Genetycznie uwarunkowane

indywidualne reakcje chorych

na leki

Katedra i Zakład Farmakologii Klinicznej

Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu

Farmakogenetyka

(

pharmacogenetics

)

dział farmakologii klinicznej, zajmujący się

wpływem

genotypu

fenotypu

człowieka na

działanie

losy

leków w organizmie.

Ilo

ść

wydalonej z moczem

substancji macierzystej

(

etabolic

atio

-MR)

Ilo

ść

wydalonych z moczem

metabolitów

Wspó

czynnik

metaboliczny

Badania profilu farmakogenetycznego

- oznaczanie

fenotypu

Badania profilu farmakogenetycznego

- oznaczanie

genotypu

metoda

polimerazowej reakcji łańcuchowej

(Polymerase Chain Reaction -

PCR

)

metoda

analizy polimorfizmu długości

fragmentów restrykcyjnych

(Restriction

Fragment Length Polymorphism –

RFLP)

Sekwencje DNA

występujące w populacji

Typ dziki

(

wild type

)

Homozygoty

typu dzikiego

(

wt/wt

)

Typ zmutowany

(

mutated

type

mut

)

Heterozygoty

(

wt/mut

)

Homozygoty

typu zmutowanego

(

mut/mut

)

Genetycznie uwarunkowane zaburzenia

losów

leków w organizmie

zmieniona ekspresja

genu oporności wielolekowej

ABCB1

(

TP-

inding

assette

subfamily

member

(

ulti

rug

esistance

1 –

MDR1

)

odpowiadającego za wytwarzanie

białka

P-glikoproteiny

(

P-gp

)

P-glikoproteina

(P-gp)

jest członkiem grupy kasetowych transporterów wiążących ATP, z którego

pochodzi energia umożliwiająca transport przez błonę komórkową

komórki

prawidłowe

(hepatocyty, komórki: proksymalnych kanalików nerkowych, rąbka

szczoteczkowego jelita cienkiego, jelita grubego, nadnerczy, śródbłonka naczyń

krwionośnych mózgu i jąder, łożyska, układu hemopoetycznego – limfocyty B, T,

komórki NK, monocyty, komórki wielopotencjalne), komórki wielu

nowotworów

na zasadzie transportu aktywnego

wyrzuca leki z komórek, zapobiegając ich kumulacji

wchłaniania leków

z jelita,

z krwi do mózgu

ma istotne znaczenie

w procesie

eliminacji leków

z moczem i żółcią

Główne izoenzymy cytochromu P450

biorące udział

w metabolizmie wątrobowym:

CYP 1A2

CYP 2C9

CYP 2C19

CYP 2D6

CYP 2E1

CYP 3A4

W zależności od stopnia utleniania sparteiny

lub debrizochiny do hydroksymetabolitów

wyróżniono w populacji ludzkiej dwie

fenotypowo odmienne grupy:

Ekstensywni metabolizerzy

(

xtensive

etabolizers

)

osoby dobrze, w znacznym

stopniu utleniające leki

Słabi metabolizerzy

(

oor

etabolizers

–

)

osoby źle, wolno, słabo

utleniające leki

sparteiny

< 20

debryzochiny

< 12,3

sparteiny

> 20

debryzochiny

> 12,3

Tamoksyfen a izoenzym CYP2D6

oksydacja do N-desmetyltamoksyfenu/ CYP3A4/5

oksydacja do

4-hydroksytamoksyfenu

CYP2D6

N-desmetyltamoksyfen –

endoksyfen

CYP2D6

4-hydroksytamoksyfen – endoksyfen/CYP3A4/5

antyestrogenowa aktywność endoksyfenu i 4-

hydroksytamoksyfenu>tamoksyfenu

endoksyfen 5-10 krotnie>stężenie w osoczu od 4-

hydroksytamoksyfenu

endoksyfen

odpowiedzialny za aktywność

tamoksyfenu

słabych

metabolizerów (CYP2D6, genotyp PM/PM) -

mniejsze stężenie

endoksyfenu

w porównaniu z

pacjentkami z prawidłowym metabolizmem

Tamoksyfen a izoenzym CYP2D6

adiuwantowa monoterapia u chorych z pierwotnym,

inwazyjnym rakiem piersi

krótszy czas

do nawrotu oraz czas wolny od choroby –

u pacjentek z

obniżoną aktywnością

CYP2D6

(PM/PM, IM/IM, IM/PM, EM/PM) w porównaniu z

chorymi prawidłowo metabolizującymi (IM/EM,

EM/EM)

większy odsetek

zgonów z powodu raka piersi – u

chorych z genotypem

PM/PM

w porównaniu z

pacjentkami z genotypem EM/EM

lepsza odpowiedź na leczenie inhibitorami aromatazy

u chorych z genotypem PM/PM niż tamoksyfenem

W zależności od stopnia acetylacji

sulfadimidyny lub izoniazydu

do metabolitów wyróżniono

w populacji ludzkiej dwie fenotypowo

odmienne grupy:

Szybcy acetylatorzy

(

apid

cetylators

)

Wolni acetylatorzy

(

low

cetylators

)

Genetycznie uwarunkowany polimorfizm

metylotransferazy tiopuryny

(TPMT)

Substratami enzymu metylotransferazy

tiopuryny (

Thiopurine S-Methyltransferase

– TPMT) są leki przeciwnowotworowe:

merkaptopuryna, tioguanina, azatiopryna

Genetycznie uwarunkowany polimorfizm

metylotransferazy tiopuryny

U osób z

małą

aktywnością

TPMT

(IM, PM),

leczonych

merkaptopuryną, tioguaniną,

azatiopryną

, w komórkach gromadzą się

toksyczne metabolity (nukleotydy tioguaniny –

TG) hamujące czynność szpiku kostnego i

powodując

mielosupresję

Genetycznie uwarunkowany polimorfizm

dehydrogenazy dihydropirymidyny

(DPD,

dihydropyrimidine dehydrogenase

)

DPD*2A

– najistotniejszy klinicznie allel,

odpowiedzialny za zmniejszoną aktywność enzymu

upośledzenie metabolizmu

fluorouracylu

nasilenie toksyczności cytostatyku –

mielosupresja

neurotoksyczność

4 razy większe ryzyko śmiertelnej toksyczności u

nosicieli allela DPD*2A po zastosowaniu

standardowych dawek fluorouracylu

Afro-Amerykanie – największa częstotliwość

występowania allela DPD*2A, w populacji kaukaskiej –

1/135 osobników

Genetycznie uwarunkowany polimorfizm

glukuronylotransferazy

UGT1A1

(

uridine diphosphate glucuronylotransferase

, family 1, polypeptyde A1)

UGT1A1*28

– najistotniejszy klinicznie allel,

odpowiedzialny za zmniejszoną aktywność enzymu

(5-17 razy mniejsza szybkość glukuronizacji u jego

nosicieli)

upośledzenie metabolizmu

irynotekanu

nasilenie toksyczności cytostatyku –

ciężka

biegunka

leukopenia

małopłytkowość

wykrycie allela UGT1A1*28 przed rozpoczęciem

leczenia może uchronić pacjentów od ryzyka

toksyczności, pozwoli na stosowanie mniejszych

dawek leku lub terapii alternatywnej

Genetycznie uwarunkowany polimorfizm

aktywności enzymów a ryzyko zachorowania

szybki

ekstensywny metabolizm

– aktywacja

prokarcynogenów lub związków nietoksycznych do

karcynogenów lub związków toksycznych,

detoksykacja karcynogenów lub związków

toksycznych

wolny

słaby metabolizm

– gromadzenie w organizmie

toksycznych związków lub ich metabolitów,

wydłużenie czasu narażenia na działanie

karcynogenów w formie niezmienionej lub kierowanie

ich na szlaki metaboliczne prowadzące do powstania

nieszkodliwych metabolitów

Polimorfizm genu ABCB1 a ryzyko

wystąpienia chorób

Zmniejszona aktywność P-gp

przewlekłe wrzodziejące zapalenie jelita grubego

rak nerki

rak jelita grubego

Polimorfizm enzymów a ryzyko wystąpienia chorób

Enzym

Aktywność

duża

mała

CYP2D6

rak: płuc

F,G

, wątroby

F,G

pęcherza

moczowego

, jądra

, jajnika

, piersi

F,G

ostra białaczka mieloblastyczna

F,G

astma atopowa

G,F

, alergiczny nieżyt

nosa

G,F

, wole guzkowe tarczycy

choroba niedokrwienna serca

łuszczyca

, zespoły psychiatryczne i

neurologiczne

schizofrenia

NAT2

rak: piersi

, jelita grubego

wątroby

F,G

prostaty

F,G

ziarnica złośliwa

, chłoniak

nieziarniczy

, stwardnienie rozsiane

zespoły korzeniowe

rak pęcherza moczowego

nowotwory głowy i szyi

F,G

żołądka

F,G

, krtani

, płuc

ostra białaczka

limfoblastyczna (dzieci)

atopowa astma

oskrzelowa

, neuropatia

cukrzycowa

, padaczka

Zalety określania polimorfizmu genetycznego

indywidualizacja farmakoterapii

zmniejszenie liczby i nasilenia niepożądanych

działań leków u wolnych metabolizerów

eliminacja subterapeutycznych stężeń leków po

zastosowaniu standardowych dawek u bardzo

szybkich metabolizerów

Zastosowanie kliniczne

farmakogenetyki i

farmakogenetyki i farmakogenomiki

w celu zwiększenia

skuteczności i bezpieczeństwa

farmakoterapii

w badaniach

nad nowymi

lekami

wykorzystanie testów farmakogenetycznych

Zmiany działania leków

uwarunkowane zaburzeniami ich

kinetyki

w stanach patologicznych

Patofarmakokinetyka

dziedzina farmakokinetyki klinicznej

zajmująca się badaniem wpływu

stanów patologicznych na losy leków

w organizmie

Modyfikacja dawek cytostatyków w zależności od

stężenia bilirubiny i aktywności aminotransferazy

asparaginianowej

Lek

Odsetek dawki standardowej (%)

Stężenie bilirubiny (

mol/l)

26-51

51-86

>86

AspAT (j.m.)

60-180

>180

wskazanie

fluorouracyl

100

nie stosować

cyklofosfamid

100

nie stosować

metotreksat

100

nie stosować

daunorubicyna

100

nie stosować

doksorubicyna

100

nie stosować

winblastyna

100

nie stosować

winkrystyna

100

nie stosować

etopozyd

100

nie stosować

Modyfikacja dawek cytostatyków w zależności od wartości

filtracji kłębuszkowej

Lek

Odsetek dawki standardowej (%)

Filtracja kłębuszkowa, GFR (ml/min)

30-60

10-30

<10

bleomycyna

cisplatyna

nie stosować

metotreksat

nie stosować

mitomycyna

pochodne

nitrozomocznika

nie stosować

plikamycyna

Dawkowanie

karboplatyny

wzór Calverta

Calvert A.H., Newell D.R., Gumbrel L.A. i wsp.: Carboplatin dosage: prospective evaluation of a

simple formula based on renal function. J. Clin. Oncol., 1989, 7, 1748-1756

dawka (mg) = docelowy AUC (mg/ml x min) x

[GFR (ml/min) + 25]

docelowe AUC

(6-8) mg x min/ml, karboplatyna w

monoterapii, pacjent dotychczas nieleczony

4-6

mg x min/ml, kaboplatyna w monoterapii,

pacjent wcześniej leczony

Chronofarmakologia kliniczna

dziedzina zajmująca się zmianami

działania leków u ludzi w zależności od

pory doby, pory roku

Pojęcia związane

z chronofarmakologią kliniczną

chronofarmakokinetyka,

to zmiany losów leku w

organizmie w zależności od rytmu dobowego,

chronestezje,

to rytmy wrażliwości receptora,

przepuszczalności błon i wewnątrzkomórkowych

procesów metabolicznych,

chronergia,

to rytm końcowego, zarówno pożądanego,

jak i niepożądanego, efektu działania leku w

organizmie; zależy on zarówno od

chronofarmakokinetyki, jak i chronestezji.

Chronofarmakoterapia

optymalizacja leczenia

farmakologicznego poprzez

dawkowanie leków dostosowane do

biorytmów organizmu

Rytm dobowy a wybrane parametry fizjologiczne

i objawy chorobowe

Andrys-Wawrzyniak I., Jabłecka A., Wichrowska A.: Chronoterapia leków przeciwbólowych.

Farmacja Współczesna, 2010, 3, 30-34

Junker U., Wirz S.: Chronobiology: influence of circadian rhytms on the therapy of severe pain.

Journal of Oncology Pharmacy Practice, 2010, 16, 2, 81-87

Objaw

Rano

Popołudnie

Wieczór

Noc

Temperatura ciała

maks.

min.

Ciśnienie tętnicze krwi

maks.

min.

Czynność serca

maks.

min.

Napad astmatyczny

min.

maks.

Ból w chorobie wrzodowej

maks.

Ból w reumatoidalnym zapaleniu

stawów

maks.

Ból w chorobie zwyrodnieniowej

stawów

maks.

Ból porodowy

maks.

Przewlekły ból nowotworowy

maks.

Fibromialgia

maks.

Zastosowanie chronoterapii

reumatoidalne zapalenie stawów – NLPZ –

wieczorem

choroba zwyrodnieniowa stawów – NLPZ –

rano

ból pooperacyjny (nowotwór narządów rodnych

u kobiet) – morfina – 8.00-12.00 (największe

dawki); 0.00-4.00 (najmniejsze dawki)

Cisplatyna

•

przykład leku o

zwiększonej toksyczności

podczas stosowania we wczesnych godzinach

rannych

•

rano jest wydalana w większym stężeniu

•

jest bardziej nefrotoksyczna

•

wymioty występują częściej i trwają dłużej po

podaniu cisplatyny o godz. 6.00 niż 18.00

Farmakoterapia u osób

w starszym wieku

Leki a problemy zdrowotne osób starszych



upadki

– neuroleptyki, leki przeciwdepresyjne, benzodiazepiny,

leki przeciwdrgawkowe, narkotyczne leki przeciwbólowe



nietrzymanie moczu

– furosemid, leki przeciwhistaminowe,

przeciwparkinsonowskie, neuroleptyki, blokery kanału

wapniowego, benzodiazepiny, narkotyczne leki przeciwbólowe



hipotonia ortostatyczna

– leki hipotensyjne,

przeciwcukrzycowe, przeciwparkinsonowskie,

przeciwarytmiczne, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne,

inhibitory MAO, neuroleptyki



depresja

– rezerpina, klonidyna, metyldopa, werapamil,

nifedypina, haloperidol, chlorpromazyna, amantadyna,

bromokryptyna, kwas walproinowy, cymetydyna, indometacyna,

diklofenak, buprenorfina, morfina, dekstrometorfan,

metoklopramid, winkrystyna, winblastyna



zaparcia

– leki przeciwbólowe (zwłaszcza opioidowe),

przeciwdepresyjne, neuroleptyki, przeciwdrgawkowe,

przeciwparkinsonowskie, werapamil, zawierające sole glinu i

wapnia, preparaty żelaza

Błędne koło ordynacji lekowej

u osób starszych

spirala chorób i terapii

wielochorobowość

nietypowa symptomatologia

trudności diagnostyczne

korzystanie z porad wielu lekarzy

samoleczenie

wielolekowość

niepożądane działania leków

zlecenie nowych leków

zwiększone ryzyko wystąpienia

powikłań polekowych

Modyfikowanie dawek cytostatyków u osób starszych

(Eur.J.Cancer, 2007, 43(1), 14-34)

Lek

Dawka ustalona w oparciu o wartość klirensu kreatyniny

(ml/min)

90-60

60-30

30-15

<15

cisplatyna

50-120 mg/m²

co 3-6 tygodni

nie zaleca się, w razie

konieczności 25-60 mg/m² co 3-

6 tygodni

nie zaleca się, w

razie konieczności

25 mg/m²

oksaliplatyna

85 lub 100 mg/m² co 2 tygodnie lub 130 mg/m2 co

3 tygodnie

przeciwwskazana

fludarabina

(dożylnie)

25 mg/m²/d

20mg/m²/d

15 mg/m²/d

metotreksat

30-50 mg/m²

24-40 mg/m²

15-25 mg/m²

przeciwwskazany

Modyfikowanie dawek cytostatyków u osób starszych

(Eur.J.Cancer, 2007, 43(1), 14-34)

Lek

Dawka ustalona w oparciu o wartość klirensu kreatyniny

(ml/min)

90-60

60-30

30-15

<15

kapecytabina

1250 mg/m²

co 12 h

950 mg/m²

co 12 h

przeciwwskazana

bleomycyna

10-20 mg/m²

7,5-15 mg/m²

5-10 mg/m²

Podstawowe zasady i środki ostrożności, jakich

należy przestrzegać podczas farmakoterapii osób

w podeszłym wieku

należy stosować możliwie jak najmniejszą

liczbę leków,

unikać polifarmakoterapii

zwiększającej ryzyko powikłań i niepożądanych

interakcji leków,

Podstawowe zasady i środki ostrożności, jakich

należy przestrzegać podczas farmakoterapii osób

w podeszłym wieku c.d.

należy rozpoczynać leczenie wcześnie od

najmniejszych skutecznych dawek i stopniowo

je zwiększać w miarę potrzeby w myśl zasady

„

start low, go slow

”, dawki leków muszą być

indywidualizowane,

Podstawowe zasady i środki ostrożności, jakich

należy przestrzegać podczas farmakoterapii osób w

podeszłym wieku c.d.

unikać leków o wąskim współczynniku

leczniczym, których stosowanie wiąże się ze

zwiększonym ryzykiem toksyczności,

unikać leków o wątpliwym działaniu,

nie przedłużać leczenia bez wyraźnej potrzeby,

Podstawowe zasady i środki ostrożności, jakich

należy przestrzegać podczas farmakoterapii osób

w podeszłym wieku c.d.

wybrać

postać

leku łatwą do dawkowania

, (np.

płyn dawkowany łyżkami lub łyżeczkami,

zawiesinę lub czopek przy trudnościach z

połykaniem), a ponadto

zalecić najprostszy, łatwy

do zapamiętania sposób zażywania

leków,

najlepiej jak najrzadziej w ciągu doby (1 do 2 razy

dziennie) i

objaśnić to choremu dokładnie na

piśmie

Podstawowe zasady i środki ostrożności, jakich

należy przestrzegać podczas farmakoterapii osób

w podeszłym wieku c.d.

stale

kontrolować leczenie

sprawdzać czy

chory przestrzega zaleceń lekarza

, sprawdzać

instrukcje dotychczasowego sposobu

zażywania leków, modyfikować sposób

stosowania leków,

kontrolować stan kliniczny pacjenta, stan

czynnościowy wątroby, serca, nerek oraz

innych narządów.

Document Outline

Slajd 1
Slajd 2
Slajd 3
Slajd 4
Slajd 5
Slajd 6
Slajd 7
Slajd 8
Slajd 9
Slajd 10
Slajd 11
Slajd 12
Slajd 13
Slajd 14
Slajd 15
Slajd 16
Slajd 17
Slajd 18
Slajd 19
Slajd 20
Slajd 21
Slajd 22
Slajd 23
Slajd 24
Slajd 25
Slajd 26
Slajd 27
Slajd 28
Slajd 29
Slajd 30
Slajd 31
Slajd 32
Slajd 33
Slajd 34
Slajd 35
Slajd 36
Slajd 37
Slajd 38
Slajd 39
Slajd 40
Slajd 41
Slajd 42