PowerPoint Presentation

Choroby uwarunkowane genetycznie



Choroby spowodowane zaburzeniami liczby lub struktury
chromosomów (chromosomopatie); występują u ok. 0.6-1%
żywo urodzonych



Choroby dziedziczące się jednogenowo (monogenopatie);
występują u ok. 3% żywo urodzonych; ok. 5 tys. chorób

Dziedziczenie jednogenowe (mendlowskie)

= obecność

pojedynczych zmutowanych genów wpływa w znaczącym

stopniu na zdrowie człowieka.



Choroby dziedziczące się wieloczynnikowo

Podstawowe określenia



Gen

– to podstawowa jednostka dziedziczenia, która w interakcji

z czynnikiem środowiskowym determinuje wystąpienie danej
cechy



Locus

- to miejsce zajmowane przez gen w chromosomie



Allele

– to alternatywne formy genu w danym locus

ludzkie chromosomy są parzyste dlatego

każda osoba ma dwa

allele

w każdym loci (

wyjątkiem

są geny zlokalizowane na

chromosomie

Y i X u mężczyzn

)

istnieją liczne prawidłowe i nieprawidłowe allele określonego

genu

Podstawowe określenia



Genotyp

–

to materiał genetyczny

danej osoby uporządkowany w

charakterystyczny układ alleli



Fenotyp

– to końcowy

efekt działania czynników genetycznych i

środowiskowych

, ujawniający się w postaci określonego obrazu

klinicznego lub obserwowanej ekspresji genu.



Badania korelacji genotypowo-fenotypowej

służą do oceny i

powiązania obrazu klinicznego choroby ze specyficzną mutacją
genu.

Genetyka klasyczna - prawa Mendla

1865-1866r. Mendel

przedstawia i publikuje

(„Badania nad mieszańcami

roślin”) zasady dziedziczenia

I prawo Mendla = prawo czystości gamet.
Podczas podziału komórki następuje rozdział pary alleli. Do każdej potomnej

gamety przechodzi tylko 1 allel.

Mendel określił „cechy charakterystyczne, które są przekazywane w całości

lub prawie nie zmienione przez hybrydyzację” jako

dominujące

, te zaś,

które „stały się nieme w tym procesie” jako

recesywne

Gdy geny warunkujące dwie różne cechy znajdują się na tej samej parze

chromosomów homologicznych - to obie dziedziczą się zależnie =

sprzężenie genów.

Allel nazywamy dominującym gdy odpowiadająca mu cecha ujawnia się po

skrzyżowaniu 2 homozygot (dominującej i recesywnej) u wszystkich

potomków heterozygotycznych. Druga cecha (tzw recesywna) jest wtedy

tłumiona i nie ujawnia się w pierwszym pokoleniu.

Genetyka klasyczna - prawa Mendla

Dziedziczenie 1 cechy

█ █

▲▲

█ █

▲ ▲



--------------------------------------------------------------------------------------------------

█

▲

█

▲

█



---------------------------------------------------------------------------------------------------

█ █

█

▲

█

▲ ▲▲

Genetyka klasyczna - prawa Mendla

II prawo Mendla= prawo niezależnej segregacji cech
Gdy geny warunkujące dwie różne cechy znajdują się na różnych parach

chromosomów - to dziedziczą się niezależnie (geny nie są ze sobą
sprzężone). Segregacja jednej pary genów nie ma wpływu na segregację
innych par. Np. dziedziczenie grup krwi ABO.

Kodominacja

to występowanie alleli, które są wytwarzane niezależnie i nie

są związane stosunkiem dominacji-recesywności ale oba znajdują
odbicie w fenotypie. Np. dziedziczenie grup krwi ABO.

są względem siebie kodominujące

allel

jest w stosunku do powyższych recesywny

Genetyka klasyczna - prawa Mendla

Potomstwo rodziców z grupą krwi A (o genotypie

) i grupa B (o genotypie

)

(grupa krwi A) (grupa krwi B)



(grupa krwi A) (grupa krwi B) (grupa krwi AB) (grupa krwi 0)

Dziedziczenie jednogenowe

Choroby dziedziczone jednogenowo

autosomalnie

sprzężone z płcią

dominujące recesywne dominujące recesywne

Dziedziczenie autosomalnie dominujące

Ogólne cechy:



Cecha (tzn choroba) występuje z jednakową częstością u obu płci.



Cecha ujawnia się już u heterozygot.



Cecha przekazywana jest z pokolenia na pokolenie (=pionowo).



Obraz kliniczny (objawy i ich nasilenie) zależą płci przekazującego

zmutowany gen rodzica, od stopnia penetracji genu (ten zależy od wieku
probanta) i zmiennej ekspresji genu.



Niekiedy choroba ujawnia się w późnym wieku np. choroba Huntingtona.

Dziedziczenie autosomalnie dominujące

Ogólne cechy:



Homozygoty dla patologicznego genu najczęściej mają wady letalne.



W związku zdrowej osoby (aa) z heterozygotą chorą (Aa):

50% potomstwa jest zdrowa = nie ma zmutowanego genu (aa)
a 50% potomstwa jest chora (Aa).



W związku 2 heterozygot: 50% potomstwa to chore heterozygoty, 25%
to zdrowe homozygoty i 25% to chore homozygoty.



Może być wynikiem mutacji „de novo” (gdy starszy wiek ojca).

Dziedziczenie autosomalnie dominujące;

przykłady chorób

Achondroplazja = karłowatość chondrodystroficzna

Częstość 1 : 15-17tys.
Lokalizacja genu

na ramieniu krótkim chromosomu 4 (4p16.3)

Gen

receptora czynnika wzrostu fibroblastów (FGFR3)

Mutacja punktowa

W nukleotydzie 1138 genu tranzycja G



A lub Transwersja G



Konsekwencją jest zamiana glicyny na argininę w białku domeny

śródbłonowej receptora czynnika wzrostu fibroblastów.

Objawy:

skrócenie kończyn, duża głowa z wypukłym czołem i zapadniętą nasadą
nosa

prawidłowy rozwój umysłowy

zwiększona śmiertelność w wieku 0-4 oraz i 40-50rż.

homozygoty mają b.liczne wady i umierają w dzieciństwie

Dziedziczenie autosomalnie dominujące;

przykłady chorób

Zespół Marfana = arachnodaktylia

Częstość 1 : 10tys.
W 25% nowe mutacje

Lokalizacja genu

na ramieniu długim chromosomu 15 (15q21.1)

Gen

fibrylliny (główny składnik zewnątrzkomórkowych mikrofibrylli)

Konsekwencją jest zaburzenie w tworzeniu łańcuchów alfa kolagenu oraz

matrix tkanki łącznej.

Objawy: nadmierny wzrost kości długich

nadmierna elastyczność skóry

wady wzroku

wady serca

Dziedziczenie autosomalnie dominujące;

przykłady chorób

Choroba Huntingtona

Częstość 4-7 : 100tys.
Lokalizacja genu

na ramieniu krótkim chromosomu 4 (4p16.3)

Gen białka: huntingtiny
Występowanie niestabilnej liczby powtórzeń sekwencji CAG na końcu 5’

genu kodującego huntingtinę. Im więcej powtórzeń tym młodszy wiek
ujawnienia choroby.

Antycypacja= w kolejnych pokoleniach choroba występuje w coraz

młodszym wieku i w coraz cięższej postaci.

Konsekwencją jest atrofia neuronów w jądrze ogoniastym, skorupie, korze

mózgowej

Objawy: hiperkinezy

otępienie umysłowe

zaburzenia mowy

charłactwo fizyczne

Dziedziczenie autosomalnie recesywne

Ogólne cechy:



Cecha ujawnia się tylko u homozygot



Cecha występuje jednakowo często u obu płci



Ze związku dwóch heterozygot: 50% potomstwa to nosiciele choroby,

25% osoby zdrowe i 25% osoby chore



Choroby występują głównie u rodzeństwa (poziome przekazywanie
cechy)



Częstsze występowanie w małżeństwach spokrewnionych



Patologia dotyczy najczęściej zaburzeń syntezy białek enzymatycznych

Dziedziczenie autosomalnie recesywne;

przykłady chorób

Fenyloketonuria

Częstość 1 : 10tys.
Lokalizacja genu

na ramieniu długim chromosomu 12 (12q24.1).

Gen hydroksylazy fenyloalaniny.
Częściowe delecje genu i mutacje punktowe.
Konsekwencją jest nadmiar fenyloalaniny i zaburzony metabolizm tryptofanu
Objawy:

stopniowo narastające

otępienie umysłowe

uporczywe wymioty

„mysi” zapach moczu

wzrost napięcia mięśniowego (niemożnośc chodzenia i mówienia)

padaczka

małogłowie

Dziedziczenie autosomalnie recesywne;

przykłady chorób

Albinizm

Częstość 1 : 10tys.
Gen

tyrozynazy warunkującego prawidłowa przemianę tyrozyny

Konsekwencją jest zahamowanie syntezy melanocytów
Objawy:

różowoczerwona skóra, nadwrażliwa na UV

białe włosy

niebieskie lub czerwone teczówki

światłowstręt

Dziedziczenie autosomalnie recesywne;

przykłady chorób

Mukowiscydoza

Częstość 1 : 2.5tys.
4% Europejczyków jest nosicielem zmutowanego genu !
Lokalizacja genu

na ramieniu długim chromosomu 7 (7q 31-q32)

Gen

błonowego regulatora przewodnictwa: Cystic Fibrosis Transmembrane

conductance Regulator (CFTR) pełniącego rolę w regulacji funkcji kanałów

chlorkowych w komórkachnabłonka dróg oddechowych i gruczołów wydzielania

zewnętrznego.

W przypadku mutacji genu CFTR kanał chlorkowy jest stale zamknięty.
Konsekwencją jest dysfunkcja gruczołów zewnątrzwydzielniczych
i nieprawidłowa sekrecja seromukoidu
Choroba ogólnoustrojowa; objawy:

nawracające infekcje dróg oddechowych (w 90% przyczyna śmierci)

zaburzenia przewodu pokarmowego

uszkodzenie trzustki i wątroby

wrodzony brak nasieniowodów u chłopców

Dziedziczenie dominujące sprzężone z chr. X

Ogólne cechy:



Chory mężczyzna ma wszystkie chore córki i wszystkich zdrowych
synów



Chore kobiety heterozygoty przekazują zmutowany gen 50% swego
potomstwa niezależnie od płci



Chore kobiety homozygoty przekazują zmutowany gen wszystkim swoim
dzieciom

Dziedziczenie dominujące sprzężone z chromosomem X;

przykłady chorób

Krzywica hipofosfatemiczna

Przyczyna: mutacja genu receptora dla witaminy D.
Objawy od 6-

18 miesiąca życia:

rozmiękanie krzywicze kości prowadzące do karłowatości, zniekształcenia

czaszki i kręgosłupa

Zespół Retta

Częstość 1 : 15tys.
Dla płci męskiej jest letalny
Lokalizacja genu na chromosomie X
Gen

fibrylliny (główny składnik zewnątrzkomórkowych mikrofibrylli)

Konsekwencją jest zaburzenie w tworzeniu łańcuchów alfa kolagenu oraz matrix

tkanki łącznej.

Objawy: zaburzenia psychoruchowe w 6-18 mc zycia

potem głebokie uposleczenie umysłowe

zaburzenia neurologiczne (padaczka, spastyczność)

liczne zaburzenia w rozwoju fizycznym prowadzące wcześnie do

kalectwa

Dziedziczenie recesywne sprzężone z chr. X

Ogólne cechy:



Choroba występuje znacznie częściej u mężczyzn niż u kobiet



Chorują tylko kobiety homozygoty



U kobiet heterozygot choroba nie występuje



Heterozygotyczna kobieta przekazuje zmutowany gen 50% swoich
synów i córek



Chory mężczyzna nigdy nie przekazuje choroby synom



Wszystkie córki chorego mężczyzny są nosicielkami zmutowanego genu