Microsoft Word - Mechanizmy patogenetyczne powstawania wad wrodzonych.doc

Mechanizmy patogenetyczne powstawania wad wrodzonych

•

Deformacje-  wady  powstające  w  ostatnim  trymestrze  ciąży  pod  wpływem
czynników  mechanicznych  działających  na  rosnący  płód.  Przyczyną  mogą
być  nieprawidłowości  budowy  macicy  lub  miednicy,  a  także  w  przypadku
ciąż  mnogich.  Do  czynników  płodowych  należą:  nieprawidłowe  ułożenie
płodu,  falowodzie,  pierwotne  choroby  mięśni  ograniczające  ruchy  płodu.
Deformacje  dotyczące  kości  stawów  mogą  stanowić  poważny  problem
zdrowotny.  Zniekształcenia  tkanek  miękkich  z  reguły  ustępują  po  zaniku
czynnika deformującego.

•

Przerwania-  dotyczą  struktur  początkowo  prawidłowo  rozwijających  się.
Mogą  być  spowodowane  niedotlenieniem,  wylewem  krwi  lub  zrostem
tkanek.  W  miejscu  przerwania  uszkodzone  zostają  wszystkie  struktury,  bez
względu  na  pochodzenie.  Występują  one  sporadycznie,  a  ich  następstwa
zależą od czasu, w którym nastąpiły.

•

Malformacje-  są  to  zaburzenia  rozwoju  pierwotne,  powstałe  w  okresie
zarodkowym.  Dotyczą  zaburzeń  migracji,  proliferacji,  apoptozy  i
różnicowania.  Mogą  być  efektem  nieprawidłowej  morfogenezy.  Są  zwykle
złożone  i  mają  poważne  konsekwencje  kliniczne.  Przykładem  jest
holoprosencefalia.

•

Dysplazje- są skutkiem nieprawidłowego różnicowania się komórek tkanki,
co  prowadzi  do  zmian  budowy  organizmu.  Większość  dysplazji  to  choroby
monogenowe;  należą  tu  również  naczyniaki  i  znamiona  naczyniowe.  Cechy
morfologiczne  składające  się  na  dysplazję  mogą  być  widoczne  zaraz  po
urodzeniu albo u starszych pacjentów.

Duże wady wrodzone

Do  wad  dużych  należą  zaburzenia  rozwojowe  istotnie  upośledzające  czynność
organizmu, niejednokrotnie skracając życie. Około 2/3 wad z tej grupy to wady
pojedyncze.  Należą  do  nich  głównie  zmiany  w  obrębie  OUN,  takie  jak:
małogłowie,  przepuklina  mózgowa,  przepuklina  oponowo-rdzeniowa.  Także
wady  układu  pokarmowego  (rozszczep  wargi  i  podniebienia,  niedrożność
dwunastnicy,  zrośnięcie  odbytu),  serca  (ubytek  przegrody  międzykomorowej,
hipoplazja  lewego  serca,  przerwany  arcus  aorta)  oraz  układu  moczowego
(nerka  podkowiasta,  agnezja  nerek,  zastawka  cewki  tylnej)  należą  do  wad
dużych. Niektóre z nich prowadzą do wczesnego zgonu (anacefalgia). Niektóre
wymagają interwencji chirurgicznej (niedrożność odbytu). W klasyfikacji ICD10
wady  wrodzone  i  choroby  genetyczne  zaliczamy  do  kategorii  Q00-Q99,  ale
niektóre z wad, jak na przykład naczyniaki (D18) i znamiona barwnikowe(D22)
objęte są innymi kategoriami.

Wady OUN

Wodogłowie izolowane

Występuje  0.4/1000  ur.  Może  być  efektem  infekcji  lub
krwawienia  w  rozwoju  płodowym  lub  dziedziczone
recesywnie (autosomalnie lub na X) rozpoznawanie w II
trymestrze badaniem USG.

Holoprosencefalia

Zaburzenie rozwoju przodomózgowia. Często towarzyszy
małogłowie,  hipoteloryzm  oczny,  obustronny  rozszczep
wargi,  w  skrajnych  przypadkach  cyklopia.  Z  reguły
letalna; zgon do 3 mies.  życia. Można diagnozować USG.

Lisencefalia (gładkomózgowie)

Wada  powstała  wskutek  nieprawidłowej  migracji
neuronów  między  9  a  13  tygodniem  życia  płodowego.
Upośledzone  procesy  dojrzewania  mózgowia  (wtórnie
małogłowie).  Może  prowadzić  do  agyrii  lub  pachygyrii
(całkowity lub częściowy brak zakrętów ).

Wielkogłowie

Wymiary

głowy

przekraczające

odchylenia

standardowe w stos. do średniej przy prawidłowych
rozmiarach komór mózgu.

Małogłowie

Wymiary  głowy  poniżej  3  odchyleń  standardowych  w
stos.  do  średniej.  Występuje  raz  na  1000  urodzeń.
Wyróżniamy  postać  pierwotną  (błedy  neurogenezy)
orazt wtórne (po 32 tyg. Życia płodowego). Obwód głowy
po  urodzeniu  prawidłowy,  odchylenia  pojawiają  się  z
wiekiem.

Wady cewy nerwowej

Bezmózgowie

Stanowi  40%  wszystkich  przypadków    wad  cewy
nerwowej.  Występuje  0.75  razy  na  1 000  urodzeń.
Obserwuje  Si  e  brak  skóry,  sklepienia  czaszki  i  tkanki
nerwowej  (wada  otwarta)  lub  rzadziej  brak  struktur
OUN przy zachowanych powłokach (wada zamknięta).

Przepuklina mózgowa

Stanowi  5%  wszystkich  wad  cewy  nerwowej.  W  95%
wada  zamknięta.  Stopień  uszkodzenia  układu  zależy  od
tego,  jakie  struktury  stanowią  jej  zawartość.  Może  być
elementem  zespołu  Meckela,  wtedy  obserwujemy
hipoplazję  płatów  węchowych,  wady  gałek  ocznych  i
rozszczep wargi.

Rozszczep kręgosłupa

Ok. 55% wad cewy nerwowej. Wyróżnia się kilka postaci:

•

Rozszczep ukryty- rzadko powoduje kalectwo.

•

Rozszczep torbielowaty- w jego obrębie dwie
formy;

przepuklina

oponowa

(worek

przepuklinowy  zbudowany  z  opony  rdzeniowej,  a
zawartość  to  płyn  M-R)  lub  przepuklina
oponowo-rdzeniowa  (najczęstszy;  worek  zawiera
płyn M-R oraz rdzeń lub jego korzenie)

Skutki  wady  zależą  od  położenia  rozszczepu  i  stopnia
uszkodzenia  rdzenia.  80%  przypadków  dotyczy  ok.
lędźwiowej  i  lędźwiowo-krzyżowej.  Powoduje  wtedy
zaburzenia    funkcji  narządów  miednicy  mniejszej  i
kończyn dolnych.

Wady kończyn

Wady ubytkowe

Amelia-

brak

kończyny;

fokomelia-

brak

cz.

proksymalnej  kończyny.  klasycznym  przykładem  tych
wad jest teratogenne działanie Talidomidu, stosowanego
jako środek przeciwwymiotny w I trymestrze.
Ubytki  poprzeczne-  występują  raz  na  5 000  urodzeń
często  z  powodu  amputacji  In  utero  spowodowanej
pasmami owodni.
Występuje też aplazja kości promieniowej; np. w zespole
Holt-Orama

Palce dodatkowe

Mogą występować osiowo (od str. Promieniowej) lub
pozaosiowo (od łokciowej). Izolowana polidaktylia
występuje jako cecha dominująca z niepełną penetracją,
ale obserwujemy ją też w trisomii chromosomu 13.

Palcozrosty

Może  mieć  różne  postacie.  Od  skórnej  syndaktylii  aż  po
rozległe  palcozrosty  obejmujące  także  tkanki  miękkie  i
kości.  Częstość  wady  wynosi  1  :  1000  urodzeń.  Wadę
obserwuje się w zespole Polanda.

Rozszczepy dłoni i stóp

Występuje z częstością 1: 90 000 urodzeń. Etiologia jest
zróżnicowana.  W  postaci  izolowanej  obustronnej  wada
może  być  dziedziczona  ze  zmienną  ekspresją  jako  cecha
autosomalna  dominująca.  Obserwowana  też  w  zespole
EEC

Wady układu krążenia

Ubytek przegrody

międzykomorowej

Stanowi 25-24% wszystkich wad krążenia. Występuje 1-3
razy

1 000

urodzeń.

Wada

etiologii

wieloczynnikowej, może też towarzyszyć aberracjom
chromosomowym, w tym trisomiom 13, 21, 18 i 22 pary.
Spotykana także w dziedziczonych autosomalnie
odminująco zespołach Holt-Orama i Aperta.

Ubytek przegrody

międzyprzedsionkowej

3.4-14%  ogółu  wad.  Polega  na  braku  jednej  lub  dwóch
części  przegrody  przedsionków.  80%  wad  dotyczy
ubytków  otworu  owalnego.  Najczęściej  spotykany  jako
wada  izolowana,  a  także  w  przypadku  trisomii
chromosomu 21 i 22, z zespołem Holt_Orama, Noonan i
Treacher-Collinsa

dziedziczonymi

autosomalnie

dominująco.

Kanał przedsionkowo-komorowy

Stanowi 5-7.5% wad. Może istnieć jako wada izolowana,
często jednak występuje w trisomii chromosomu 21.

Przetrwały przewód tętniczy

Ok. 10% wszystkich wad. Częstość znacznie większa u
wcześniaków, trzykrotnie częściej u dziewczynek.
Występuje w polisemii 49 XXXXY, trisomii 13,18,21 pary
i delecjach 4p i 5p.

Zespół hipoplazji lewego serca

1.4-5.7% wad wrodzonych. Rzadko występuje rodzinnie.
Obserwowany

wśród

pacjentów

trisomią

chromosomu

Nadastawkowe zwężenie aorty

1-2%  przypadków  wad  serca.  Sporadycznie  występuje
jako  cecha  występująca  dominująco.  Jest  najczęstszą
wadą  układu  krążenia  obserwowaną  u  chorych  z
zespołem  Williama.  Zwężenie  narasta  z  wiekiem
pacjenta.

Koarktacja aorty

5-8% wszystkich wad serca. Częściej występuje u
chłopców.

Stosunkowo

często

spotykana

przy

monosomii chromosomu X, obserwowana także w
zespole Aperta.

Wady stożka i pnia naczyniowego

Do  tej  grupy  należy  m.in.  tetralogia  Fallota,  atrezja
zastawki  tętnicy  płucnej  z  ubytkiem  przegrody
międzykomorowej,  odejście  obydwu  tętnic  z  prawej
komory i wspólny pień tętniczy. Wady tej grupy cechują
zespół DiGeorge’a.

Zastawkowe zwężenie tętnicy

płucnej.

10% ogółu wad. Jako wada izolowana wystepuje z
częstością 2-4% u rodzeństwa. Obserwowana w trisomii
chromosomu 18 i zespole Noonan

Wady układu pokarmowego

Wady przedniej ściany brzucha

Skutkują  nieprawidłowym  położeniem  jelit,  często  także
wątroby  i  śledziony.  Występują  raz  na  6000  ciąż.
Możliwe do wykrycia w okresie prenatalnym, możliwe do
korekcji  chirurgicznej.  Jedną  z  nich  jest  przepuklina
sznura  pępowinowego,  polegająca  na  obecności  worka
przepuklinowego  zawierającego  wątrobę  i/lub  jelito,  do
którego

wierzchołka

przytwierdzony

jest

sznur

pępowinowy.

Przepuklina przeponowa

Wystepuje  1:  2 000-3  000  urodzeń.  Niemal  96%
przypadków dotyczy tylno bocznej  przepony, najczęściej
lewostronnie.  Mogą  być  przyczyną  wtórnej  hipoplazji
płuc. Nawet niewielkie ubytki przepony mogą być groźne
dla  życia.  W  około  Połowie  przypadków  współistnieje  z
innymi wadami.

Rozszczep wargi/podniebienia

Występuje raz na 1000 urodzeń jako wada izolowana o
dziedziczeniu wieloczynnikowym, a także towarzysyz
wielu zespołom wad.

Niedrożność przełyku

1: 3 000 urodzeń żywych. U większości współistnieje z
przetoką tchawiczo-przełykową. Wada ta jest groźna dla
życia noworodka, szczególnie w przypadku przetoki.

Wrodzone zwężenie odźwiernika

1: 200 chłopców i 1: 1000 dziewcząt. Do objawów należą
nasilone wymioty i przerost odźwiernika wyczuwany
badaniem

palpacyjnym.

Konieczna

jest

korekcja

chirurgiczna.

Wrodzona niedrożność jelit

Występuje  u  1  na  330  noworodków.  Może  obejmować
każdy  odcinek  jelita.  Zrośnięcie  dwunastnicy  jest  w  60-
70%  wadą  izolowaną.  Rozpoznanie  prenatalne  może
nastąpić  przy  badaniu  USG  i  wskazuje  na  wykluczenie
trisomii chromosomu 21.

Choroba Hirschprunga

1:  5 000  noworodków  z  przewagą  płci  męskiej  (3:1).  Do
objawów  należą  zaparcia  i  wzdęcia  spowodowane
brakiem  zwojów  podśluzówkowych  i  mięśniowych
końcowego  odcinka  jelita  grubego.  Choroba  ma
heterogenną etiologię

Wrodzone wady nerek i układu moczowego

Agnezja nerek

Jednostronny brak nerki nie daje objawów klinicznych i
rozpoznawany jest przypadkowo. Agnezja obustronna
jest wadą o powaznym rokowaniu prowadzącą do zgonu
w okresie noworodkowym. Występuje raz na 3000
urodzeń, częściej u płci męskiej. Brak nerek prowadzi do
małowodzia, które skutkuje sekwencja Potter.

Torbielowatość nerek w postaci

dorosłej

000

urodzeń.

Dziedziczona

autosomalnej

dominujaco.  Torbiele  mogą  się  umiejscawiać  na
nerkach,  wątrobie,  śledzionie  i  trzustce;  początkowo  nie
dając żadnych objawów. W czwartej dekadzie życia wada
ujawnia  się  w  postaci  postępującego  zaburzenia  funkcji
nerek oraz nadciśnienia tętniczego.

Torbielowatość nerek dziecięca

Dziedziczna autosomalnie recesywnie. objawia się obec-
nością  licznych  torbieli  wątroby  i  nerek.  Torbiele  nerek
są  efektem  rozdęcia  kanalików  zbiorczych.  W  wątrobie
obserwujemy  włóknienie  i  nieprawidłowy  rozwój  dróg
żółciowych.  Pierwsze  objawy  w  dzieciństwie.  Obserwu-
jemy też przebieg ciężki z początkiem objawów w okresie
noworodkowym.

Dysplazja wielotorbielowata nerek Nazywana również uropatią obturacyjną. Występuje

sporadycznie, zwykle jako skutek przeszkody w odpływie
moczu. Najczęstszą przyczyną jest obecność zastawek
cewki moczowej. Występuje znacznie częściej u płodów
płci męskiej. W skrajnej sytuacji prowadzi do zniszczenia
struktur nerki

Choroby jednogenowe

Autosomalne dominujące:

•

Achondroplazja: najczęściej występująca niskorosłość, wystepująca raz na
15  000-40 000  urodzeń.  Przyczyną  jest  mutacja  w  receptorze  FGFR3,
powodująca  upośledzenie  wzrostu.  Do  objawów  należy  skrócenie  odcinków
proksymalnych  kończyn,  pogrubienie  kości  długich,  wydatne  czoło,
powiększona  głowa  przy  tułowiu  normalnych  rozmiarów.  Obniżony  wzrost
(ok.  120-13o  cm),  małe  sześcienne  trzony  kręgów.  Heterozygoty  żyją  10-15
lat krócej niż średnia zdrowych ludzi. Homozygoty umierają tuż po porodzie
wskutek niewydolności mm. oddechowych.

•

Zespół  Marfana:  dziedziczne  zaburzenie  biosyntezy  składników  tkanki
łącznej.  Występuje  1-2  razy  na  10 000  urodzeń,  25%  to  mutacje  de  novo.
Zaburzenie  polega  na  zakłóceniu  syntezy  glikoproteiny;  fibrylny  1,  co
powoduje  defekty  substancji  międzykomórkowej.  Objawy  związane  są  z
uszkodzeniem

włókien

sprężystych

występowaniem

nadmiernie

rozciągliwej tkanki łącznej. Dochodzi do nadmiernego wzrostu kości długich
i zaburzenia proporcji ciała oraz wydłużenia palców (arachnodaktylia) oraz
lejkowatego kształtu klatki piersiowej. Główną przyczyną zgonów są wady
aorty.

•

Choroba  Huntingtona:  występuje  4-7  razy  na  100 000  urodzeń.
Odpowiedzialność za nią ponosi gen IT-15 zlokalizowany w 4p16.3, kodujący
białko  Huntyngtynę,  które  jest  obecne  w  cytoplazmie  wielu  komórek  i  jest
związane  z  cytoszkieletem  i  pęcherzykami  synaptycznymi  neuronów  oraz
transportem  akrosomalnym.  Choroba  jest  wynikiem  niestabilnej  liczby
powtórzeń  sekwencji  (CAG)n,  kodującej  Glu.  U  zdrowych  występuje  10-29
powtórzeń,  30-35  w  stanie  permutacji  a  większa  niż  36  liczba  warunkuje
rozwój  choroby.  Zmutowane  białko  tworzy  nierozpuszczalne  wtręty  w
neuronach  oraz  zakłóca  transkrypcję.  Objawami  choroby  są:  zmiany
neuropatologiczne,  spadek  masy  ciała,  zaburzenia  psychiczne,  w  tym
osobowości,  wahania  nastroju,  trudności  w  uczeniu  się,  hiperkinezy
objawiające  się  ruchami  pląsawicznymi,  narastające  otpępienie,  a  w  fazie
zaawansowanej  sztywność  mięśni.  Postępująca  degeneracja  OUN  prowadzi
do  spadku  sprawności  a  w  końcu  do  śmierci.  Najczęściej  pierwsze  objawy
występują ok. 4. dekady życia. W kolejnych pokoleniach choroba pojawia się
w coraz młodszym wieku (p. ekspansja tripletów). Śmierć następuje w 10-25
lat od pojawienia się objawów.

Autosomalnej recesywne

•

Fenyloketonuria:  w  chorobie  następuje  kumulacja  fenyloalaniny  w
organizmie  wskutek  defektu  jednego  z  metabolizujących  ją  enzymów.
Występowanie  to  ok.  1:  10 000.  gromadzenie  Phe  powoduje  wtórne
zaburzenia

metaboliczny

Tyr

Trp.

Dochodzi

deficytu

neurotransmitterów.  Objawy  pojawiają  się  w  pierwszych  tygodniach  życia.
Są  to:  mysi  zapach  moczu,  zmniejszenie  syntezy  melanin,  opóźnienie
rozwoju  psychoruchowego,  w  pełni  rozwinięta  choroba  prowadzi  do

ciężkiego upośledzenia IQ (20-40). Występować może nadpobudliwośc i
agresja. Leczenie opiera się na diecie ubogiej w Phe.

•

Mukopolisacharydoza:

związana

nadmiernym

gromadzeniem

mukopolisacharydów  w  tkance  łącznej.  Objawia  się  pogrubieniem  skóry,
przepukliną  pępkową  i  pachwinową,  niskorosłością,  upośledzeniem
umysłowym,  hepatosplenomegalią  i  charakterystycznym  kształtem  palców.
Wystepuje od 1 na 25 000 do 1 na 500 000 urodzeń

•

Albinizm: następstwo zaburzeń syntezy melanin. Osoby dotknięte chorobą
mają białą skórę z różowym odcieniem, białe włosy i różowe lub niebieskie
tęczówki, co skutkuje zwiększoną wrażliwością na promienie słoneczne.
Występuje z częstością 1: 35 000 osób.

•

Mukowiscydoza:  1:  2 000-4000  urodzeń.  Polega  na  mutacji  genu  CFTR
kodującego regulator transportu jonów, którego funkcją jest transport jonów
chlorkowych  przez  błony.  Prowadzi  to  do  zwiększonej  absorpcji  jonów
sodowych  i  wody  w  komórkach  nabłonkowych,  co  powoduje  powstanie
gęstego  śluzu  zalegającego  w  wyścielonych  nabłonkiem  przewodach.
Konsekwencją  tego  są  częste  infekcje,  niewydolność  trzustki  ze
zwłóknieniem  torbielowatym  i  wzrost  poziomu  elektrolitów  w  pocie.  Przez
analizę  potu  można  chorobę  zdiagnozować.  Może  dochodzić  do
odwodnienia,  azoospermii  wskutek  niedrożności  nasieniowodów.  Chorobę
charakteryzuje zmienne nasilenie objawów u osób z tą samą mutacją

•

Anemia  sierpowatokrwinkowa:  występuje  często  w  Afryce,  basenie
morza  śródziemnego  i  u  Afroamerykanów.  Przyczyną  jest  mutacja  w  genie
hemoglobiny powodująca powstanie nieprawidłowej postaci białka(HbS), co
z  kolei  prowadzi  do  zmian  kształtu  krwinek  na  sierpowaty.  Erytrocyty
wadliwe  są  usuwane  przez  śledzionę,  co  prowadzi  do  anemii.  Choroba  jest
jednak  na  terenie  Afryki  „korzystna”  gdyż  nosicielstwo  tej  mutacji  chroni
przed  zarażeniem  zarodźcami.  Objawy:  stan  zapalny  i  wtórne  uszkodzenia
narządów wskutek zatorów, niedokrwistość.

Sprzężone z chromosomem X

•

Zespół  łamliwego  chromosomu  X:  1:  4000  urodzeń  u  mężczyzn  i
1: 8000  u  kobiet.  Defekt  polega  na  uszkodzeniu  genu  FMR1,  kodującego
białko  wiążące  RNA.  mutacja  polega  na  ekspansji  tripletu,  co  prowadzi  do
zmetylowana  genu,  które  powoduje  z  kolei  zanik  jego  ekspresji.  Objawy:
niska  masa  urodzeniowa,  mały  obwód  głowy,  zwiększona  objętość  jąder,
duże  małżowiny  uszne  i  hipotonia  mięśniowa.  Obserwuje  się  objawy
autyzmu,  zaburzenia  mowy  i  opóźnienie  rozwoju  psychoruchowego.  U
dorosłych deformacje twarzoczaszki, wydatne guzy czołowe, bladoniebieskie
tęczówki,  powiększenie  jąder,  zniekształcenie  kręgosłupa,  szerokie  ręce  i
krótkie palce, enceflopatie i objawy padaczki. Przy pełnej mutacji średnie iq
u mężczyzn wynosi ok. 40. jeśli metylacja FMR jest niekompletna iq jest na
normalnym poziomie. Kobiety z pełną mutacją mają iq w granicach normy,
średnio u 1/3 występują deformacje twarzoczaszki.

•

Hemofilia A i B: zaburzenia krzepliwości spowodowane brakiem jednego z
czynników krzepnięcia (więcej samemu doczytać bo to wręcz licealne).