Zakres badań przedklinicznych koniecznych do
przedstawienia przez aplikanta w procesie dopuszczania do
obrotu nowego produktu leczniczego
•
podstawowe badania
farmakologiczne
•
badanie
toksyczności po jednorazowym podaniu,
na co najmniej dwóch gatunkach
ssaków/ustalenie dawki toksycznej
•
badanie
toksyczności po podaniu wielokrotnym
, na dwóch gatunkach ssaków (przy czym
jeden z nich nie może być gryzoniem)
•
badanie wpływu na reprodukcję
•
badanie embriotoksyczności, toksyczności dla płodu i toksyczności
okołoporodowej
•
badanie działania
mutagennego
•
badanie działania
onkogennego
•
badania
farmakologiczne
w powiązaniu z bezpieczeństwem
•
badania
farmakodynamiki
•
badania różnych faz
farmakokinetyki
(w tym
toksykokinetyki
)
•
badania
tolerancji miejscowej
Dyrektywa EC 2001/83, Ustawa Prawo farmaceutyczne z dnia 6 września 2001 (Dz.U. 2001 Nr 126,
poz. 1381) z późn. Zm. [Ustawa o zmianie ustawy Prawo farmaceutyczne z 30 marca 2007
(Dz.U.2005 nr 75 poz. 492)]
Badania kliniczne
I faza
N= 20-100 PK
Zależność ndl od dawki
Zakończone
sukcesem - ok.
70%
II faza
N=kilkaset Względna skuteczność
i bezpieczeństwo
Zakończone
sukcesem - 1/3
III faza N=kilkaset
do kilku
tysięcy
Dokładniejsza analiza
skuteczności i
bezpieczeństwa
Zakończone
sukcesem 70-90% z
tych, które weszły
do III fazy
IV faza
Post Marketing
Surveillance
Trials
Długoterminowa ocena
przydatności, QL, analizy
kosztowej efektywności
ndl – niepożądane działania leków, PK-farmakokinetyka, QL – jakość życia
Lek o pożądanym profilu farmakokinetycznym
A
Jest dobrze wchłaniany do krążenia ogólnego, uzyskuje odpowiedni dla
działania farmakologicznego stopień absorpcji
D
Dostarczony do docelowej tkanki/receptora w odpowiedniej ilości
(i szybkości), bez potrzeby stosowania sub-toksycznych czy toksycznych
dawek
Wiązanie z białkami nie powoduje niebezpiecznych interakcji lekowych i nie
prowadzi do nagłych zmian w stężeniu leku
M
Wykazuje małe ryzyko niebezpiecznych interakcji lekowych (metabolizm
P450 - CYP 2D6)
Biotransformacja nie osłabia skuteczności (słaba skuteczność leku może być
wynikiem intensywnej biotransformacji lub klirensu do nieaktywnych
metabolitów poprzez enzymy cytochromu P450)
E
Jest eliminowany z ustroju bez toksycznych efektów
Posiada akceptowalny dla planowanej terapii okres półtrwania
PODSTAWOWE POJĘCIA
OGÓLNE
• transport przez błony biologiczne (leki przechodzą
głównie przez komórki a nie między nimi)
• rzędowość procesów kinetycznych (kinetyka
liniowa i nieliniowa)
• model kompartmentowy
• stan stacjonarny (C
SS
)
PODSTAWOWE POJĘCIA
DOTYCZĄCE POSZCZEGÓLNYCH
PROCESÓW
• biodostępność (F)
• powierzchnia pod krzywą zmian stężenia leku we
krwi w czasie (AUC)
• wiązanie z białkami krwi (tkanek)
• pozorna objętość dystrybucji (V)
• klirens (CL, CL
R
, CL
H
,CL
O
)
• okres półtrwania leku (okres połowicznej eliminacji
leku) (t
1/2
)
okres połowicznego wchłaniania, okres połowicznej
dystrybucji,
TRANSPORT
• dyfuzja bierna - główny mechanizm:
dC/dt = -D x A/h x (Co-Ci) – wzór Ficka
• transport ułatwiony
• transport aktywny (pierwotnie lub wtórnie)
• filtracja przez pory (transport konwekcyjny)
• pinocytoza
Transport ułatwiony i aktywny –
białka transportujące leki
• Nadrodzina ABC (ATP Binding Cassette) –
kasety białek związanych z ATP; 7 rodzin
ABCA do ABCG; 49 genów kodujących
białka; transport aktywny
dawniej MRP (multidrug resistance-associated protein)
• Nadrodzina SLC (SoLute Carrier
transporters) – nośników substancji
rozpuszczonych; 43 rodziny; 300 genów;
transport ułatwiony
Udział transporterów błonowych w procesach kinetycznych
Najlepiej scharakteryzowane białko
transportowe dla leków z ABC
produkt ekspresji genu ABCB1(MDR1)
(
A
TP-
B
inding
C
assette, subfamily
B
, member
1
– ABCB1),
dawniej nazywanego genem oporności wielolekowej MDR1
(
M
ulti
D
rug
R
esistance 1 – MDR1),
odpowiadającego za wytwarzanie
białka P-glikoproteiny (
P-gp
)
WCHŁANIANIE
BIODOSTĘPNOŚĆ (F) - określa część dawki leku,
która przedostała się z miejsca podania do krążenia
ogólnego i szybkość tego procesu (
okres połowicznego wchłaniania
).
Do oceny
BIODOSTĘPNOŚCI i BIORÓWNOWAŻNOŚCI
wykorzystuje się C
max
, t
max
i AUC (miara ilości leku
jaka dostaje się do krążenia)
Biodostępność
względna!
WCHŁANIANIE
F=AUC
p.o.\i.m.\s.c.
x D
i.v.
/AUC
i.v
x D
p.o.\i.m.\s.c.
poza wchłanianiem o F decyduje efekt pierwszego
przejścia: degradacja przez enzymy nabłonka jelit,
wątroby i wydzielanie do żółci
F= 1 - E
H
= 1 - (CL
H
/Q
H
)
AUC
0
t
AUC
0
Linearna metoda trapezów
Logarytmiczna metoda trapezów
AUC
t1
t2
=
t x C
1
+ C
2
AUC
t1
t2
=
t x C
2
- C
1
ln C
2
/C
1
2
t = t
2
– t
1
+ wyliczenie AUC po
ostatnim oznaczeniu Cp
AUC (po ostatnim oznaczeniu C) =
C
ostatnie zmierzone
k
KINETYKA LINIOWA
• szybkość procesu zależy od stężenia leku
dC/dt ~ +/-C lub dC/dt = +/-kC
lnC = lnC
0
+/- kt
k = lnC
1
– lnC
2
/t
2
– t
1
• okres półtrwania procesu jest stały
• na wykresie półlogarytmicznym zależność zmian
stężeń w czasie ma przebieg prostoliniowy
KINETYKA LINIOWA
• AUC jest proporcjonalna do dawki
• ilość wydalanego w formie nie zmienionej leku jest
proporcjonalna do dawki
• skład powstających metabolitów nie zależy od dawki
• stężenie w stanie stacjonarnym (Css) jest proporcjonalne do
dawki
KINETYKA NIELINIOWA
• szybkość procesu nie zależy od stężenia leku
dC/dt = +/-kC
n
, n=0
dC/dt = +/-k, wysycenie
• okres półtrwania procesu jest zmienny, wraz ze
wzrostem dawki ulega wydłużeniu
• na wykresie półlogarytmicznym zależność zmian
stężeń w czasie ma przebieg nieprostoliniowy
wysycenie wiązania z białkami, metabolizmu, aktywnego transportu
nerkowego
KINETYKA NIELINIOWA
• AUC jest nieproporcjonalna do dawki
• ilość wydalanego w formie nie zmienionej leku jest
nieproporcjonalna do dawki
• dochodzi do zmian w składzie powstających metabolitów
wraz ze wzrostem dawki
• stężenie w stanie stacjonarnym (Css) jest nieproporcjonalne
do dawki
Przewód pokarmowy
- nieprzewidywalny wpływ
patologii na wchłanianie
• Zmienione tempo opróżniania żołądka
• Zmieniony pasaż jelitowy
• Zespoły złego wchłaniania
Dziwny jest ten świat,
czyli zaskakujący przykład
• Co spowoduje achlorhydria soku żołądkowego
jeśli chodzi o wchłanianie ASA?
• Teoretycznie zmniejszenie wchłaniania.
• A praktycznie stwierdzono większe stężenie
salicylanów we krwi osiągnięte w krótszym
czasie.
Opróżnianie żołądka
• Spowolnienie opróżniania żołądka wpływa
na tempo wchłaniania leków:
Istotne klinicznie w leczenia abortywnym, np.
napadu migrenowego. Metoklopramid IM
poprawia skuteczność NLPZ.
Tempo wchłaniania leków w
różnych stanach
Choroba
Przyspieszenie
Zwolnienie
Wrzód żołądka
+
Wrzód 12nicy
+
Stenoza odźwiernika
+
Migrena
+
Ostra faza zawału serca
+
Poród
+
Uraz i ból
+
Tempo wchłaniania leków w
ramach interakcji lekowych
Lek
Przyspieszenie
Zwolnienie
Cholinolityki, w tym TLP
+
Opioidy
+
Wodorowęglan sodu
+
Tlenek glinu
+
Metoklopramid
+
Domperidon
+
Cizaprid
+
Erytromycyna
+
Perystaltyka
• Przyspieszenie perystaltyki zmniejsza
biodostępność:
- skraca się czas uwalniania (rozpuszczania), a
zatem proces ten jest niekompletny
- skraca się czas wchłaniania
Dotyczy to przede wszystkim leków słabo
rozpuszczalnych, o zmiennym wchłanianiu i
preparatów o zmodyfikowanym uwalnianiu.
Zespoły złego wchłaniania
• Należało by się spodziewać, ze wchłanianie leków będzie
zaburzone, tak jak składników pokarmowych.
• Ale w praktyce poza zmniejszeniem/zwolnieniem wchłaniania
stwierdza się dla wielu leków brak zmian biodostępności
(ASA) lub zwiększenie biodostępności (ko-trimoksazol,
propranolol)
• Przy czym w różnych chorobach sytuacja jest odmienna, np.
stwierdzono różnice biodostępność leków w ch. trzewnej i w
ch. Leśniowskiego-Crohna
• A jeśli zaburzenia wchłaniania są spowodowane niedoborami
ee. trzustkowych to sytuacja jeszcze b. się komplikuje (np.
digoksyna)
Choroba trzewna
Wchłanianie jelitowe normalizuje się po 6-8
miesiącach stosowania diety bezglutenowej
Czyli...
...nie ma arbitralnych i ujednoliconych danych
dotyczących korekty dawki w patologiach pasażu
i wchłaniania.