Inkretyny, inkretynomimetyki i DPP-4 inhibitory

2013-05-13

Leki w chorobach tarczycy

Wpływ na wydzielanie HT
(zwłaszcza hamowanie)

Wpływ leków na tarczycę

Indukowanie
autoimunologicznych
chorób tarczycy

Oraz:

Wpływ na stężenie TBG

Wpływ na połączenie z TBG

Hamownie konwersji obwodowej

Przyspieszanie metabolizmu wątrobowego

Wpływ na jodochwytność

Hamowanie wydzielania TSH

Goodman & Gilman’s, 2011, 12 wyd.

Hamowanie konwersji

obwodowej T4



• jodowe środki kontrastowe
• amiodaron
• GKS
• propylotiouracyl i inne pochodne tiomocznika
• propranolol

Transport we krwi – fT4 to 0,03%

T4 i fT3 to 0,3% T3

• Nasilenie wiązania z TBG: estrogeny,

selektywne modulatory receptorów
estrogenowych, heroina, metadon,
klofibrat, 5-fluorouracil, tamoksyfen,

• Osłabienie wiązania z TBG: GKS,

androgeny, L-asparaginaza, salicylany,
kwas mefenamowy, fenytoina,
karbamazepina, furosemid

2013-05-13

Choroby tarczycy

Guzki tarczycy i wole (proste; miaższowe) z

eutyreozą:

• Jedna z najczęstszych endokrynopatii
• Najczęściej jest to objaw zespołu adaptacyjnego do

niedoboru jodu jako substratu do syntezy HT

• W roślinach jadalnych i zanieczyszczeniach

środowiska jest wiele substancji wolotwórczych

Suplementacja jodu w diecie

• Polska leży w obszarze niedoboru jodu. Brak profilaktyki jodowej

prowadzi do ciężkich konsekwencji zdrowotnych na poziomie

populacyjnym.

• Profilaktyka jodowa wprowadzona w 1935 roku, a następnie po

przerwie spowodowanej II Wojną Światową od roku 1947 zlikwidowała

ciężkie następstwa niedoboru jodu, jednak nie doprowadziła do

całkowitego zlikwidowania endemii wola. Przerwanie profilaktyki

jodowej w roku 1980 spowodowało ponowne nasilenie skutków

endemii

• Od roku 1986 wobec pojawiających się przypadków wola noworodków

na skutek interwencji Polskiego Towarzystwa Endokrynologicznego

ponownie przywrócono jodowanie soli kuchennej (20mg KJ/Kg) w

nieskutecznym jednak modelu nieobowiązkowego jodowania.

• Minister Zdrowia wydał w roku 1996 Zarządzenie o powszechnym

jodowaniu soli kuchennej (20-40 mg KJ /1 Kg ), a Polska Komisja ds.

Kontroli Zaburzeń z Niedoboru Jodu określiła pozostałe składowe

polskiego modelu profilaktyki jodowej

Choroby tarczycy

Niedoczynność tarczycy – najczęstsza choroba

tarczycy na świecie; K : M = 4 : 1:

• Pierwotna (TSH



, fT4



- leczenie

131

- tyreostatyki , sole litu, interferon alfa, IL-2, amiodaron,

aminoglutetymid, antagoniści receptorów dopaminowych,

spironolakton, jod i jodowe środki kontrastowe

• Pochodzenia ośrodkowego (TSH



, fT4



)

- dopamina, glikokortykosteroidy, oktreotyd, fenytoina,

amiodaron, beksaroten, morfina, heroina

Skąd uzyskujemy HT do celów

leczniczych?

• Suszony gruczoł tarczowy zwierząt (organopreparat)

– duże różnice aktywności, brak dowodów na
skuteczność terapeutyczną = HT tak pozyskiwane
mają znaczenie historyczne;

• Syntetyczne związki soli sodowych i L-izomerów –

L-T4 i L-T3 lub ich mieszanin (4 : 1 lub 5 : 1), ale
preferowanym lekiem do przewlekłej terapii jest L-
T4 (skuteczna i długodziałająca)

• BD = 80%
• T1/2 = 7 dni
• Interakcje z

aktywatorami CYP

• 4 x większa dawka ma

podobny efekt do T3

• Efekt max – ok. 9 dnia
• Czas trwania efektu – 11-

15 dni

• BD = 100 %
• T1/2 = 1 dzień
• Interakcje z

aktywatorami CYP

• 4 x mniejsza dawka

• Efekt max – ok. 2 dnia
• Czas trwania efektu – 8

dni

Wskazania do stosowania HT

• Hormonalna terapia zastępcza w niedoczynności tarczycy
• Subkliniczna niedoczynność tarczycy u osób z wolem,

ch. autoimmunologiczną, hipercholesterolemią, zab. ff.

poznawczych, w ciąży

• Terapia ratunkowa w przełomie hipometabolicznym – IV

(+ IV GKS)

• Supresja wydzielania TSH w raku tarczycy
• Supresja wydzielania TSH w wolu nietoksycznym (wraz

z suplementacją jodu)

• NIE: w zespole niskiej T3 (ew. T3 i T4) – zespole

pozatarczycowym związanym z ciężkimi chorobami

ogólnymi

2013-05-13

Choroby tarczycy

Nadczynność tarczycy:

• Pierwotna (TSH



, fT4



- hormony tarczycy w terapii suplementacyjnej,

dopamina, glikokortykosteroidy, oktreotyd,
fenytoina, amiodaron, beksaroten, morfina, heroina



Tyreotropinoma (TSH



, fT4



Leki tyreostatyczne

1. L. tyreostatyczne hamujące syntezę HT;

2. Inhibitory jonowe blokujące transport jodków

do kk. pęcherzykowych;

3. Jod w dużych stężeniach;

4. Radioaktywny jod niszczący gruczoł –

radiofarmaceutyk.

Zahamowanie syntezy HT –

pochodne tioamidów

• Pochodne tiomocznika:
- propylotiouracyl
- metylotiouracyl

T1/2 = 1-2 h

Dodatkowo hamują obwodową

konwersję i zmniejszają
miano TS-Ig

• Pochodne imidazolu:
- tiamazol (metimazol)
- karbimazol –

przekształcany do
tiamazolu

T1/2 = 4-6 h

Dodatkowo zmniejszają

miano TS-Ig

Działania niepożądane – zwłaszcza

w okresie pierwszych 3 miesięcy

• Agranulocytoza
• Najczęsciej; wysypki skórne
• Bóle i sztywność stawów
• Parestezje
• Bóle głowy
• Nudności
• Przebarwienia skóry
• Łysienie
• Vasculitis
• Zapalenie wątroby
• Zapalenie nerek

Wskazania do stosowania

• Definitywne leczenie w oczekiwaniu na spontaniczną remisję ch.

Gravesa (zwł. W przypadkach łagodnej nadczynności z małym
wolem)

• Łącznie z jodem radioaktywnym, aby polepszyć stan pacjenta

przed zadziałaniem jodu

• Dla kontrolowania objawów przed leczeniem chirurgicznym i

przeprowadzenia operacji w stanie eutyreozy

• Tyreotoksykoza w ciaży; wbrew wcześniejszym poglądom poch.

imidazolu mogą być stosowane tak jak poch. tiouracylu; w okresie

laktacji należy wybierać PTU

• Przełom tyreotoksyczny:

PTU w + propranolol + GKS

Poprawa następuje zazwyczaj po 3-6 tygodniach leczenia

Inhibitory jonowe

• Tiocyjanki – ich stężenie jest większe u

palaczy papierosów

• Nadchlorany – 10 x aktywniejsze niż

tiocyjanki

• Fluoroborany

2013-05-13

Nieorganiczny jod – najstarszy

lek w chorobach tarczycy

Prawdziwie paradoksalne działanie w

nadczynności tarczycy - nie do końca

wyjaśnione

Nieorganiczny jod

• Zablokowanie wychwytu przez kom. pęcherzykowe
• Ostre zablokowanie syntezy HT (efekt Wolffa-

Chaikoffa)

• Zahamowanie uwalniania HT z tarczycy
Poprawa kliniczna bardzo szybka – w ciągu 24 h, a

metabolizm zmniejsza się do stanu jak po

tyreidektomii, zmniejsza się unaczynnienie, gruczoł

staje się twardszy

Działania niepożądane

• Nadwrażliwość
• Przewlekła intoksykacja: pieczenie w jamie ustnej i bóle

dziąseł, nasione ślinienie, podrażnienie oczu, , bóle głowy,
kaszel, powiększenie ślinianek, stan zapalny górnych dróg
oddechowych, trądzik (samoistnie ustępuja po odstawieniu
preparatów jodu)

Wskazania do stosowania

• Przygotowanie do operacji tarczycy – przez 7-10 dni po

3-5 kropli stężonego płynu Lugola (5% I w 10% KI = 6,3
mg I/1 kropli)

• Leczenie przełomu tyreotoksycznego z lekami

tyreostatycznymi i propranololem

• Ochrona tarczycy przed jodem radioaktywnym – awaria

w Czernobylu w 1985 r; awaria w elektrowni Fukushima
I w 2011

Radioaktywny jod

131

T1/2 = 8 dni; 99% emisji = 56 dni; emisja

promieniowania gamma (diagnostyka) i beta

(niszczenie - działanie cytotoksyczne na gruczoł

tarczycy bez uszkodzenia sąsiadujących tkanek)

Zalety

Wady

• Procedura

nieinwazyjna

• Nie konieczna

hospitalizacja

• Niskie koszty
• Metoda bezpieczna z

wyjątkiem kobiet w
ciąży

• Indukuje opóźnioną

niedoczynność
tarczycy

• Zwłoka w początku

działania

• Pogorszenie

oftalmopatii w ch.
Gravesa