Ćwiczenie nr 3
SULFONAMIDY
Ćwiczenie nr 3
SULFONAMIDY
PODZIAŁ SULFONAMIDÓW
I.
Niewchłanialne z przewodu pokarmowego
sulfaguanidyna
formosulfatiazol
ftalilosulfatiazol
sukcynylosulfatiazol
salazosulfapirydyna (sulfasalazyna) –
w jelicie grubym rozpada si
ę
na sulfapirydyn
ę
i kwas
5-aminosalicylowy
II.
Wchłanialne z przewodu pokarmowego
1. Krótko działaj
ą
ce
(okres półtrwania do 8 godz.)
sulfatiazol
sulfafurazol
sulfakarbamid
sulfadimidyna
2. O
ś
rednio długim działaniu
(okres półtrwania 8-20 godz.)
sulfadiazyna
sulfafenazol
sulfametoksazol
sulfaproksylina
3. O długim działaniu
(okres półtrwania powy
ż
ej 20 godz.)
sulfadimetoksyna
sulfametoksydiazyna
sulfametoksypirydazyna
III.
Stosowane miejscowo
mafenid
sulfanilamid
sulfacetamid
sól srebrowa sulfadiazyny
SPEKTRUM DZIAŁANIA
szerokie,
bakterie + niektóre pierwotniaki (kokcydia, toksoplazma)
Wra
ż
liwe:
Brucella spp. Bacillus spp., E. rhusiopathiae,
L. monocytogenes, Nocardia spp., Streptococcus
pyogenes., Chlamydia spp., Pneumocystis carini,
Cryptosporidium, kokcydia
Ś
rednio wra
ż
liwe:
- G-dodatnie tlenowe: gronkowce, enterokoki
- G-ujemne tlenowe: E. coli, Enterobacter spp., Proteus
spp., Klebsiella spp., Actinobacillus spp., Haemophilus
spp., Pasteurella spp. Pseudomonas spp.
(ale P. aeruginosa oporny)
- Beztlenowe: Bacteroides spp., Fusobacterium spp.,
Clostridium perfringens
EFEKT DZIAŁANIA
: BAKTERIOSTATYCZNY
MECHANIZM DZIAŁANIA
Konkurencyjny antagonizm z kwasem
p-aminobenzoesowym (PABA)
(o miejsce wi
ą
zania na syntazie kwasu
dihydropteroilowego)
Brak PABA
→
zaburzenie syntezy kwasu foliowego
→
zaburzenie syntezy nukleotydów
→
hamowanie wzrostu
i podziału bakterii
Wi
ę
kszo
ść
bakterii korzysta z egzogennego PABA.
Drobnoustroje maj
ą
ce zdolno
ść
syntezy PABA
s
ą
niewra
ż
liwe na działanie sulfonamidów.
Sulfonamidy wywołuj
ą
stan bakteriostazy
drobnoustrojów, do ich całkowitej likwidacji
dochodzi przez komórki układu immunologicznego
gospodarza.
OPORNO
ŚĆ
- zmniejszenie powinowactwa syntazy kwasu
pteroilowego do sulfonamidów
- spadek przenikania leków do komórki bakt.
Oporno
ść
ma charakter krzy
ż
owy, rozwija si
ę
wolno
i wielostopniowo.
Oporno
ść
nabyta drobnoustrojów niegdy
ś
wra
ż
liwych
na sulfonamidy jest obecnie tak powszechna,
ż
e ich
warto
ść
terapeutyczna stosowanych pojedynczo (bez
poł
ą
czenia z antymetabolitami grupy folianowej -
diaminopirymidynami) jest stosunkowo niewielka.
FARMAKOKINETYKA
Wchłanianie
- niewchłanialne lub wchłanialne z p.pok.,
- sulfonamidy wchłanialne biodost
ę
pno
ść
po p.o. 70-90 %
- najszybciej wchłaniaj
ą
si
ę
krótko działaj
ą
ce
Dystrybucja
- po wchłoni
ę
ciu w ró
ż
nym stopniu wi
ążą
si
ę
z białkami
krwi (np. sulfakarbamid - 5%, sulfadimetoksyna - 98%)
- rozmieszczaj
ą
si
ę
w całym organizmie, najlepiej
przenikaj
ą
c do tkanek zmienionych zapalnie
- osi
ą
gaj
ą
wysokie st
ęż
enia w surowiczych jamach ciała
- w płynie mózgowo-rdzeniowym najwy
ż
sze st
ęż
enie
osi
ą
ga sulfadiazyna
-
ź
le przenikaj
ą
do ognisk martwiczych
- produkty rozpadu komórek i ropa znosz
ą
ich działanie
przeciwbakteryjne (wyj
ą
tek - mafenid)
Metabolizm
Zachodzi w w
ą
trobie.
Głównie reakcje acetylacji z dalszym sprz
ę
ganiem
z kwasem glukuronowym
(ale te
ż
inne reakcje np. hydroksylacji)
Metabolity powstałe w procesie acetylacji -
acetylopochodne - s
ą
znacznie gorzej rozpuszczalne
→
mo
ż
liwo
ść
krystalizacji w nerkach
→
działanie
nefrotoksyczne.
Mo
ż
liwo
ść
krystalizacji wzrasta w moczu o charakterze
kwa
ś
nym.
Wydalanie
Głównie z moczem, zarówno w formie niezmienionej,
jak i w formie metabolitów (glukuroniany dobrze
rozpuszczalne – łatwo wydalane).
Niezwi
ą
zana z białkami frakcja sulfonamidów podlega
przede wszystkim przes
ą
czaniu kł
ę
buszkowemu, co ma
znaczenie w terapii infekcji dróg moczowych.
Mog
ą
by
ć
te
ż
wydalane w procesie aktywnego transportu
w kanalikach proksymalnych.
Nieskoniugowane cz
ą
steczki niezdysocjowane ulegaj
ą
wchłanianiu zwrotnemu w kanalikach nerkowych
i wracaj
ą
do układu kr
ąż
enia.
- Wyst
ę
puj
ą
du
ż
e ró
ż
nice gatunkowe w długo
ś
ci okresu
półtrwania
INTERAKCJE
- synergizm hyperaddycyjny z diaminopirymidynami
(trimetoprim)
- antagonizm z lekami, których degradacja metaboliczna
prowadzi do powstania PABA np. z prokain
ą
czy penicylin
ą
prokainow
ą
- niesteroidowe leki przeciwzapalne nasilaj
ą
niepo
żą
dane
działanie sulfonamidów w stosunku do układu
krwiotwórczego
- pot
ę
guj
ą
hipoglikemiczne działanie sulfonylomocznika
- pot
ę
guj
ą
działanie leków przeciwzakrzepowych
STOSOWANIE
- stosowanie sulfonamidów ogólnie (systemowo)
rozpoczyna si
ę
od dawki uderzeniowej,
najcz
ęś
ciej 2-krotnie wy
ż
szej od kolejnych dawek
- podtrzymuj
ą
cych
- cz
ę
stotliwo
ść
podawania kolejnych dawek zale
ż
y
od szybko
ś
ci eliminacji leku,
sulfonamidy krótko działaj
ą
ce podaje si
ę
co 8 lub
12 godzin, dłu
ż
ej działaj
ą
ce co 24 godziny
DZIAŁANIA NIEPO
ŻĄ
DANE
-
działanie nefrotoksyczne -
zwłaszcza w moczu o charakterze kwa
ś
nym (zwi
ę
kszona
krystalizacja acetylopochodnych sulfonamidów), co mo
ż
e
objawia
ć
si
ę
bólem okolicy nerek, białkomoczem,
krwiomoczem (zwłaszcza sulfonamidy o krótkim działaniu)
zmniejszenie ryzyka nefrotoksyczno
ś
ci: zapewni
ć
dost
ę
p do wody, nie podawa
ć
subst. zakwaszaj
ą
cych
mocz, alkalizacja moczu
- alergie (wysypka, zaczerwienienia, obrz
ę
ki błon
ś
luz.,
stawów, w
ę
złów chłonnych)
- zaburzenia układu krwiotwórczego (niedokrwisto
ść
hemolityczna, granulocytopenia, trombocytopenia)
- zaburzenia ze strony p.pok. - nudno
ś
ci, biegunka,
spadek apetytu
DZIAŁANIA NIEPO
ŻĄ
DANE
- po podaniu kombinacji trimetoprim-sulfonamidy – u 0,25%
psów i kotów wyst
ę
puj
ą
ci
ęż
kie działania niepo
żą
dane
objawiaj
ą
ce si
ę
sztywnym chodem, zapaleniem stawów,
kulawiznami, wrzodziej
ą
cym wysi
ę
kowym zapaleniem skóry,
a tak
ż
e innymi zmianami skórnymi
- po podaniu sulfadiazyny lub sulfasalazyny u psów
mniejszych ras mo
ż
e pojawi
ć
si
ę
keratoconjuctivitis sicca
- stosunkowo rzadko – mo
ż
liwo
ść
martwicy w
ą
troby
i niedoczynno
ś
ci tarczycy
- u
ś
wi
ń
obserwowano działanie wolotwórcze po podaniu
z pasz
ą
sulfadimetoksyny i ormetoprimu
DZIAŁANIA NIEPO
ŻĄ
DANE
- po podaniu sulfonamidów mog
ą
wyst
ą
pi
ć
tak
ż
e
reakcje o charakterze idiosynkrazji (niezale
ż
ne od
wysoko
ś
ci dawki)
Stwierdzono je u psów rasy doberman pinczer po
zastosowaniu sulfadiazyny.
Objawy: zapalenie stawów, kł
ę
buszkowe zapalenie
nerek, ogniskowe zapalenie siatkówki, zapalenie
mi
ęś
ni, wysypki skórne.
PRZECIWWSKAZANIA
- choroby nerek
- choroby w
ą
troby
- samice ci
ęż
arne, noworodki
- zwierz
ę
ta wyniszczone i/lub z dysfunkcj
ą
układu
immunologicznego
- nie ł
ą
czy
ć
z PABA i analogami PABA m.in.
prokain
ą
, penicylin
ą
prokainow
ą
- nadwra
ż
liwo
ść
gatunkowa u kóz
Sulfonamidowe preparaty
wieloskładnikowe
Polisulfamid
(sulfadimidyna + sulfacetamid + sulfatiazol –
rozwtór do wstrzykiwa
ń
)
Polisulfalent
(sulfadimetoksyna + sulfadimidyna + sulfatiazol –
rozwtór do wstrzykiwa
ń
)
Antymetabolity grupy folianowej –
DIAMINOPIRYMIDYNY
TRIMETOPRIM
(w Polsce)
ORMETOPRIM
BAKWILOPRIM
ADITOPRIM
PIRYMETAMINA
DIAWERYDYNA
MECHANIZM DZIAŁANIA
Hamowanie reduktazy kwasu dihydrofoliowego
w syntezie kwasu foliowego
→
zahamowanie syntezy
nukleotydów
→
działanie bakteriostatyczne
Hamuj
ą
ten sam szlak metaboliczny co sulfonamidy,
ale na innym etapie.
EFEKT DZIAŁANIA
: BAKTERIOSTATYCZNY
dihydropterydyna +
PABA
sulfonamidy
kwas dihydropteroilowy + kwas glutaminowy
kwas dihydrofoliowy
trimetoprim
kwas tetrahydrofoliowy
SPEKTRUM DZIAŁANIA
szerokie
- tlenowe bakterie Gram-dodatnie i ujemne, słabiej na
bakterie beztlenowe
(nie obejmuj
ą
spektrum Mycoplasma sp., Mycobacterium sp.,
Chlamydia sp.i Pseudomonas aeruginosa)
Wra
ż
liwe drobnoustroje: MIC trimetoprimu
≤
1 µg/ml
OPORNO
ŚĆ
podj
ę
cie produkcji reduktazy niewra
ż
liwej na działanie
diaminopirymidyn
FARMAKOKINETYKA
Wchłanianie
- z przewodu pok. trimetoprim wchłania si
ę
w stopniu dobrym
Dystrybucja
- łatwo przechodzi przez błony komórkowe
- w ok. 60% ł
ą
czy si
ę
z białkami osocza
Metabolizm
- w w
ą
trobie przechodzi cz
ęś
ciowo przemiany metaboliczne,
głównie oksydacja, a nast
ę
pnie sprz
ę
ganie z kw. glukuronowym
U prze
ż
uwaczy trimetoprim jest bardzo szybko metylowany i ma
krótki okres półtrwania ok. 1 godz.
Alternatyw
ą
s
ą
inne zwi
ą
zki: bakwiloprim: u bydła okres półtrwania
10 godz., u
ś
wi
ń
2-5 godz.; aditoprim - u bydła 4-7 godz., u
ś
wi
ń
8-9
godz. a u koni 9-14 godz.
Wydalanie: przez nerki
SULFONAMIDY POTENCJONOWANE
sulfonamid (wchłanialny z p.pok.) + diaminopirymidyna
5 : 1
- mo
ż
liwo
ść
działania bakteriobójczego
- szersze spektrum - wzrost lub przywrócenie wra
ż
liwo
ś
ci
drobnoustrojów na sulfonamidy i trimetoprim
- mo
ż
liwo
ść
zmniejszenia wielko
ś
ci dawki - ni
ż
sza
toksyczno
ść
Synergizm hiperaddycyjny
• Trimetoprim, ormetoprim, bakwiloprim i aditoprim
stosowane s
ą
w kombinacjach z sulfonamidami
w infekcjach bakteryjnych, gdy
ż
wykazuj
ą
powinowactwo do bakteryjnej reduktazy kwasu
dihydrofoliowego
• Pirymetamina podawana jest głównie
z sulfonamidami stosowanymi przeciw
pierwotniakom, gdy
ż
wykazuje aktywno
ść
wobec
reduktazy kwasu dihydrofoliowego obecnej
u pierwotniaków (głównie kokcydiów)