Patologia ogólna nowotworów

Nowotwór

Definicja (wg Willisa):

– (z

ac. neoplasma) – nieprawid

owa masa

tkankowa, której wzrost jest nadmierny i
nieskoordynowany w porównaniu do tkanek
prawid

owych oraz utrzymuje się pomimo

zaprzestania dzia

ania czynników, które ten

wzrost wywo

• Prawie kaŜdy nowotwór sk

ada się z miąŜszu i

zrębu.

• MiąŜsz nowotworu stanowią komórki

nowotworowe i to one decydują o charakterze
zmiany.

• Zrąb w nowotworze sk

ada się z tkanki

cznej i

naczyń krwionośnych.

Nowotwory - podzia

• Ze względu na charakter wzrostu - nowotwory

agodne i nowotwory z

ośliwe.

• Odrębną grupę stanowią nowotwory miejscowo

ośliwe.

• Ze względu na pochodzenie – nowotwory

wywodzące się z tkanki nab

onkowej, z tkanki

cznej i tkanek jej pochodnych, naczyń, tkanki

glejowej, nerwowej, krwiotwórczej, ch

onnej,

komórek rozrodczych oraz niezróŜnicowanych
komórek pierwotnych.

• W większości nowotworów miąŜsz stanowią

komórki jednego typu.

• Niektóre nowotwory sk

adają się z komórek

roŜnych typów pochodzących albo z jednego
listka zarodkowego (np. gruczolak
wielopostaciowy) albo ze wszystkich listków
zarodkowych (np. potworniaki).

Nowotwory

agodne

Teratoma – nowotwór wywodzący się z komórek rozrodczych
jajnika

Nowotwory

agodne

Gruczolaki jelita grubego

Nowotwory z

ośliwe

Rak gruczo

owy jelita grubego

Nowotwory - podzia

Nazwy nowotworów:

– Nowotwory

agodne zazwyczaj w nazwie mają

końcówkę –oma (np. adenoma)

– Nowotwory z

ośliwe – końcówki carcinoma (poch. z

tkanki nab

onkowej) oraz sarcoma (poch. z tkanki

cznej)

– Wiele nowotworów, zw

aszcza

agodnych, posiada

nazwy uwzględniające ich budowę makroskopową lub
pochodzenie (np. papilloma, teratoma, melanoma)

Podstawy rozwoju nowotworów

Podstawa rozwoju nowotworu – zaburzenie
dwóch procesów:

• róŜnicowania

• dojrzewania

• RóŜnicowanie – uzyskanie zdolności przez komórki

macierzyste do przekszta

cania się jedynie w komórki o

cechach morfologicznych i czynnościowych typowych dla
danej tkanki. Zaburzenie róŜnicowania prowadzi do
metaplazji.

• Dojrzewanie – uzyskiwanie przez komórki cech

morfologicznych i czynnościowych typowych dla danej
tkanki. Zaburzenie dojrzewania prowadzi do dysplazji.

• Dysplazja – utrata przez poszczególne komórki

jednorodności i orientacji w architekturze tkanki.

• Anaplazja – utrata przez komórki zdolności do

róŜnicowania i dojrzewania przy zachowanej
jedynie zdolności do podzia

ów.

• Atypia – nieprawid

owość w morfologii komórki.

Cechy atypii:

• pleomorfizm komórkowy (macrocytosis, anisocytosis)

• powiększenie się komórek i jąder komórkowych

(macrocytosis, macronucleosis)

• zmiana stosunku jądro/cytoplazma (często 1:1 zamiast

prawid

owego 1:4)

• obecność nieprawid

owych figur podzia

• nadbarwliwość jądra (hipernucleosis)

• powiększenie się jąderka lub mnogość jąderek

(macronucleolosis, polinucleolosis)

Cechy atypii

Pleomorfizm komórkowy

Nieprawid

owa figura podzia

Stany przedrakowe

Stany, na tle których stosunkowo często
rozwija się nowotwór z

ośliwy:

• Metaplazja jelitopodobna - Ŝo

dek

• Gruczolaki – jelito grube

• Metaplazja p

askonab

onkowa – oskrzele

• Marskość wątroby

• Przewlek

e zapalenie pęcherzyka Ŝó

ciowego

• Przewlek

e zapalenie zanikowe b

ony śluzowej Ŝo

dka

• Wrzodziejące zapalenie b

ony śluzowej jelita grubego

• Leukoplakia – jama ustna, srom, prącie, szyjka macicy

• Rak in situ – rak obejmujący swym zasięgiem

jedynie warstwę nab

onka, nie przekraczający

ony podstawnej. Jest to stadium wyjściowe do

rozprzestrzeniania się nowotworu.

• Z

ośliwość miejscowa – niszczenie przez

nowotwór otaczających go struktur – albo przez
ucisk (nowotwory

agodne) lub przez naciekanie

(nowotwory z

ośliwe).

Rak in situ

Rak nie przekracza b

ony podstawnej

DuŜe powiększenie warstwy

powierzchniowej nab

onka

Drogi szerzenia się nowotworu:

• Limfatyczna

• Krwionośna

• Rozsiew do jam cia

a na powierzchnię b

surowiczych

Porównanie cech nowotworów

agodnych i

ośliwych

Molekularne podstawy rozwoju

nowotworów

• Podstawą kaŜdego nowotworzenia jest

uszkodzenie genomu komórki, które jednak nie
powoduje jej śmierci

• Aby dosz

o do rozwoju nowotworu, uszkodzenie

musi objąć jeden z kluczowych dla komórki
genów

• Proces nowotworzenia jest wieloetapowy –

dochodzi do wielu zmian w genomie komórek,
zmienia się zatem ich fenotyp

Geny kluczowe dla komórki:

• Protoonkogeny – geny warunkujące wzrost

i podzia

komórek (ras, myc, erb)

• Antyonkogeny (geny supresorowe) –

hamują wzrost i podzia

komórek (Rb,

APC, p53, p73, NF-1)

• Geny warunkujące apoptozę (p53, bax)

• Geny „naprawcze” (BRCA-1, BRCA-2,

hMSH2, hMLH1 – zespó

Lynch II)

Jak powstają onkogeny?

• Mutacje punktowe

• RearanŜacje zachodzące między chromosomami

(zw

aszcza translokacje):

• t(8;14)(q24;q32) - c-myc-IgH – ch

oniak Burkitta

• t(9;22)(q34;q11) – abr-bcl (chromosom Philadelphia) –

przewlek

a bia

aczka szpikowa

• Inne zmiany strukturalne (np. delecje, rearanŜacje

wewnętrzne)

• Amplifikacja genu – np. N-myc - neuroblastoma

Antyonkogeny i geny „naprawcze”

• Aby dosz

o do ich unieczynnienia musi zajść

mutacja, która obejmie oba allele danego
antyonkogenu (teoria tzw. „podwójnego
uderzenia”). Mechanizm tych mutacji moŜe być
podobny jak w przypadku onkogenów.

• Dzięki tym zmianom komórka „wymyka się”spod

kontroli ustroju i nabiera zdolności do
nieograniczonej liczby podzia

ów.

„Komórkowa fabryka”

Czynniki wzrostu (PDGF,FGF)

Receptory dla czynników wzrostu

steczki adhezyjne

(kadheryny)

Receptor dla czynników
hamuj

cych wzrost (TGF-

β)

Przewodnik sygnału (ras)

Inhibitory przewodzenia

sygnału

NF-1

APC

β−

katenina

Regulatory cyklu kom.
(inhibitor CDK p16)

Regulator cyklu kom.
i apoptozy (p53)

Inhibitor cyklu kom.(Rb)

Regulatory cyklu kom.
(cyklina D, CDK4)

Inhibitor apoptozy

(bcl-2)

Czynnik

transkrypcyjny

(

)

myc

Geny “naprawcze” (BRCA-1,BRCA-2)

Molekularny schemat genezy raka jelita

grubego

Morfologia

Zmiana w genotypie

Prawid

owy nab

onek

Nab

onek o wzmoŜonej proliferacji

Gruczolak

Gruczolak o pośrednim stopniu

rozwoju

Gruczolak o zaawansowanym

stopniu rozwoju/zagraŜający rak

Rak

Utrata lub mutacja genu APC
na chromosomie 5 (5q)

Hipometylacja DNA

Mutacja genu ras na chromosomie
12 (12p)

Utrata genu supresorowego na
chromosomie 18 (18q)

Utrata genu p53 na
chromosomie 17 (17p)

Biologia wzrostu nowotworu

Pojedyncza komórka
nowotworowa

1 g – 10

komórek - najmniejsza masa

guza wykrywana klinicznie

1 kg – 10

komórek – masa guza

zabójcza dla gospodarza

30 podzia

ów

10 podzia

ów

miesiące

lata

• Aby zapewnić sobie warunki dla dalszego

rozwoju, nowotwór pobudza proces
angiogenezy, wydzielając róŜne czynniki
wzrostu, przede wszystkim VEGF i bFGF.

• Bez stworzenia nowych naczyń

krwionośnych nowotwór nie osiągną

rednicy powyŜej 2 mm.

W miarę up

ywu czasu dochodzi do progresji

nowotworu, czyli do wyodrębnienia się wielu klonów
komórkowych z początkowo jednego klonu na skutek
wielokrotnych mutacji

komórki w

cyklu

martwica

apoptoza

ró

nicowanie

G0 i G1

Inwazja miejscowa

• Utrata cząsteczek adhezyjnych (np. kadheryny E)

• Zwiększona ekspresja receptorów dla macierzy
międzykomórkowej na komórkach nowotworu (np.
receptorów dla lamininy)

• Wydzielanie enzymów proteolitycznych
degradujących sk

adniki macierzy

międzykomórkowej (np. kolagen typu IV, lamininę,
fibronektynę, proteoglikany) – MMP, urokinaza

• Migracja

Tworzenie

przerzutów

Karcynogeny

• Wszystkie czynniki powodujące uszkodzenie

materia

u genetycznego komórki i indukujące jej

przemianę nowotworową – czynniki
„mutagenne.”

• Oprócz czynników indukujących dla onkogenezy

niezbędne jest dzia

anie tzw. „promotorów”.

Proces karcynogenezy

Czas

Grupa 1

Grupa 2

Grupa 3

Grupa 4

Grupa 5

Grupa 6

=induktor

=promotor

Brak guza

Karcynogeny

Chemiczne:

• Środki alkilujące (wiele leków cytostatycznych –

cyklofosfamid, chlorambucil, nitrozomocznik)

• Policykliczne i heterocykliczne weglowodory aromatyczne

(benzopiren, dibenzoantracen)

• Aminy aromatyczne, barwniki azowe

• Substancje wytwarzane przez niektóre rosliny i

drobnoustroje (aflatoksyna B, gryzeofulwina)

• Inne: nitrozaminy, chlorek winylu, chrom, nikiel,

insektycydy

• Niektóre karcynogeny mogą

dzia

ać bezpośrednio

uszkadzając materia

genetyczny komórki, inne
zostają uczynnione w
organizmie.

• Uczynnienie następuje przede

wszystkim przez
monooksygenazy cytochromu
P-450.

• Najwięcej karcynogenów

chemicznych z którymi
stykamy się na co dzień
zawiera dym tytoniowy.

Karcynogeny

Fizyczne:

• Promieniowanie UV

• Promieniowanie elektromagnetyczne (zw

aszcza x

)

Biologiczne:

• Wirusy (HPV, EBV, HBV, HCV, HTLV-1)

• Bakterie (H. pylori)

yw nowotworu na organizm

• Niszczenie przez guz i przerzuty zajętych

narządów co w efekcie powoduje ich
niewydolność (np. przysadki, nadnerczy,
wątroby)

• Produkowanie w nadmiarze pewnych hormonów

(np. insuliny)

• Krwawienia i wtórne zakaŜenia rozpadających się

mas nowotworowych

• NiedroŜność przewodu pokarmowego

yw nowotworu na organizm

• Obturacja oskrzela lub dróg Ŝó

ciowych i

wywo

ywanie stanu zapalnego

• Wyniszczenie nowotworowe (cachexia)

• Zespo

y paraneoplazmatyczne:

• Dość rzadkie (ok. 10%)

• Najczęstsze z nich to endokrynopatie,

hiperkalcemia, neuromiopatie, koagulopatie,
acanthosis nigrans

Grading i staging

• Grading – określanie stopnia agresywności

nowotworu na podstawie oceny odsetka komórek
niezróŜnicowanych i ilości figur podzia

Określa się go w stopniach I-IV.

• Staging – określanie stopnia zaawansowania

klinicznego nowotworu. Niezwykle waŜne przy:

•

kwalifikowaniu pacjentów do określonych metod leczenia

•

ocenie efektów leczenia

•

progonozowaniu czasu przeŜycia.

Powszechnie przyjętym systemem określania
zaawansowania nowotworu jest system TNM:

• T (tumor) – określa rozmiar guza i jego stosunek do

najbliŜszych waŜnych struktur anatomicznych (T1 – T4)

• N (noduli) – określa stopnień zajęcia regionalnych

węz

ów ch

onnych (N0 – N3)

• M (metastases) – określa obecność przerzutów odleg

ych

(M0 – M1)

Istnieją teŜ inne systemy, specyficzne dla niektórych
nowotworów, np. FIGO, Dukes

Diagnostyka nowotworowa

• Metody histologiczne i cytologiczne:

• metody immunohistochemiczne

• BAC i cytologia z

uszczeniowa

• Metody molekularne:

• FISH

• cytogenetyka

• PCR

Metody immunohistochemiczne

Cytokeratyna – nowotwór anaplastyczny

Cytologia z

uszczeniowa

Prawid

owy i nieprawid

owy rozmaz z części pochwowej szyjki macicy

Diagnostyka nowotworowa

• Cytometria przep

ywowa

• Markery nowotworowe

• raczej do oceny postępów leczenia niŜ do

wykrywania nowotworu

• wiele z nich nie jest specyficzne dla określonego

typu nowotworu

• budową przypominają substancje wytwarzane przez

komórki p

odowe, np. CEA, AFP

Niektóre markery nowotworowe

Marker

Nowotwór kojarzony z

markerem

CEA (antygen

karcynoembrionalny

Rak jelita grubego, trzustki,
p

uca, Ŝo

dka, piersi

AFP (alfafetoproteina)

Rak wątrobowokomórkowy,
nowotwory germinalne

Ludzka gonadotropina

oŜyskowa

Nowotwory trofoblastyczne,
nowotwory germinalne

PSA

Rak gruczo

u krokowego

CA-125

Rak jajnika

CA-19-9

Rak jelita grubego,
trzustki,dróg Ŝó

ciowych

Katecholaminy i ich

metabolity

Pheochromocytoma

Epidemiologia nowotworów

• Bardzo waŜny problem medyczny i spo

eczny

• W USA w 1998 r. 564.000 osób zmar

o z powodu

nowotworów, co stanowi 23% wszystkich przyczyn
zgonów

• Ocenia się, Ŝe co 5-ta osoba umrze z powodu nowotworu

• Z

oŜony udzia

czynników geograficznych i spo

ecznych

(klimat, nawyki Ŝywieniowe, styl Ŝycia, naraŜenie
zawodowe)

Epidemiologia nowotworów

• Nowotwór najczęściej rozwija się u osób po 5. dekadzie

ycia, największą śmiertelność notuje się w grupie

wiekowej 55-74 r.Ŝ.

• W ciągu ostatnich 50 lat struktura zapadalności i

umieralności na poszczególne typy nowotworów zmieni

się.

• Większość nowotworów rozwija się sporadycznie,

jedynie ok. 5-10 % stanowią nowotwory do których
sk

onność jest dziedziczona.

Zespo

y dziedzicznej sk

onności do

rozwoju nowotworów

• Dziedziczone w sposób autosomalny dominujący:

– polipowatość gruczolakowata rodzinna (FAP)

– MEN (1 i 2)

– nerwiakow

ókniakowatość typ 1 i 2

– rodzinna postać retinoblastoma

• Dziedziczone w sposób autosomalny recesywny:

– xeroderma pigmentosum

– ataxia-teleangiectasia

– zespó

Li-Fraumeni

• O nie ustalonym sposobie dziedziczenia:

– przypadki rodzinnie występującego raka piersi i jajnika, związane

z mutacją genów BRCA-1 i BRCA-2

Struktura zachorowań na najczęstsze nowotwory

ośliwe MęŜczyźni, Polska 2007 (%)

(dane z KRN)

Struktura zachorowań na najczęstsze nowotwory

ośliwe Kobiety, Polska 2007 (%)

(dane z KRN)

Struktura zgonów

z powodu najczęstszych nowotworów z

ośliwych

MęŜczyźni, Polska 2007 (%)

(dane z KRN)

31,64

10,46

7,51

6,85

4,54

4,15

2,92

2,91

2,6

2,32

1,9

1,04

0,42

0,13

Płuco

Jelito grube

Prostata

ołądek

Pęcherz moczowy

T rzustka

Krtań

Nerka

Mózg

Przełyk

Wątroba

Czerniak

Pęcherzyk Ŝółc.

Jelito cienkie

Struktura zgonów

z powodu najczęstszych nowotworów z

ośliwych

Kobiety, Polska 2007 (%)

(dane z KRN)

13,65

12,94

11,07

6,12

5,42

4,99

4,7

3,44

2,43

2,35

2,29

2,09

1,5

1,33

0,77

0,19

Płuco

Pierś

Jelito grube

Jajnik

Trzustka

ołądek

Szyjka macicy

Mózg

Pęcherzyk Ŝółc.

Wątroba

Nerka

T rzon macicy

Pęcherz moczowy

Czerniak

Przełyk

Jelito cienkie