Monitorowanie niepożądanych działań leków

Niepożądane następstwa interakcji leków

Anna Wiela-Hojeńska

Katedra i Zakład Farmakologii Klinicznej

Akademii Medycznej we Wrocławiu

Niepożądane działanie leku (ndl)

Adverse Drug Reaction (ADR)

(definicja przyjęta przez WHO w 1972 r.)

Ustawa z dnia 6 września 2001 r. Prawo farmaceutyczne

(zm. 2007, 2011)

każde szkodliwe i niezamierzone działanie leku,

które występuje podczas stosowania dawek

zalecanych u ludzi w celach profilaktycznych,

diagnostycznych, terapeutycznych lub dla

modyfikacji funkcji fizjologicznych

nie można wykluczyć związku przyczynowego

między zastosowanym lekiem a powikłaniem

Zdarzenie niepożądane

adverse event

każda niepożądana reakcja, występująca u

pacjenta w czasie lub po leczeniu, niezależnie

czy jest uznana za związaną z danym produktem

leczniczym, czy nie

przyczyną nie musi być (chociaż może)

zastosowany lek

Niepożądane działanie leku (ndl)

Adverse Drug Reaction (ADR)

Dyrektywa 2010/84/UE, Rozporządzenie 1235/2010

Official Journals, 31.12.2010

szkodliwe i niezamierzone reakcje,

które wynikają z błędnego stosowania,

stosowania we wskazaniach,

które nie zostały potwierdzone (off-label use),

reakcje będące konsekwencją stosowania

niezgodnego z przeznaczeniem,

nadużywania leku,

jego przedawkowania

Ciężkie niepożądane działanie leku

serious adverse drug reaction

 zgon pacjenta
 zagrożenie życia (krwotok śródmózgowy, wstrząs

anafilaktyczny)

 konieczność leczenia szpitalnego lub jego

przedłużenie (>24 h)

 trwały lub znaczny uszczerbek na zdrowiu

(upośledzenie zdolności do wykonywania
prawidłowych czynności życiowych – FDA)

 choroba, wada wrodzona, uszkodzenie płodu
 inne, które lekarz według swojego stanu wiedzy uzna

za ciężkie („Current Challenges in Pharmacovigilance:
Pragmatic Approach” – Report of CIOMS Working
Group V, Geneva 2001)

Zgłoszenia

ciężkich niepożądanych działań

produktów leczniczych

dokonuje się

nie później niż w terminie

15 dni od uzyskania informacji

Czy reakcja

ciężka = poważna?

NIE!

Poważne niepożądane działanie leku

severe adverse drug reaction



określa stopień nasilenia reakcji



reakcja łagodna, o średnim stopniu

nasilenia, o dużym nasileniu



nasilenie reakcji może decydować o tym

czy jest ona ciężka

Niespodziewane niepożądane działanie leku

unexpected adverse reaction

każde działanie niepożądane, którego charakter lub
stopień nasilenia nie jest zgodny z informacjami
zawartymi w:

- Charakterystyce Produktu Leczniczego

(Summary of Product Characteristics, SPC)

- zatwierdzonych drukach informacyjnych

dla produktów leczniczych dopuszczonych do
obrotu

- Broszurze Badacza

dla produktów leczniczych nie dopuszczonych do
obrotu

Niepożądane działania leków typu A

(drug actions)

reakcje zależne od właściwości farmakologicznych

leku, podanej dawki, obserwowane w czasie
prowadzenia badań klinicznych, możliwe do
przewidzenia
- hipotonia po zastosowaniu dużej dawki

inhibitora konwertazy angiotensyny

- hipoglikemia podczas terapii lekami

przeciwcukrzycowymi

- ototoksyczność antybiotyków aminoglikozydowych

(zwłaszcza: streptomycyny, kanamycyny,
neomycyny, amikacyny, gentamycyny,
tobramycyny)

- uszkodzenie wątroby związane z terapią

paracetamolem

Niepożądane działania leków typu A

 Rozbieżność pomiędzy zakładanym

a uzyskanym efektem leczenia farmakologicznego

 Pierwotne i wtórne powikłania terapii związane

z farmakologicznym działaniem leku

IKA – przewlekły, męczący, suchy kaszel, uczucie podrażnienia w

gardle, zmiana barwy głosu

stymulacja przez bradykininę syntezy metabolitów kaskady kwasu

arachidonowego, nasilenie syntezy NO; skutkiem działania
prostaglandyn i NO jest stan zapalny, wywołujący kaszel

 Interakcje

–

lek – lek

–

lek – pożywienie

–

lek – używki

–

lek – badania laboratoryjne

Niepożądana interakcja leków

terapeutycznie niepożądane działanie,

które może wystąpić podczas równoczesnego

zastosowania u chorego dwu lub więcej leków,

polegające na osłabieniu lub nasileniu

działania, na pojawieniu się objawów

toksycznych, lub jakościowo odmiennego

od spodziewanego działania

farmakologicznego.

Kryteria klinicznego znaczenia interakcji

niebezpieczeństwo następstw interakcji

– np.

wzajemne wypieranie się z połączeń z białkami dwu
leków o dużej rozpiętości terapeutycznej rzadko
prowadzi do niebezpiecznych następstw, natomiast to
samo zjawisko obserwowane w przypadku leków o
małym współczynniku terapeutycznym posiada duże
znaczenie kliniczne (warfaryna wiąże się z białkami w
97%, wyparcie z połączeń z białkami zaledwie 3%
leku zwiększa dwukrotnie siłę jego działania),

Kryteria klinicznego znaczenia interakcji

c.d.

stopień udokumentowania określonej

interakcji w materiale klinicznym – ważne

jest, czy określona interakcja została

potwierdzona u chorych,

częstość, z jaką spotyka się daną interakcję w

określonej populacji chorych (czynnik bardzo

użyteczny prognostycznie),

Kryteria klinicznego znaczenia interakcji

c.d.

częstość występowania i stopień

udokumentowania interakcji – czynnik

zależny przede wszystkim od częstości, z jaką

określona kombinacja leków jest stosowana w

praktyce lekarskiej.

Ryzyko wystąpienia

niepożądanych interakcji zwiększa

polifarmakoterapia – liczba niepożądanych

interakcji wzrasta proporcjonalnie do liczby
leków zapisywanych jednemu choremu (4 lub 5
leków równocześnie).

w przypadku jednoczesnego stosowania

> 5 leków liczba interakcji wzrasta

ponadproporcjonalnie!!!!!!!

Czynniki ryzyka

najczęściej zwiększające możliwość

wystąpienia niepożądanych interakcji

c.d.

stosowanie leków silnie działających,

o wąskim współczynniku terapeutycznym oraz

leków określonych jako substancje

potencjalnie stwarzające największe

niebezpieczeństwo wystąpienia interakcji,

Czynniki ryzyka

najczęściej zwiększające możliwość

wystąpienia niepożądanych interakcji

c.d.

stosowanie leków o nieliniowej kinetyce np.

teofilina, fenytoina,

współistnienie innych chorób, zwłaszcza

upośledzających czynność narządów

eliminujących leki – jak wątroba i/lub nerki,

Czynniki ryzyka

najczęściej zwiększające możliwość

wystąpienia niepożądanych interakcji

c.d.

starszy lub bardzo młody wiek chorych i

związane z tym fizjologiczne odmienności
czynności

układu

krążenia,

ośrodkowego

układu nerwowego, wątroby, nerek;

najbardziej narażone na niepożądane interakcje
są osoby starsze, cierpiące na wiele schorzeń,
zażywające w związku z tym wiele leków
równocześnie,

Czynniki ryzyka

najczęściej zwiększające możliwość

wystąpienia niepożądanych interakcji

c.d.

leczenie chorych przez kilku lekarzy i brak

dokładnie zebranego wywiadu dotyczącego

poprzednio stosowanych leków,

zażywanie środków antykoncepcyjnych,

Interakcje doustnych środków antykoncepcyjnych

(A) z równocześnie stosowanymi lekami (B)

Leki (B) stosowane

równocześnie z doustnymi

środkami antykoncepcyjnymi

(A)

Rodzaj i następstwo interakcji

Amoksycylina, ampicylina,
cefalosporyny, erytromycyna,
penicylina G, karbenicylina,
klarytromycyna, kloksacylina,
kotrymoksazol, duże dawki
witaminy C, sole żelaza,
sukralfat, tetracykliny

(B) zmniejszają wchłanianie

i krążenie wątrobowo-jelitowe
(A) – zmniejszenie
skuteczności (A)

Interakcje doustnych środków antykoncepcyjnych

(A) z równocześnie stosowanymi lekami (B)

Leki (B) stosowane

równocześnie z doustnymi

środkami antykoncepcyjnymi

(A)

Rodzaj i następstwo interakcji

Efawirenez, felbamat,
fenobarbital, fenytoina,
karbamazepina, newirapina,
okskarbazepina, prednizon,
preparaty dziurawca,
topiramat, ryfampicyna

(B) pobudzają metabolizm (A)
– osłabienie działania,
zmniejszenie skuteczności

Interakcje doustnych środków antykoncepcyjnych

(A) z równocześnie stosowanymi lekami (B)

Leki (B) stosowane

równocześnie z doustnymi

środkami antykoncepcyjnymi

(A)

Rodzaj i następstwo

interakcji

Trójpierścieniowe leki
przeciwdepresyjne

(A) zwiększają wchłanianie

i hamują metabolizm (B) –

nasilenie działania (B),

zwiększenie toksyczności

Cyklosporyna, teofilina

(A) hamują metabolizm (B) –
nasilenie działania (B),
zwiększenie toksyczności

Interakcje doustnych środków antykoncepcyjnych

(A) z równocześnie stosowanymi lekami (B)

Leki (B) stosowane

równocześnie z doustnymi

środkami antykoncepcyjnymi

(A)

Rodzaj i następstwo interakcji

Pochodne kumaryny, leki
przeciwcukrzycowe

(A) działają antagonistycznie
z (B) – osłabienie działania (B)

Mechanizmy odpowiedzialne za

osłabienie siły działania

farmakologicznego leku

 farmakodynamiczny antagonizm,

 utrudnienie wchłaniania (zmniejszenie

dostępności biologicznej),

 nasilenie procesów metabolizmu,

 zwiększenie wydalania.

Zwiększenie siły działania

farmakologicznego leku może być

spowodowane przez:

 farmakodynamiczny synergizm,

 wypieranie leków z połączeń z białkami,

 zahamowanie procesów metabolizmu,

 zmniejszenie wydalania.

Fazy wzajemnego oddziaływania leków

Interakcje w fazie farmaceutycznej - są to

niezgodności fizyczne i/lub chemiczne,

występują one poza organizmem chorego,

podczas przygotowywania i przechowywania

leków.

Fazy wzajemnego oddziaływania leków

c.d.

Interakcje w fazie farmakodynamicznej

polegają na zmianie czasu, siły, zakresu

działania jednego leku pod wpływem działania

farmakodynamicznego drugiego, równocześnie

zastosowanego leku.

Fazy wzajemnego oddziaływania leków

c.d.

Interakcje w fazie farmakokinetycznej dotyczą

wpływu jednego leku na losy drugiego leku w

organizmie na etapie wchłaniania, transportu

przez błony biologiczne, dystrybucji – w tym

wiązania z białkami krwi, biotransformacji i

wydalania.

Interakcje wpływające na wchłanianie

leków po podaniu doustnym

 zmiana pH treści żołądkowo-jelitowej,
 absorpcja, chelatowanie, tworzenie

kompleksów, zespół złego wchłaniania,

 zmiany motoryki przewodu pokarmowego,
 hamowanie aktywności enzymów CYP3A

cytochromu P450 odpowiedzialnych za
metabolizm pierwszego przejścia w ścianie
jelita.

Interakcje na etapie

wiązania leków z białkami krwi

Leki o dużym powinowactwie do białek krwi, tzw.

„wypieracze" – substancje o oddziaływaniu kwaśnym

– kwas acetylosalicylowy, ibuprofen, diklofenak,

fenylbutazon, niektóre sulfonamidy, wodzian chloralu,

kwas trichlorooctowy, klofibrat, kwas etakrynowy,

chinidyna, werapamil, amiodaron.

Interakcje zmieniające metabolizm leków,

substancje hamujące metabolizm innych leków,

tzw. „inhibitory enzymatyczne”:

–

allopurynol,

–

amiodaron,

–

chinidyna,

–

chloramfenikol,

–

cymetydyna,

–

cyprofloksacyna,

–

diltiazem,

–

disulfiram,

–

enoksacyna,

–

erytromycyna,

–

fenylbutazon,

–

flukonazol,

- fluoksetyna,

–

izoniazyd,

–

indynawir

–

ketokonazol,

–

klarytromycyna,

–

omeprazol,

–

metronidazol,

–

rytonawir,

–

sulfinpirazon

–

werapamil,

–

alkohol spożywany jednorazowo w
dużej ilości,

–

sok grejpfrutowy.

Interakcje zmieniające metabolizm leków,

substancje nasilające metabolizm innych leków,

tzw. „induktory enzymatyczne”:

 pochodne kwasu barbiturowego, zwłaszcza

fenobarbital,

 aminoglutetimid,
 karbamazepina,
 fenytoina,
 ryfampicyna,
 gryzeofulwina,
 preparaty dziurawca,
 alkohol przewlekle nadużywany,
 węglowodory zawarte w dymie papierosów.

Interakcje na etapie

wydalania leków

 zmiany pH moczu,

 zmiany aktywnego transportu przez cewki nerkowe,

 zmiany nerkowego przepływu krwi.

Leki nasilające gastrotoksyczność NLPZ

 równoczesne stosowanie 2 lub większej liczby

NLPZ – błąd, brak synergizmu terapeutycznego,
synergizm działań niepożądanych

 glikokortykosteroidy

 bifosfoniany stosowane doustnie

 doustne leki przeciwzakrzepowe – wzrost

ryzyka krwawień z górnego odcinka przewodu
pokarmowego

 inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny

 spironolakton

Optymalizacja terapii

niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi

nie łączyć NLPZ !

znacząco zwiększa się ryzyko uszkodzenia

górnego odcinka przewodu pokarmowego,

wątroby, nerek

Optymalizacja terapii

niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi

dobór leku dostosować do potrzeb chorego,

uwzględniając dobowy rytm dolegliwości

 chorzy na reumatoidalne zapalenie stawów,

zesztywniające zapalenie stawów cierpią

najbardziej w nocy i nad ranem

 chorzy na chorobę zwyrodnieniową stawów

cierpią najbardziej w godzinach popołudniowych

i wieczornych

Optymalizacja terapii

niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi

 wybierać leki o krótkim biologicznym okresie

półtrwania, gdyż utrzymują one dłużej
większe stężenia w jamie stawowej niż w
surowicy, dawkowanie ich może być rzadsze,
terapia bezpieczniejsza

 pamiętać, że zwiększenie dawki NLPZ nie

powoduje nasilenia działania przeciwbólowego
(efekt pułapowy)

Optymalizacja terapii

niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi

 pamiętać o możliwości powikłań dotyczących

zwłaszcza przewodu pokarmowego, nerek, u osób
starszych NLPZ nasilają objawy niewydolności
krążenia

 zaleca się na 1-2 tyg. przed planowanym zabiegiem

chirurgicznym zaprzestać stosowania kwasu
salicylowego, pozostałe NLPZ na okres 5 razy dłuższy
od ich t

0,5

 wartość klirensu kreatyniny<30 ml/min stanowi

przeciwwskazanie do stosowania NLPZ

 pamiętać o dużym ryzyku wystąpienia niepożądanych

interakcji podczas równoczesnego stosowania NLPZ z
innymi lekami

Grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia

niepożądanych interakcji NLPZ

 osoby starsze
 osoby cierpiące z powodu niewydolności wątroby i

nerek

 osoby z zaburzeniami metabolicznymi

(niedoczynność tarczycy)

 ciężko chorzy (niewydolność krążenia, zapalenie płuc)
 chorzy z zaostrzeniem chorób, takich jak: zaburzenia

rytmu serca, padaczka, cukrzyca, astma

 pacjenci cierpiący z powodu przewlekłych schorzeń,

wymagający długotrwałej farmakoterapii

 osoby o genetycznie uwarunkowanej zmniejszonej

aktywności izoenzymu CYP2C9, odpowiedzialnego
za metabolizm diklofenaku, ibuprofenu, naproksenu,
piroksykamu, celekoksybu

simwastatyna, lowastatyna, atorwastatyna

(substraty izoenzymu CYP3A4)

flukonazol, ketokonazol, itrakonazol, werapamil,

diltiazem, amiodaron,

klarytromycyna, erytromycyna, cyklosporyna

(inhibitory aktywności izoenzymu CYP3A4)

wzrost ryzyka wystąpienia miopatii, rabdomiolizy

bezpieczne: fluwastatyna, prawastatyna

Niepożądane działania leków typu B

(bizarre, patient reactions)

reakcje niezależne od zastosowanej dawki
leku, zagrażające życiu chorego (reakcje
alergiczne i pseudoalergiczne)

- reakcja anafilaktyczna + pseudoalergiczny

„zespół czerwonego człowieka” związany

z terapią wankomycyną

Niepożądane działania leków typu C

(not true drug reactions, chronic use)

reakcje obserwowane z większą częstością u osób
poddanych terapii danym lekiem, ale dla
konkretnego pacjenta trudno wykazać czy
zastosowany lek był przyczyną ich wystąpienia

- choroba zakrzepowa u kobiet stosujących doustne środki

antykoncepcyjne

(chronic use) - reakcje zależne od przewlekłego

stosowania leku

osteoporoza związana z długotrwałym stosowaniem

glikokortykosteroidów

lipodystrofia podskórnej tkanki tłuszczowej po insulinie

- uzależnienie od opioidowych leków przeciwbólowych
- tolerancja na stosowanie leków przeczyszczających,

prowadząca do ich nadużywania

Niepożądane działania leków

typ D

(retarded actions, delayed) - reakcje

ujawniające się po długim czasie od zastosowania
leku, tzw. reakcje opóźnione

- kardiotoksyczność antybiotyków antracyklinowych

- późne dyskinezy po neuroleptykach

typ E (end of use) – reakcje wywołane odstawieniem

leku

- nasilenie objawów choroby niedokrwiennej serca

po nagłym przerwaniu terapii beta-adrenolitykiem

typ F (failure of therapy) - brak skuteczności terapii

(głównie z powodu oporności)

Stosowanie leków „off label”

inna:

 jednostka chorobowa

 dawka

 droga podania (np. doustnie postać

przeznaczoną do iniekcji)

 forma leku (np. z tabletki sporządzenie

zawiesiny celem podania noworodkowi)

 populacja (np. podanie dziecku leku

przeznaczonego do stosowania u dorosłych)

Kiedy można stosować leki poza

zarejestrowanymi wskazaniami?

 istnieje dowód naukowy dotyczący skuteczności

i bezpieczeństwa stosowania leku
wyprzedzający jego rejestrację

 lek znajduje się w zaleceniach towarzystw

naukowych

 w przypadku ciężkiej choroby zagrażającej

życiu

 w sytuacji gdy nie jest dostępne leczenie

alternatywne lub jest ono nieskuteczne

Kiedy można stosować leki poza

zarejestrowanymi wskazaniami?

 po uzyskaniu pisemnej, świadomej zgody

pacjenta na rozpoczęcie leczenia

 poinformowaniu pacjenta o ewentualnych

negatywnych konsekwencjach i potencjalnych
korzyściach

 prowadzeniu monitorowania stanu zdrowia

pacjenta

Nadzór nad bezpieczenstwem farmakoterapii

Pharmacovigilance

 aktywne monitorowanie i raportowanie ndl
 wykrywanie oraz identyfikacja ndl, w tym

niepożądanych interakcji, wykrywanie wzrostu
częstości ich występowania

 określanie czynników ryzyka i mechanizmów

wystąpienia ndl

 ocena zagrożeń i korzyści wynikających ze stosowania

leku

 wdrażanie działań prewencyjnych, przekazywanie

nowych informacji pracownikom służby zdrowia i
pacjentom