GENETYKA ćwiczenie 2
DZIEDZICZENIE AUTOSOMALNE DOMINUJĄCE
Typy dziedziczenia: Dziedziczenie chromosomowe 4%, wielogenowe 90%, jednogenowe (Mendlowskie) 6%:
-
autosomalne (dominujące, recesywne, kodominujące)
-
sprzężone z płcią
Kryteria dziedziczenia autoso
malnego dominującego:
-
pionowy wzór rodowodu
-
jednakowa częstość u obu płci
-
choroba występuje u heterozygot (Aa)
-
50% ryzyko dziedziczenia zmutowanego genu
-
wiek rodziców wpływa na mutacje
Cechy specyficzne w chorobach AD
-
zmienna ekspresja
(zróżnicowanie objawów choroby, czasu i nasilenia)
-
zmniejszona penetracja
(wyraża się odsetkiem osób mających zmutowany allel i kliniczne objawy choroby;
jeżeli częstość ekspresji fenotypowej danego genu jest mniejsza od 100%, to mówi się o zmniejszonej penetracji
genu; w po
szczególnych chorobach może być obliczona:
liczba wszystkich osób z objawami choroby
liczba osób z allelem danej choroby
-
mozaikowość germinalna (obecność zmutowanych genów tylko w części komórek gonad u 1 z rodziców;
efektem tego może być urodzenie się kolejnych chorych dzieci z małżeństwa klinicznie zdrowych osób)
HIPERCHOLESTEROLEMIA RODZINNA (Familial Hypercholesterolemy = FH)
-
charakteryzuje się podwyższonym poziomem w surowicy krwi CH związanego z HDL (HDL-CH)
-
częstość występowania: postać heterozygotyczna 1:500
postać homozygotyczna 1:1mln (w większości populacji)
-
CH → wątroba → VLDL → komórki docelowe → LDL (apoB → receptor LDL) do komórek; gdy nie ma CH w komórkach, to
endogenna synteza!
TG
LDL-CH
norma
150-250
75-175
heterozygota
250-400
200-400
homozygota
> 500
> 45
Patogeneza
mutacja genu LDL-R
mutacje genu ApoB-100
↓
↓
defekt receptora LDL
defekt apolipoproteiny B-100
zaburzenie wnikania LDL-
CH do wnętrza komórek
FH
FH-FDP
(rodzinny defekt apolipoproteiny)
-
receptor LDL
o
glikoproteina występująca na powierzchni komórek, składa się z 839 aminokwasów
o
dojrzały receptor składa się z 5 podjednostek:
domena wiążąca ligand, domena homologiczna z EGF, domena
trzecia, domena czwarta, domena położona wewnątrz cytoplazmy
-
gen dla receptora LDL
– LDL-R
o
krótkie ramię chromosomu 19 (19p);
obszar 45 tys. par zasad; podzielony na 18 egzonów i 17 intronów
-
mutacje genu LDL-R:
o
dotychczas stwierdzono ponad 200 mutacji
o
większość to mutacje punktowe oraz niewielkie delecje i insercje
o
są rozproszone we wszystkich egzonach, ale najwięcej → egzon 4 genu LDL-R
-
ApoB-100:
o
syntetyzowana w wątrobie
o
masa cząsteczkowa ok. 550kD
o
stanowi rdzeń lipoprotein o niskiej gęstości
o
na jej powierzchni znajduje się miejsce wiążące dla LDL-R
o
odpowia
da za komórkowy katabolizm LDL
-
gen: krótkie ramię chromosomu 2 (2p24-p23)
-
mutacje:
o
zaburzenia syntezy białek (hipobetalipoproteinemia)
o
osłabienie zdolności wiążącej apoB100 z LDL-R (FH-FDP)
o
23 różne mutacje: tylko 2 odpowiadają za FH-FDP, pozostałe za hipobetalipoproteinemię: najczęstsza:
mutacja punktowa ApoB-3500 Arg-Glu
-
obraz kliniczny
o
postać homozygotyczna
ciężki przebieg
powikłania: IHD, udary mózgu, zaawansowana miażdżyca naczyń obwodowych
(rozpoznawane we wczesnym dzieciństwie)
obciążeni rzadko dożywają II dekady życia
o
postać heterozygotyczna
przedwczesny rozwój miażdżycy związany z podniesionym poziomem CH (II-IV dekada)
złogi CH w ścięgnach (tendon xanthomas), tkance podskórnej, rogówce (corneal arcus)
-
diagnoza FH:
o
dane rodowodowo-kliniczne
(homo)
o
wyniki testów biochemicznych
(homo)
o
testy DNA (LDL-R i ApoB100)
(hetero)
