CZYNNIKI CHEMICZNE I FIZYCZNE WPŁYWAJĄCE NA TOKSYCZNOŚĆ SUBSTANCJI

Czynniki wpływające na toksyczność można

ująć w dwie grupy:

• właściwości fizykochemiczne substancji toksycznej

(nazywane często czynnikami zewnątrzustrojowymi). Są
związane z rozpuszczalnością związku, zdolnością do
dysocjacji, jonizacji oraz budową chemiczną, warunkującą
aktywność biologiczną, a tym samym toksyczność.

• czynniki biologiczne uzależnione od czynników ustrojowych

(czynniki wewnątrzustrojowe), takie jak: płeć, wiek, czynniki
genetyczne (stany chorobowe, nabyte lub wrodzone) oraz
wpływ środowiska.

Działanie toksyczne substancji chemicznej zależy do jej

dawki i stężenia w atakowanym narządzie lub układzie.

DAWKA – jest to ilość substancji chemicznej podana, pobrana

lub wchłonięta do organizmu w określony sposób, warunkując
brak lub wystąpienie efektów biologicznych wyrażonych
odsetkiem organizmów odpowiadających na tę dawkę.
Podawana ona jest w jednostkach wagowych na masę lub
powierzchnię ciała, niekiedy dodatkowo na dobę.

Do oceny wchłoniętej dawki istnieje pięć

podstawowych pojęć:

Stężenie w punkcie narażenia,

Intensywność kontaktu (ekspozycji),

Częstotliwość trwania narażenia,

Masa ciała,

Uśredniony czas narażenia.

ROZPUSZCZALNOŚĆ

O aktywności biologicznej substancji chemicznych w

bardzo dużym stopniu decyduje ich rozpuszczalność w
wodzie i lipidach. Wiąże się to z charakterem budowy
anatomicznej ludzi i zwierząt, gdzie dominuje
środowisko wodne, a błony komórkowe mają strukturę
białkowo-lipidową.
Rozpuszczalność ma wpływ na:
- wchłanianie,

- metabolizm,

- kumulację i wydalanie z organizmu.

Parametrem charakteryzującym rozpuszczalność

związków w różnych fazach jest tzw. WSPÓŁCZYNNIK
PODZIAŁU.

WSPÓŁCZYNNIK PODZIAŁU – jest to iloraz stężeń
substancji chemicznej w dwu nie mieszających się fazach
w chwili ustalania się równowagi stężeń w obu badanych
fazach.

Ze względu na procesy zachodzące w żywym ustroju
najczęściej wyznacza się współczynniki podziału:
-

olej (oktanol) : powietrze,

woda : powietrze,

olej (oktanol) : woda.
Wartości współczynnika podziału olej : woda mieszczą się w

szerokich granicach – od ułamka przez jednostki do wielkości kilkuset
czy kilku tysięcy, wskazują na lipofilny charakter substancji i jej łatwe
przechodzenie przez bariery lipidowo-białkowe (wchłanianie przez
skórę) oraz dużą zdolność gromadzenia się w tkance tłuszczowej.

Wysoki współczynnik podziału woda :powietrze może oznaczać, że
związek występujący w powietrzu w postaci gazu bezie dobrze się
wchłaniać drogą inhalacyjną.

WSPÓŁCZYNNIK PODZIAŁU CZĘSTO OKREŚLA SIŁE

DZIAŁANIA TOKSYCZNEGO ZWIĄZKU, CZASEM WBREW JEGO
REAKTYWNOŚCI I BUDOWIE CHEMICZNEJ (ma to miejsce w
przypadku większości środków odurzających).

W biologii i toksykologii, podobnie jak w chemii, w

pełni

obowiązuje zasada reaktywności sformułowana przez
starożytnych alchemików - corpora non agunt nihil nisi

fluida, substancje nie reagują, jeżeli nie są rozpuszczone

Wiele groźnych trucizn charakteryzuje się bardzo dobrą

lub dobrą rozpuszczalnością.

TYLKO ZWIĄZKITOKSYCZNE ROZPUSZCZALNE W WODZIE I

LIPIDACH STANOWIĄ ZAGROŻENIE DLA ORGANIZMU
LUDZKIEGO I ZWIERZĘCEGO.
Wiadomo np., niektóre związki metali różnią się znacznie
miedzy sobą stopniem rozpuszczalności w wodzie. Chlorek baru i
węglan baru są dobrze rozpuszczalnymi w wodzie solami baru,
dlatego ich toksyczność jest bardzo duża. Natomiast siarczan baru
jako związek praktycznie nierozpuszczalny jest powszechnie
stosowany jako środek cieniujący w rtg przewodu pokarmowego.

Sublimat (HgCl2) i inne sole Hg (II) dobrze rozpuszczalne w wodzie

są znacznie silniejszymi truciznami od kalomelu (Hg2Cl2) i podobnych
związków typu Hg2X2 słabo rozpuszczalnych w wodzie. Jest wiele
tego rodzaju przykładów wskazujących na duże znaczenie
rozpuszczalności związków chemicznych.

W zatruciach drogą pokarmową rozpuszczalność trucizn zależy

również od: pH soku żołądkowego, obecności enzymów trawiennych i
treści pokarmowej.

Czynnikami zmieniającymi także proces rozpuszczania substancji
toksycznych w przewodzie pokarmowym mogą być również składniki
pokarmu działające pobudzająco na wydzielanie soków trawiennych,
jak np.: kawa, herbata, ostre przyprawy, alkohol. Rozpuszczalność
może wzrastać również pod wypływem pokarmu bogatego w składniki
tłuszczowe. Są również składniki pokarmu zmniejszające
rozpuszczalność.

STAN
ROZDROBNIENIA

Stan rozdrobnienia ma znaczący
wpływa na wchłanialność trucizn

drogą oddechową i pokarmową.

Cząstki pyłu większe od 5μm w

czasie oddychania osadzają się

głównie w jamie nosowo

gardłowej i krtani, skąd mogą być

w krótkim czasie usunięte.

Cząstki pyłu mniejsze od 5μm

osadzają się głównie w
tchawicach i oskrzelach, dlatego
wydalanie ich jest ograniczone, a
tym samy wzrasta ich

szkodliwość.

Wielkość cząstek
pyłu (μ)

Powierzchnia
cząstek m²/kg

100

0,1

0,01

0,001

5000

50 000

500 000

5 000 000

WPŁYW WIĄZANIA NIENASYCONEGO

Obecność w cząsteczce związku alifatycznego

wiązania nienasyconego wpływa na zwiększenie
reaktywności chemicznej związku, zwiększenie
hydrofilności ale przede wszystkim wpływa na
zwiększenie jego toksyczności w organizmie
człowieka i ssaków.

Nienasycone związki cykliczne wykazują większą

toksyczność niż nasycone.

Przykładem jest benzen i cykloheksan. Wiązanie

nienasycone ułatwia wchłanianie związku przez
płuca oraz powoduje jego działanie narkotyczne,
jak to ma miejsce w zatruciu acetylenem czy

benzenem.

DŁUGOŚĆ ŁAŃCUCHA I JEGO

ROZGAŁĘZIENIE

W 1869r. Richardson przedstawił wyniki badań alkoholi
szeregu alifatycznego. Wykazały, że działanie narkotyczne
tych związków wzrasta wraz ze wzrostem ich masy
cząsteczkowej.

Związki alifatyczne po zwiększeniu liczby węgli w

łańcuchu oraz rozbudowie jego rozgałęzień stają się dla
organizmu człowieka i ssaków bardziej toksyczne

Wzrost działania narkotycznego we wspomnianych związkach

jest związany z rozpuszczalnością związków. Po osiągnięciu
optymalnej rozpuszczalności (najczęściej ok. 10 atomów węgla
w cząsteczce) następuje zmniejszenie działania narkotycznego.

W szeregu homologicznym aldehydów alifatycznych stwierdzono

wzrost działania drażniącego wraz ze wzrostem ilości węgla w
cząsteczce. Wyjątek stanowi aldehyd mrówkowy, który ma
najsilniejsze działanie drażniące. Tłumaczy się to zjawisko
wysoką aktywnością chemiczną tego związku i dobrą
rozpuszczalnością w wodzie.

Na podstawie licznych obserwacji stwierdzono, że działanie

narkotyczne wzrasta po przeprowadzeniu związku o budowie
łańcuchowej w postać cykliczną. Przykładem jest np. propan po
przejściu w cyklopropan.

Zwiększenie grup metylenowych w łańcuchu (-CH

stwarza możliwości powstawania dalszych wiązań van der
Waalsa, zwiększając zdolność adsorpcyjną i wiązanie
związku przez receptory.

Niezależnie od tego wydłużenie łańcucha w grupie

aminokwasów powoduje zwiększenie ich rozpuszczalności,
a zatem większą dostępność biologiczną.

Jako przykład może służyć kwas

-aminomasłowy, który

jest lepiej rozpuszczalny od kwasu

-aminopropionowego.

Zwiększenie rozpuszczalności wyższych alkoholi, związane z

rozgałęzieniem ich łańcucha, tłumaczy w pewnym stopniu ich
aktywność biologiczną. I-rzędowy pentanol jest 2-krotnie słabiej
rozpuszczalny od II-rzędowego, a III-rzędowy, o rozgałęzionym
łańcuchu, ma 5-krotnie większą rozpuszczalność w wodzie,
przewyższającą nawet n-butanol.

IZOMERIA STRUKTURALNA (położeniowa)

wpływa na toksyczność związku.

Stwierdzono np. w pochodnych benzenu, że podstawniki w

pozycji orto wykazują najmniejszą toksyczność. Najsilniejsze
zaś toksyczne właściwości wykazują związki chemiczne,
których podstawniki znajdują się w pozycji para. Pozycja meta
ma również stosunkowo mały wpływ na pogłębienie
właściwości toksycznych.

IZOMERIA OPTYCZNA

Odgrywa dużą rolę w określeniu działania

farmakologicznego lub toksycznego. Istnieje wiele
przykładów opisujących występowanie izomerii wśród
leków i trucizn oraz uzależnienie ich aktywności lub zmiany
działania od poszczególnych form izometrycznych.

Istnieje zasada, że lewoskrętne izomery trucizn są dla

organizmu człowieka i ssaków bardziej toksyczne, wskutek
dużej aktywności biologicznej, związanej z
rozpuszczalnością, dużej prężności par, a także ich
biotransformacji. Jest to powszechnie znana i
wykorzystywana prawidłowość w syntezie leków.

Organizm ludzki jest zbudowany z lewoskrętnych
aminokwasów, białek i dlatego izomeria lewoskrętna
leków i trucizn zwiększa ich udział w przemianach.

Odwrotnie przedstawia się sytuacja w świecie bakterii,

u których występują D-aminokwasy i białka.

Przykładem roli izomerii optycznej w odniesieniu do

aktywności biologicznej jest amfetamina, racemiczna forma

-fenyloizopropyloaminy, której działanie na organizm

ssaków i człowieka polega przede wszystkim na
pobudzeniu ośrodkowego układu nerwowego oraz
receptorów współczulnego. Izomer prawoskrętny
amfetaminy (D-izomer) 3 – 4 krotnie silniej oddziałuje na
ośrodkowy układ nerwowy niż jej L-izomer, który wykazuje
silniejsze działanie na serce.

Inne przykłady wpływu izomerii optycznej na toksyczność:
L-nikotyna       40 x > D-nikotyna
L-hioscyjamina   18 x > D-hioscyjamina
L-adrenalina       15 x > D-adrenalina

Enancjomer lewoskrętny karwonu o zapachu mięty i prawoskrętny
o zapachu kminku

(+) karwon (-) karwon

(w nasieniu kminku) (w olejku miętowym)

Ciekawym przykładem wpływu stereoizomerii na aktywność biologiczna
jest jest kawas butenodiowy. Izomer trans to kwas fumarowy, natomiast

izomer cis to kwas maleinowy.

Kwas fumarowy < kwas maleinowy

(kwas trans-butenodiowy) (kwas cis-butenodiowy)

Izomery te różnią się właściwościami fizykochemicznymi, poza tym ich
działanie biologiczne jest różne. Kwas fumarowy jest stosowany w przemyśle
spożywczym. Kwas maleinowy w badaniach doświadczalnych wykazały
działanie toksyczne polegające na uszkodzeniu nerek, wzroście śmiertelności
zwierząt doświadczalnych, zahamowaniu wzrostu.

Odnośnie związków nieorganicznych do powszechnie akceptowalnych

spostrzeżeń należy np. stwierdzenie, że toksyczność fluorowców maleje
wraz ze wzrostem masy atomowej.

Fluor > Chlor > Jod > Brom

Natomiast toksyczność berylowców wzrasta ze wzrostem masy atomowej.

Bar > Stront > Wapń

Toksyczność pierwiastków może zależeć też od stopnia utlenienia, np.

związki As (III) są bardziej toksyczne od związków As (V).
Odmiana alotropowa też ma wpływ na toksyczność, np. fosfor biały jest

bardziej toksyczny, natomiast fosfor czerwony ze względu na małą

toksyczność jest powszechnie używany w produkcji.

PODSTAWNIKI

Podstawniki w związkach, z punktu widzenia toksykologii,
można ująć w dwie zasadnicze grupy:

Podstawniki wpływające na zmniejszenie toksyczności
związku,

Podstawniki wpływające na zwiększenie toksyczności
związku.

W podziale tym nie ma jednak pełnej jednoznaczności.

Podstawniki wpływające na zmniejszenie toksyczności
mogą często zwiększać toksyczność innych związków, jak
ma to miejsce np. w przypadku grupy hydroksylowej (-OH).

Wprowadzenie do związków chemicznych grupy karboksylowej

(-COOH), sulfonowej (-SO

tiolowej (merkaptanowej) (-SH),

metoksylowej (-OCH

), acetylenowej (-COCH

) zmniejsza

toksyczność, a nawet w niektórych przypadkach całkowicie likwiduje
szkodliwe działanie pierwotnej substancji.
Takie działanie wspomnianych rodników jest spowodowane m.in.
zwiększeniem rozpuszczalności związków, co przyczynia się do
szybszego ich wydalania, a także ułatwia metabolizm.

Typowym przykładem tego zjawiska jest wprowadzenie do benzenu

grupy karboksylowej

-COOH < C

kwas benzoesowy benzen

Wprowadzenie do związków alifatycznych 5-6 grup
hydroksylowych, np. w cukrach, znosi całkowice szkodliwe
działanie.
Odmienne skutki po wprowadzeniu grupy hydroksylowej

obserwuje się w związkach aromatycznych. Obecność grupy
hydroksylowej znacznie podnosi toksyczność związku. Benzen
mający właściwości narkotyczne po wprowadzeniu grupy –OH,
już jak fenol, ma oprócz właściwości neurotoksycznych silne

działanie drażniące; działa na żywy organizm, powodując
denaturację białek komórkowych.

Stwierdzono zmienny wzrost szkodliwego działania związków

chemicznych po wprowadzeniu następujących grup: nitrowej
(-NO

), nitrozowej (-NO), aminowej (-NH

), cyjanowej (nitrylowej)

(-CN), a także niektórych pierwiastków takich, jak fluoru, chloru,
jodu, bromu, arsenu.

Do podstawników szczególnie groźnych dla zdrowia zalicza się

grupy nitrowe i nitrozowe, występujące zarówno w związkach
łańcuchowych, jak i aromatycznych.

Grupa nitrowa działa w związkach silnie toksycznie niezależnie od

tego, czy jest związana bezpośrednio z węglem czy jako reszta
estrowa przez tlen. Ich głównym działaniem po przemianach
metabolicznych w organizmie jest wywoływanie methemoglobiny

Wprowadzenie następnych grup nitrowych i nitrozowych do związków
alifatycznych nie zwiększa znacząco ich toksyczności.

W związkach aromatycznych położenie grup nitrowych zmienia

Toksyczność związku, szczególnie położenie para wpływa na
zwiększenie toksyczności.

Grupa aminowa zwiększa toksyczność związków
alifatycznych i aromatycznych, wywołując m.in. Również
methemoglobinemię. Diaminy wykazują silniejsze działanie
methemoglobinotwórcze, podobnie jak aminy I-rzędowe są
aktywniejsze biologicznie od II- i III-rzędowych.

Rodnik nitrylowy zwiększa bardzo silnie toksyczność
związku, szczególnie wówczas, gdy łatwo ulega uwolnieniu z
cząsteczki w procesie metabolicznym. Przykładem takiego
działania są m. in. kapronitryle oraz amigdalina, który to
związek w wyniku procesu enzymatycznego rozkłada się do
aldehydu benzoesowego i cyjanowodoru. Związki chemiczne,
w których rodnik nitrylowy jest silnie związany z cząsteczką ,
są małotoksyczne, np. kwas cyjanooctowy.

Specyficzny jest wpływ fluorowców na toksyczność związku.

Szczególnie dotyczy to chloru. W związkach alifatycznych obecność
atomu chloru zwiększa działanie narkotyczne, szczególnie wyraźnie
zaznaczone jest to w chloroformie (CHCl

), używanym dawniej do

narkozy.
Bardzo silnie może wzrastać toksyczność związku alifatycznego po
wprowadzeniu atomów chloru do rodnika, np. kwas trichlorooctowy
jest silna trucizna protoplazmatyczną.

COOH < CCl

COOH

Kwas octowy kwas trichlorooctowy

W związkach aromatycznych obecność chloru zwiększa

rozpuszczalność w wodzie, w związku z tym występuje działanie
drażniące. Wprowadzony drugi atom chloru nie zmienia w sposób
istotny ich właściwości.

Toksyczność heksanu gwałtownie wzrasta po wprowadzeniu do cząsteczki

kliku atomów chloru, szczególnie jest to widoczne w

eksachlorocykloheksanie, znanym pestycydzie pod nazwą lindan.

Pozostałe fluorowce, tj. fluor, jod i brom, w zasadzie swoją obecnością

zwiększają toksyczność związków. Są jednak liczne połączenia, w których

pierwiastki te są trwale związane, stąd brak wzrostu toksyczności po

wprowadzeniu ich do cząsteczki. Dotyczy to np. freonów.

TEMPERATURA WRZENIA I PAROWANIA

Są to cechy fizyczne substancji chemicznych występujących w

postaci cieczy, związane ze zdolnością przechodzenia w stan pary, a
zatem możliwością nasycania środowiska. Pary te są następnie
wdychiwane prze płuca lub wchłaniane przez skórę. Niska temperatura
wrzenia, a zatem duża prężność par, jest istotnym czynnikiem
fizykochemicznym przyspieszającym zatrucia, zwłaszcza przemysłowe.

Niezależnie od budowy chemicznej związku, określającej jego

toksyczność, działanie toksyczne w wielu przypadkach jest
uwarunkowane właśnie niższą temperaturą wrzenia. Jest to bardzo
dobrze uwidocznione na przykładzie homologów benzenu.

Benzen uchodzi za najbardziej szkodliwą truciznę przemysłową,

mimo stosunkowo zbliżonych wartości dawki śmiertelnej (LD) tego
związku do dawek śmiertelnych homologów. Wiąże się to z jego niską
temperaturą wrzenia (80˚C), dużą prężnością pary, w temp. 20˚C
13,3 kPa (100 mmHg), a zatem dużą lotnością, 2-krotnie większą niż
toluenu i blisko 4-5 krotnie większą od ksylenu i etylobenzenu.

WIELKOŚĆ CZĄSTEK

Stan rozdrobnienia, czyli dyspersja substancji, ma olbrzymie

znaczenie przy wchłanianiu prze płuca. Odnosi się to zwłaszcza do
aerozoli (mgieł, dymów) oraz pyłów. Pary i gazy maja cząstki poniżej
1

m i dlatego prawie zawsze są wchłaniane w oskrzelach płucnych.

Substancje zawarte w aerozolach wywierają tym silniejsze działanie
toksyczne, im większa jest liczba zawartych w niej cząstek o średnicy
od 1

Istnieje zatem ścisła zależność między wielkością

cząsteczki trucizny a jej działaniem toksycznym, co wiąże
się z ich bezpośrednim wchłanianiem do krwi w oskrzelach
płucnych

Zjawisko to nabiera dużego znaczenia w czasie narażenia na

działanie tlenków metali ciężkich, które maja zróżnicowany stopień
rozdrobnienia. Tlenek cynku, którego dyspersja w aerozolu wynosi 0,1
0,3

m, powoduje ostre objawy zatrucia u odlewników, zwane gorączką

odlewników. Tlenek cynku przenika do oskrzelików płucnych, tworząc
połączenia z białkami błony śluzowej o charakterze antygenowym.