettsia,  

          Legionella) – oporne na  antybiotyki  β – laktamowe 

2.

Enterococcus sp.– oporne na cefalosporyny, niskie stężenia  

        aminoglikozydów, linkozamidy 

3.

Listeria sp. – oporna na cefalosporyny 

4.

Pałeczki Gram (-) – oporne na glikopeptydy, makrolidy (wyjątek 

Azitromycyna) 

5.

Bakterie beztlenowe – oporne na aminoglikozydy 

 

Oporność naturalna 

Procesy genetyczne a lekooporność  

• Mutacje 

• Horyzontalny transfer genów: 

      A – transformacja   

      B – transdukcja  

      C – koniugacja 

Mechanizmy lekooporności bakterii  

1.

Produkcja enzymu  

2.

Modyfikacja receptora 

3.

Czynne wypompowanie leku 

4.

Zaburzenie barier przepuszczalności 

5.

Wzmożona synteza PABA 

(oporność na sulfonamidy

) 

 

Mechanizmy lekooporności bakterii  

– produkcja enzymów 

 

         β-laktamazy  

         - inaktywacja antybiotyków β-laktamowych 

         - główny mechanizm oporności na antybiotyki β-laktamowe 

         - różny profil substratowy  

         - geny β-laktamaz na chromosomie lub plazmidzie 

         - produkowane konstytutywnie lub indukcyjnie 

β-laktamazy ESBL  

 

 β –laktamazy o poszerzonym spektrum substratowym  
      (ang. Extended Spectrum β – Lactamase)  
 hydrolizują: - penicyliny,  
                            - cefalosporyny (z wyjątkiem cefamycyn),  

                            - monobaktamy  

 Szczepy ESBL + zazwyczaj są wrażliwe jedynie na karbapenemy 

 u pałeczek z rodziny Enterobacteriaceae  

     (Klebsiella pneumoniae ESBL +, Escherichia coli ESBL +) 

 wrażliwe „ in vitro” na cefalosporyny  III i IV generacji*  

 hamowane przez inhibitory β-laktamaz*  

 

                                                                     * ryzyko niepowodzenia terapeutycznego! 

Metalo-β-laktamazy (MBL) 

Występują:  

 u pałeczek niefermentujących (Pseudomonas aeruginosa),  

 u pałeczek fermentujących (Enterobacteriaceae) 

 Wg EUCAST:  

      „Szczepy MBL+ należy traktować z definicji jako niewrażliwe na  

      karbapenemy i inne β-laktamy z wyjątkiem monobaktamów”  
 

Karbapenemazy  

Klebsiella pneumoniae (KPC+)

 

1.

Oporne na wszystkie grupy antybiotyków β-laktamowych!!!! 

2.

Często oporne na inne grupy leków 

3.

Kodowane przez geny plazmidowe  

4.

Wymagają najostrzejszych działań w kontroli zakażeń 

       

Mechanizmy lekooporności bakterii  

– produkcja enzymów

 

Transferazy

  (modyfikacja cząsteczki antybiotyku) 

-

Np.. u niektórych szczepów Enterococcus sp.  

-

enzymy modyfikujące aminoglikozydy (wysoki stopień oporności) 

      tzw. szczepy Enterococcus HLAR* 

-

geny zlokalizowane na plazmidach 

-

możliwy międzygatunkowy transfer genów 

 

 

*High Level Aminoglikoside Resistant  

Leczenie zakażeń HLAR  

- brak możliwości stosowania terapii skojarzonej 

  aminoglikozydów z β-laktamami! 

Mechanizmy lekooporności bakterii 

- modyfikacja receptora  

Zmiany w białkach PBP 

(Penicillin Binding Protein)  

 - różna liczba białek PBP u bakterii (PBP1 - PBP8) 

 - aktywność enzymatyczna (transpeptydazy) 

                                      Przykład:  

PRSP (Penicillin Resistant Streptococcus pneumoniae) 

-

geny kodujące zmienione PBP przekazane od Streptococcus mitis 

-    „geny mozaikowe” 
 
 Penicylino-oporność w szczepach PRSP nie jest wynikiem  
 wytwarzania β-laktamaz ! 

 

Mechanizmy lekooporności bakterii 

- modyfikacja receptora  

Nowe białko PBP 

 - Np.. w szczepach MRSA (Methicillin Resistant Staphylococcus aureus) 

-

Obecność nowego białka PBP 2a o zmniejszonym powinowactwie do 

antybiotyków β-laktamowych (gen mecA na chromosomie bakterii) 

 

Szczepy MRSA są z definicji oporne na wszystkie antybiotyki β-laktamowe 

oraz preparaty z inhibitorami β-laktamaz! 

 

Metycylina – pierwsza półsyntetyczna penicylina oporna na działanie β-laktamaz gronkowcowych 

MRSA – grupy szczepów 

1.

HA-MRSA - hospital acquired MRSA  

        - Oporne na ogół na różne grupy antybiotyków 

          (w tym na antybiotyki β-laktamowe) 

        - Grupy ryzyka: 

          - pacjenci długo hospitalizowani 

          - pacjenci w wieku podeszłym 

          - pacjenci poważnie chorzy (z chorobami przewlekłymi) 

          - pacjenci z ranami pooperacyjnymi, z posocznicą 

 

MRSA – grupy szczepów 

2.

CA-MRSA - community acquired MRSA 

        - Wrażliwe na ogół na różne grupy antybiotyków, z wyjątkiem 

           antybiotyków β-laktamowych ! 

        - Występowanie: 

 

- pacjenci pozaszpitalni  

                - pacjenci młodzi (dzieci, młodzież) 

                - pacjenci bez czynników ryzyka 

        - Zakażenia:  

           

- ciężkie, martwicze zapalenia skóry, tkanki podskórnej,  

           - ropnie   

           - martwicze zapalenie płuc (leukocydyna PVL) 

 

 

MRSA – antybiotyki 

stosowane w terapii zakażeń  

  

1.

Makrolidy               (zwykle oporne) 

2.

Linkozamidy           (zwykle oporne) 

3.

Fluorochinolony    (mogą być  oporne) 

4.

Kotrimoksazol  

5.

Tetracykliny  

6.

Gentamycyna         (zwykle oporne) 

7.

Glikopeptydy                    (aktywne) 

8.

Daptomycyna                   (aktywna) 

9.

Linezolid                            (aktywny) 

10. Chinupristina/dalfopristina (aktywne) 
11. Mupirocyna         (zwykle aktywna) 

D. Dzierżanowska „Antybiotykoterapia praktyczna” α-medica press, 2009   

 

Oporność na glikopeptydy  

- Staphyloccus aureus

 

(

VRSA) 

• VRSA – Vancomycin Resisrant Staphylococcus aureus (MIC>32 μg/ml) 
• Mechanizm oporności:  

       - zmiany strukturalne w ścianie komórkowej  

         (pogrubienie peptydoglikanu , wzrost liczby prekursorów ściany  

          komórkowej i wiązanie przez nie wankomycyny na zewnątrz  

          komórki bakteryjnej) 
                           
• VRSA są głównie szczepami MRSA wielolekoopornymi! 

Oporność na glikopeptydy  

– Enterococcus sp. 

 

Naturalna – szczepy z pentapeptydowym końcem:  

      D-Ala-D-Lac (Leuconostoc,  Lactobacillus, Pediococcus )   

      D-Ala-D-Ser (E. gallinarum, E.  casseliflavus) 

Nabyta – modyfikacja końca peptydoglikanu z D-Ala-D-Ala do  

                D-Ala-D-Lac (Enterococcus) 

 

VRE - Vancomycin Resistant  Enterococcus (E. faecium, E. faecalis)  

Stosowanie antybiotyków do leczenia  

- terapia empiryczna 

1.

Oparta o domniemanie najbardziej prawdopodobnego czynnika 

         etiologicznego (na podstawie objawów klinicznych,  

         danych epidemiologicznych).  

2.

Wyboru dokonuje lekarz spośród leków, które są aktywne wobec 

        przypuszczalnego czynnika etiologicznego.  

3.

Inna jest  w zakażeniach szpitalnych i pozaszpitalnych. 

 

     

 

Terapia empiryczna - wskazania 

 

1.

Można przewidzieć co jest przyczyną zakażenia i jaka jest 

wrażliwość drobnoustroju na dany antybiotyk na danym 

terenie  

2.

Drobnoustroju nie można wyhodować (np..Treponema, 

Chlamydia, Rickettsia, Borelia) 

3.

Pacjent jest w ciężkim stanie (należy potwierdzić badaniem)  

Nie powinna: 

• indukować oporności 

• selekcjonować szczepów opornych 

Terapia skojarzona - stosowanie 

1.

Spotęgowanie efektu bakteriobójczego 

2.

Poszerzenie spektrum 

3.

Zmniejszenie ryzyka selekcji szczepów opornych  

 

Terapia skojarzona często jest stosowana w terapii empirycznej: 

            - u pacjentów z ciężkimi zakażeniami o etiologii mieszanej  

            - u chorych z upośledzonym układem odpornościowym 

Stosowanie antybiotyków  

do leczenia - terapia celowana 

Wyboru antybiotyku dokonuje lekarz spośród leków, które  

w wyniku badania mikrobiologicznego okazały się aktywne 

wobec wyizolowanego czynnika etiologicznego zakażenia  

Terapia celowana - wskazania 

1.

W zakażeniach u pacjentów przebywających w szpitalu 

2.

W przypadku trudności w ustaleniu prawdopodobnego czynnika 

etiologicznego choroby na podstawie objawów klinicznych 

3.

 W przypadku braku poprawy po leczeniu empirycznym 

Etapy terapii celowanej 

1.

Identyfikacja czynnika etiologicznego 

2.

Antybiogram - badanie wrażliwości jakościowo (S-I-R) 

3.

Antybiogram – badanie wrażliwości ilościowo (MIC) 

4.

Właściwa interpretacja 

Wykrywanie oporności bakterii 

1.

Metoda dyfuzyjno- krążkowa (metoda jakościowa) 

2.

Metoda E-testów (metoda ilościowa) 

3.

Metoda rozcieńczeń antybiotyku w podłożu stałym lub 

płynnym (metoda ilościowa) 

 

 

MRSA 

1.

Wykrywanie mechanizmu oporności krążkiem z cefoksytyną (FOX) 

        Problemy diagnostyczne: 

        – różny poziom fenotypowej ekspresji oporności na metycylinę  

           u szczepów MRSA (HoMRSA, HeMRSA)   

2.

Wykrywanie  genu mecA, białka PBP2a 

 

ESBL – wykrywanie 

  

                  ESBL (-)                                                          ESBL (+) 

Klebsiella pneumoniae 

 
 
 
 
 
 
 

CAZ 

AMC 

ATM 

CTX 

Test dwóch krążków 

Lekooporność bakterii  

1.

Oporność mikrobiologiczna a kliniczna oporność  

2.

Oporność krzyżowa a wielolekooporność 

        Oporność krzyżowa  – jeden mechanizm oporności na  

        antybiotyki  określonej grupy (ten sam mechanizm działania)  

        Wielolekooporność – wiele mechanizmów  oporności na  

        antybiotyki z różnych grup.   

Antybiogram – wyniki 

S - sukces kliniczny jest bardzo prawdopodobny 

I -  przy zwiększeniu dawki lub częstości podawania istnieje szansa 

      na wyleczenie, ale sukcesu klinicznego nie możemy przewidzieć 

R - sukces kliniczny jest mało realny 

J Antimicrob Chemother, 2001; 48, 17 

Antybiogram  

• Ceftazydym                         - S  

• Imipenem                            - S  

• Piperacylina/tazobaktam - S  

• Tobramycyna                      - S  

• Ciprofloksacyna                 - S  

• Kolistyna                              - S  

Który lek wybrać? 

„

S” nie zawsze oznacza „sukces”…. 

1.

Upośledzona funkcja układu immunologicznego: 

      - stan biologiczny, wiek, odżywienie, schorzenia współistniejące, 

2.

Niedostępność antybiotyku w odpowiednim stężeniu w 

miejscu zakażenia: 

        - zła penetracja wynikająca z właściwości antybiotyku, 

        - zagęszczenie patogenów w miejscu zakażenia – inoculum; 

3.

Stężenia subterapeutyczne : 

       - niewłaściwa dawka „trafionego” antybiotyku 

4.

Dawkowanie leku  

       - niesystematyczne, zbyt krótka terapia 

 

 

 

Przyczyny niepowodzeń  

w terapii cd. …… 

5.

Zbyt późne podjęcie leczenia  

6.

Inny czynnik etiologiczny  

7.

Wtórne zakażenie drobnoustrojem opornym 

8.

Zakażenie mieszane 

9.

Selekcja szczepów opornych (długa terapia) 

Antybiogram- metody ilościowe 

MIC - Minimal Inhibitory Concentration (μg/ml) 

- najmniejsze stężenie hamujące wzrost i procesy życiowe bakterii  

MBC - Minimal Bactericidal Concentration (μg/ml) 

- najmniejsze stężenie bakteriobójcze (potrzebne do zabicia bakterii) 

                                             

                                               4-5 x MIC = MBC 

 

Pea F et al. Clin Pharmacokinet 2005; 44: 1009-1034 

  

Oznaczanie MIC - wskazania 

1.

Leczenie zakażeń inwazyjnych takich jak:  

        - zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych 

        - zapalenie wsierdzia 

        - zapalenie płuc 

        - posocznica 

        - zapalenie kości i stawów 

2.

Prowadzenie terapii u pacjentów z obniżoną odpornością  

       (oddziały hematologiczne, onkologiczne) 

3.

Monitorowanie leczenia zakażeń u pacjentów poddanych 

immunosupresji 

 

Antybiogram MIC 

• ceftazydym - 1 
• imipenem - 4 
• piperacylina/tazobaktam - 4 
• tobramycyna - 1 
• ciprofloksacyna - 0,5 
• kolistyna - 2 
 
Który lek wybrać? 

MIC  

- narzędzie diagnostyczne,   

terapeutyczne i ekonomiczne 

Odpowiedni ANTYBIOTYK dla danego PACJENTA  

w odpowiednim CZASIE i DAWCE ! 

 

Patogeny alarmowe ze względu  

na oporność na antybiotyki  

 Staphyloccus aureus (MRSA, VRSA) 

 Streptococcus pneumoniae (PRSP) 

 Enterococcus spp (HLAR, VRE) 

 Enterobacteriaceae (ESBL, MBL, KPC) 

 Pałeczki niefermentujące (ESBL, MBL) 

 

Główna ich cecha to wielolekooporność  

tj. oporność na co najmniej 3 grupy terapeutyczne (MDR)* 

 

 

 
 

*Multidrug Resistance 

Problemy  

współczesnej antybiotykoterapii 

 Pojawianie się nowych mechanizmów oporności 

 Rozprzestrzenianie się znanych już mechanizmów oporności 

 Coraz krótszy czas od pojawienia się oporności do jej 

globalnego rozprzestrzenienia się 

 Coraz mniej skutecznych leków o dobrych parametrach 

efektywności i bezpieczeństwa 

Przyczyny powstania i szerzenia się 

lekooporności  

1.

Niewłaściwe i nadmierne stosowanie antybiotyków  w medycynie  



zbyt niska dawka leku 



przerywanie przyjmowania leku   



leczenie infekcji wirusowych 

2.

Niewłaściwe i nadmierne stosowanie antybiotyków w rolnictwie 



w hodowli zwierząt (terapia, profilaktyka, przyspieszenie wzrostu) 



w sadownictwie (opryskiwanie drzew owocowych) 

 

    Przenoszenie szczepów opornych poprzez odchody zwierząt, wodę,  

    warzywa, mięso itp.  

 
 
 

 
 

Jak ograniczyć narastanie oporności?  

1.

Ograniczyć konsumpcję zarówno szpitalną jak i pozaszpitalną 

stosowanych leków 

2.

Używanie antybiotyków o raczej wąskim spektrum  

3.

Wdrażać odpowiednie procedury kontroli zakażeń 

4.

Wprowadzać szczepienia  (S. pneumoniae) 

5.

Poszukiwać i badać nowe substancje  

 

 

Grupy antybiotyków

 

Przykłady antybiotyków

 

Penicyliny

 

penicylina, metycylina, kloksacylina, piperacylina

 

Cefalosporyny

 

cefoksytyna, cefuroksym, cefotaksym, ceftriakson 

 

Monobaktamy

 

aztreonam

 

Karbapenemy

 

imipenem

 

Penicyliny z inhibitorem

 

augmentin

 

Aminoglikozydy

 

gentamycyna, streptomycyna

 

Tetracykliny

 

doksycyklina

 

Makrolidy 

 

erytromycyna, azytromycyna 

 

Polimyksyny

 

kolistyna

 

Glikopeptydy 

 

wankomycyna

 

Sulfonamidy 

 

kotrimoksazol (prep. skojarzony)

 

Chinolony 

 

ciprofloksacyna, norfloksacyna

 

Nitrofurany

 

nitrofurantoina

 

Oksazolidynony 

 

linezolid

 

Nitroimidazole 

 

metronidazol

 

Linkozamidy 

 

klindamycyna