Zespoły
paranowotworowe
(zespoły paraneoplastyczne)
Lukáš Páleníček
Zespoły
paranowotworowe
(zespoły paraneoplastyczne)
Lukáš Páleníček
Definicja:
objawy towarzyszące nowotworom,
niezależne od miejscowego
wzrostu lub rozsiewu nowotworu
występują u 5-10% chorych z częstością zależną
od rodzaju i zaawansowana nowotworu
często mają związek przyczynowy ze
specyficznym typem nowotworu, ale część z nich
występuje w przebiegu różnych nowotworów
w części przypadków ustępują po usunięciu
nowotworu
mogą być pierwszym objawem choroby !!!
niekiedy utrudniają rozpoznanie ze względu na
niespecyficzny charakter
często powodują dolegliwości o istotnym wpływie
na jakość życia
mogą być użytecznym wskaźnikiem skuteczności
leczenia p/nowotworowego (niejednokrotnie
ustępują przed wystąpieniem obiektywnej
odpowiedzi)
utrudniają niekiedy różnicowanie niepożądanych
następstw leczenia i objawów nawrotu choroby
dostarczają informacji rokowniczych (zwykle
wiążą się z gorszym rokowaniem)
Dwa najczęstsze mechanizmy
powstawania zespołów
paranowotworowych:
wydzielanie hormonów lub czynników
wzrostu/cytokin przez komórki nowotworu lub
przez organizm w wyniku obecności
nowotworu
autoimmunizacja będąca wynikiem reakcji
krążących p/ciał przeciwnowotworowych z
prawidłowymi tkankami
Podział zespołów paranowotworowych:
objawy systemowe
zespoły skórne
zespoły neurologiczne
zaburzenia hematologiczne
zaburzenia układu krzepnięcia
zespoły endokrynne i metaboliczne
zespoły nefrologiczne
zespoły łącznotkanowe
Objawy systemowe:
zespół wyniszczenia
paranowotworowego
gorączka paranowotworowa
zespół wyczerpania
Zespół wyniszczenia
paranowotworowego
Patogeneza i obraz kliniczny:
•
zespół zaburzeń stanu odżywienia obejmuje szeroki
zakres nieprawidłowości metabolicznych i
hormonalnych oraz związanych z działaniem cytokin,
które mogą prowadzić do wyniszczenia
•
może pojawiać się we wczesnym okresie rozwoju
nowotworów, ale najczęściej towarzyszy stadium
zaawansowanemu
•
nie ulega poprawie w wyniku zwiększonego dowozu
kalorycznego
•
kryteria rozpoznania – nie są precyzyjne, ale
klinicznie objawy obejmują:
brak łaknienia
występowanie zmęczenia podczas wykonywania
codziennych czynności
utratę masy ciała
osłabienie
upośledzenie odporności
zły stan sprawności
Niemożność utrzymania wagi mimo
prawidłowego dowozu kalorii zależy głównie
od upośledzenia mechanizmów
adaptacyjnych efektywnego zużywania
środków odżywczych dla zaspokojenia
większych wydatków energetycznych u
chorych na nowotwory.
NASILENIE PROCESÓW METABOLICZNYCH
+
OBNIŻONA PODAŻ GLUKOZY (MNIEJSZE ŁAKNIENIE / ZMIANY
ANATOMICZNE)
TENDENCJA DO HIPOGLIKEMII
WTÓRNA ZWIĘKSZONA DEGRADACJA BIAŁEK ORAZ TŁUSZCZÓW
INSULINOOPORNOŚĆ
GLUKONEOGENEZA W WĄTROBIE
NIEWYDOLNOŚĆ GROMADZENIA GLUKOZY W MIĘŚNIACH
ZWIĘKSZONA PROTEOLIZA
KWASICA MLECZANOWA
* WZROST ZAPOTRZEBOWANIA ENERGETYCZNEGO WSKUTEK POTRZEB
METABOLICZNYCH SAMEGO NOWOTWORU NIE MA ISTOTNEGO
ZNACZENIA
Brak łaknienia i zmniejszenie podaży nie są
najważniejszymi przyczynami zespołu
(niepowodzenie hiperalimentacji).
Najważniejsze jest działanie różnych neuropeptydowych
cytokin wytwarzanych w nadmiarze przez nowotwór:
TNF
α
IL-1
insulina
epinefryna
hormon wzrostu
hormon adrenokortykotropowy
Utrata masy ciała jest jednym z najważniejszych
negatywnych czynników rokowniczych.
U chorych na nowotwory o złym rokowaniu (chłoniaki o
niepomyślnym rokowaniu, rak płuca, rak jelita
grubego i rak prostaty) stwierdza się ubytek masy
ciała częściej (45-60% chorych) niż w chłoniakach o
dobrym rokowaniu, białaczkach szpikowych i raku
piersi (30-40%).
Najczęściej ubytek masy ciała dotyczy chorych na raka
trzustki i żołądka (80-90%).
Leczenie:
wczesne rozpoznanie i leczenie
przeciwnowotworowe
wspomaganie odżywiania:
- odżywianie pozajelitowe (kontrowersyjne ze
względu na częstsze zakażenia u chorych
poddawanych chemioterapii z jednoczesnym
odżywianiem pozajelitowym) – wskazania:
• przy możliwej do leczenia niedrożności
• w leczeniu chorych na chemiowrażliwe lub
promieniowrażliwe nowotwory, u których
istnieje szansa wyleczenia
• u dzieci
- żywienie dojelitowe
leczenie farmakologiczne:
- progestageny (octan megestrolu lub octan
medroksyprogesteronu) – wzmagają łaknienie i
prowadzą do wzrostu masy ciała (gdy możliwe jest
leczenie przyczynowe)
- kortykosteroidy
- Metoklopramid – przy zaburzeniach motoryki
przewodu pokarmowego, łaknienia, nudnościach
Gorączka paranowotworowa
Patogeneza i obraz kliniczny:
- najczęściej pochodzenia zakaźnego
- ewentualnie:
• w przebiegu hipertermii wskutek zaburzeń
mechanizmów termoregulacji (zaburzenia
metaboliczne),
• gorączka polekowa,
• w wyniku działania polipeptydowych cytokin
pirogennych (IL-1, IL-6, TNF, IFN) – wydzielanych
na skutek pobudzenia przez komórki odczynu
zapalnego (monocyty, limfocyty, neutrofile) lub
samoistnie przez niektóre nowotwory (najczęściej:
białaczki szpikowe, przewlekłe białaczki limfatyczne,
szpiczak plazmocytowy, chłoniaki, rzadziej
nowotwory lite – czerniak, mięsak, rak jajnika, raka
wątrobowokomórkowy)
Leczenie:
-
często ustępuje w wyniku skutecznego leczenia
nowotworu
-
NLPZ (diklofenak, indometacyna)
Zespół wyczerpania
Jedna z najczęściej zgłaszanych dolegliwości przez
chorych na nowotwory – nawet do 80% chorych
skarży się na utratę energii lub uczucie stałego
zmęczenia, upośledzające ich wydolność fizyczną i
psychiczną
Może występować w każdym okresie choroby.
Często ulega nasileniu w wyniku leczenia
przeciwnowotworowego.
Patogeneza, obraz kliniczny oraz postępowanie:
•
niekiedy związek z wyniszczeniem, zaburzeniami
metabolicznymi, zakażeniami, niedokrwistością,
następstwami leczenia
•
gdy brak tych czynników lub ich niewielkie nasilenie –
można podejrzewać tło paranowotworowe związane z
uwalnianiem cytokin, np. TNF, IL-1, IL-2, IL-6
•
klasyfikacja stopnia wyczerpania (skale numeryczne,
wzrokowe)
•
leczenie przyczynowe oraz objawowe (kortykosteroidy,
progestageny, leki psychostymulujące, środki
energetyczne) + wsparcie psychologiczne,
fizykoterapia, terapia zajęciowa
Podział zespołów paranowotworowych:
objawy systemowe
zespoły skórne
zespoły nefrologiczne
zespoły neurologiczne
zaburzenia hematologiczne
zaburzenia układu krzepnięcia
zespoły endokrynne i metaboliczne
zespoły łącznotkanowe
Zespoły skórne:
Rewelatory skórne nowotworów – choroby skóry,
które występują u chorych z nowotworami
narządowymi częściej niż wynikałoby to z
przypadkowego współistnienia.
objawy skórne są częściej rewelatorami nowotworów
nabłonkowych, lecz mogą być również związane z
rozrostami limfoidalnymi
pęcherzyca paraneoplastyczna
rogowacenie ciemne (czarne) złośliwe
zespół Leser-Trelat
rumień pełzakowaty nekrolityczny
pemfigoid
zespół Bazexa
dermatomyositis
bielactwo
świąd
rybia łuska nabyta
Pęcherzyca paraneoplastyczna
(paraneoplastic pemphigus)
Towarzyszy najczęściej rozrostom limfoidalnym:
- chłoniakom nieziarniczym
- guzom Castelmana
Obraz kliniczny i przebieg:
- przebieg przewlekły
- zmiany skórne różnopostaciowe i dotyczą skóry i
błon śluzowych
głębokie bolesne nadżerki na błonach śluzowych
jamy ustnej, które mogą występować również w
obrębie spojówek, na narządach płciowych i w
okolicy odbytu,
źródło: http://www.medscape.com/viewarticle/466241_2
różnorodne zmiany skórne, najczęściej
przypominające rumień wielopostaciowy lub
pemfigoid,
wykwity grudkowe przypominające lichen planus,
u części chorych obserwuje się spełzanie płytek
paznokciowych,
może wystąpić bliznowacenie spojówek
najgroźniejszym, z reguły śmiertelnym
powikłaniem jest zarostowe zapalenie oskrzelików
(bronchiolitis obliterans)
Leczenie:
- podstawowe znaczenie ma wyleczenie choroby
nowotworowej, co zwykle powoduje ustąpienie zmian
- kortykosteroidy ogólnie
- leki immunosupresyjne
- wlewy dożylne immunoglobulin
Rogowacenie ciemne (czarne)
złośliwe
(acanthosis nigricans maligna)
Towarzyszy gruczolakorakom, głównie przewodu
pokarmowego:
- rak żołądka (2/3 przypadków)
Na ogół w chwili występowania zmian skórnych
nowotwór jest zaawansowany, tylko w 20%
przypadków objawy skórne wyprzedzają jego
rozpoznanie.
Obraz kliniczny i przebieg:
- ciemnobrunatne, dość dobrze odgraniczone
ogniska złożone z bardzo licznych, drobnych grudek
w okolicy karku, pach, zgięć łokciowych i fałdów
pachwinowych;
źródło zdjęć: http://rad.usuhs.mil/derm/lecture_notes/systemic_disease2001.html
- w dalszym przebiegu w innych okolicach – pępka,
zgięć podkolanowych, wokół ust i oczu
- niekiedy brodawkujące zmiany na błonach śluzowych
jamy ustnej
- może towarzyszyć świąd
Leczenie:
- brak skutecznego leczenia
- chirurgiczne usunięcie nowotworu może
spowodować ustąpienie zmian skórnych
źródło:
http://wikidoc.org/index.php/Acanthosis_nigricans
Zespół Leser-Trelat
W przebiegu tego zespołu dochodzi do gwałtownego,
masywnego wysiewu brodawek łojotokowych,
najczęściej na tułowiu, z towarzyszącym silnym
świądem skóry.
źródło:
http://www.ohiohealth.com/
Zmiany o tym charakterze współistnieją najczęściej z
gruczolakorakiem żołądka, a w dalszej kolejności z
nowotworami układu krwiotwórczego, sutka i płuc.
źródło:
www.mayoclinic.com/health/medical/IM00480
Rumień pełzakowaty
nekrolityczny
(erythema necrolyticum migrans)
Rumień nekrolityczny towarzyszy w większości
przypadków wyspiakowi trzustki wywodzącemu się z
komórek
α
(glukagonoma).
U nielicznych chorych nie stwierdza się wyspiaka, a
przypadki te, określane mianem pseudozespołu
glukagonoma, są najczęściej związane z przewlekłym
zapaleniem trzustki, marskością wątroby, albo
guzami nerek lub płuc wydzielającymi glukagon.
Obraz kliniczny i przebieg:
- w przebiegu tej jednostki chorobowej zmiany skórne
mają charakter rumieniowo-obrzękowy i pęcherzowy
i szerzą się obwodowo, charakterystyczne jest
spełzanie i oddzielanie się naskórka, powstają
nadżerki i nawarstwienia strupów
- zmiany umiejscawiają się zwykle w okolicach
pachwin, dolnej części brzucha i narządów płciowych,
a ponadto na pośladkach, ramionach i na twarzy
Źródło:
http://scielo.isciii.es/img/diges/v97n6/
imagenes/imagenes_fig2.jpg
- często występuje wygładzenie i żywoczerwone
zabarwienie języka (język malinowy) i zajady w
kątach ust;
źródło: http://www.joplink.net/prev/200407/04.html
Zmianom skórnym towarzyszy chwiejna cukrzyca,
zmniejszenie masy ciała i niedokrwistość.
Leczenie:
- chirurgiczne usunięcie nowotworu powoduje
ustąpienie zmian;
- leczenie miejscowe polega na zapobieganiu wtórnym
infekcjom;
Pemfigoid (pemphigoid)
Chorobie tej często towarzyszą nowotwory różnych
narządów wewnętrznych (płuc, żołądka, pęcherza
moczowego, gruczołu krokowego, macicy, jajnika).
Jest chorobą o podłożu autoimmunologicznym i
występuje głównie u ludzi w starszym wieku.
Charakteryzuje się obecnością pęcherzy, nierzadko
krwotocznych, o dobrze napiętych pokrywach,
występujących na skórze pozornie niezmienionej lub
rumieniowym podłożu.
Niekiedy zmiany mogą obejmować także błony
śluzowe jamy ustnej.
Przebieg choroby jest przewlekły i nawrotowy.
źródło: www.ecureme.com/emyhealth/
data/Bullous_Pemphigoid.asp
źródło:
www.patient.co.uk/doctor/Bullous-
Dermatoses-(Blisters-and-Bullae).htm
Zespół Bazexa
(acrokeratosis paraneoplastica)
Najczęściej rozwija się równocześnie z nowotworem
górnych dróg oddechowych i przełyku.
Obraz kliniczny i przebieg:
- dotyczy w większości przypadków mężczyzn;
- charakteryzuje się obecnością ognisk
hiperkeratotycznych zlokalizowanych na palcach,
stopach, uszach i nosie (niekiedy na całej twarzy),
często z towarzyszącą dystrofią płytek
paznokciowych;
- świąd;
Dermatomyositis
Współistnienie DM z nowotworami dotyczy tylko ludzi
dorosłych (około 15-40% pacjentówz DM).
Szczególnie predysponowani są mężczyźni powyżej
45 r.ż.
Najczęściej współistniejącymi nowotworami są raki
sutka, nosogardzieli i płuc.
W celu wczesnego rozpoznania choroby
nowotworowej zalecane jest wykonywanie badań
diagnostycznych w odstępach 6-12 miesięcy przez
pierwsze 2 lata od ustalenia rozpoznania tej choroby.
Sugerujące zespół paraneoplastyczny są zmiany
wrzodziejące, rozpadające się, martwicze, oporne na
stosowane leczenie.
Inne zmiany skórne:
bielactwo – pojawia się u części chorych na
czerniaka, występuje także w przebiegu chłoniaków
świąd – może towarzyszyć ziarnicy złośliwej, innym
chłoniakom oraz guzom OUN
rybia łuska nabyta – rozlane złuszczanie,
przypominające rybią łuskę, rozpoczynające się u
osoby dorosłej, może być objawem chłoniaka
Hodgkina, rzadziej raków
Podział zespołów paranowotworowych:
objawy systemowe
zespoły skórne
zespoły nefrologiczne
zespoły neurologiczne
zaburzenia hematologiczne
zaburzenia układu krzepnięcia
zespoły endokrynne i metaboliczne
zespoły łącznotkanowe
Paranowotworowe zespoły
nefrologiczne:
Zaburzenia kłębków
Zaburzenia kanalików
* Należy pamiętać, iż nerki mogą być zajęte przez pierwotne
nowotwory, przerzuty innych guzów litych lub nacieki
białaczkowe, a także może dochodzić do jatrogennego
uszkodzenia nerek lub do zaburzeń wtórnych w przebiegu
niektórych zespołów metabolicznych.
Zaburzenia kłębków
Najczęściej choroba kłębków nerkowych polegająca
na powstaniu nefropatii błoniastej (rzadziej nefropatii
IgA).
Dotyczy 5-10% chorych na nowotwory (rak płuca, rak
piersi, nowotwory przewodu pokarmowego).
Związana najprawdopodobniej z krążącymi
kompleksami immunologicznymi, które odkładają się
w błonie podstawnej kłębków nerkowych.
Najczęstsze objawy:
- nadciśnienie
- krwinkomocz
- białkomocz
- obrzęki
- hiperlipidemia
Leczenie przeciwnowotworowe + leki moczopędne.
Niekiedy stanowi pierwszy objaw niejawnego
klinicznie nowotworu (5-20%)
Zaburzenia kanalików
Uszkodzenie kanalików bliższych nerek przez złogi
łańcuchów lekkich immunoglobulin w przebiegu
szpiczaka plazmocytowego.
Uszkodzenie w następstwie odkładania w kanalikach
złogów amyloidu (najczęściej w szpiczaku, ale także
w chłoniaku Hodgkina, raku płuca, czerniaku,
nowotworach układu pokarmowego, białaczce
włochatokomórkowej)
Rokowanie złe ze względu na częste niepowodzenie
leczenia, polegającego na próbie obniżenia stężenia
paraprotein krążących w wyniku próby uzyskania
stanu kontroli nowotworu.
Podział zespołów paranowotworowych:
objawy systemowe
zespoły skórne
zespoły nefrologiczne
zespoły neurologiczne
zaburzenia hematologiczne
zaburzenia układu krzepnięcia
zespoły endokrynne i metaboliczne
zespoły łącznotkanowe
Paranowotworowe zespoły
neurologiczne:
rzadko spotykane
mają niewielką wartość diagnostyczną
zwykle występują w dalszym przebiegu choroby
problem w odróżnieniu od powikłań neurologicznych
leczenia p/nowotworowego oraz od przerzutów do
OUN
większość ma tło autoimmunologiczne
najczęściej występuje zespół Lamberta-Eatona
inne: zwyrodnienie móżdżkowe, encefalopatie,
retinopatia, neuropatie obwodowe
Zespół Lamberta-Eatona:
Objawy wynikają z zaburzenia cholinergicznego
przekazu bodźców (zmniejszenie uwalniania
acetylocholiny) w obrębie obwodowych nerwów
ruchowych.
Do objawów należą: osłabienie siły mięśni i
odruchów oraz zaburzenia ze strony układu
autonomicznego (takie jak: zaburzenie potencji,
hipotonia ortostatyczna, suchość w ustach,
zaburzenia potliwości).
Spotykany najczęściej z rakiem drobnokomórkowym
płuca.
Inne paranowotworowe zespoły
neurologiczne
zwyrodnienie móżdżkowe rak piersi i jajnika,
drobnokomórkowy rak płuca
retinopatia rak piersi i drobnokomórkowy rak
płuca
neuropatia obwodowa drobnokomórkowy rak
płuca
Podział zespołów paranowotworowych:
objawy systemowe
zespoły skórne
zespoły nefrologiczne
zespoły neurologiczne
zaburzenia hematologiczne
zaburzenia układu krzepnięcia
zespoły endokrynne i metaboliczne
zespoły łącznotkanowe
Paranowotworowe zespoły
hematologiczne:
niedokrwistości
erytrocytoza
granulocytoza rak płaskonabłonkowy płuca, rak
nerki
eozynofila chłoniak Hodgkina
neutropenia autoimmunologiczna
zaburzenia płytek krwi
zaburzenia krzepnięcia:
- zakrzepica żyły wrotnej
- zespół wykrzepiania wewnątrznaczyniowego
- nabyta choroba von Willenbranda
Podział zespołów paranowotworowych:
objawy systemowe
zespoły skórne
zespoły nefrologiczne
zespoły neurologiczne
zaburzenia hematologiczne
zaburzenia układu krzepnięcia
zespoły endokrynne i metaboliczne
zespoły łącznotkanowe
Paranowotworowe zespoły
endokrynne i metaboliczne:
Najczęściej wynikają z ektopowego wytwarzania
hormonów oraz ich prekursorów w komórkach
nowotworowych.
Substancje endokrynne wydzielane
przez nowotwory:
-
hormon adrenokortykotropowy
-
gonadotropina kosmówkowa
-
wazopresyna
-
parathormon
-
erytropoetyna
-
hormon wzrostu
-
prolaktyna
-
gastryna
-
sekretyna
-
glukagon
-
senina
-
somatostatyna
-
inne
Wydzielanie hormonu
adrenokortykotropowego
zespół Cushinga
Najczęściej w raku płuca, głównie
drobnokomórkowym.
Klinicznie objawy u kilku procent chorych.
Podwyższone stężenie kortyzolu o ok.połowy chorych.
Obraz kliniczny:
- osłabienie
- zasadowica metaboliczna
- hipokaliemia
- przebarwienia skóry
- cukrzyca
- nagłe pojawienie się objawów
Nadmierne wydzielanie hormonu
antydiuretycznego = SIADH:
Głównie w rakach płuca (najczęściej
drobnokomórkowego).
W rakach stercza, pęcherza moczowego, trzustki.
Objawy:
- hiponatremia
- niska osmolarność surowicy
- wysoka osmolarność moczu
Hiperkalcemia:
Najczęściej występuje w przebiegu raków
płaskonabłonkowych płuc, głowy i szyi, przełyku w
wyniku wydzielania białka podobnego do
parathormonu.
Może towarzyszyć przerzutom do kości, szpiczakowi
lub chłoniakom.
Niski poziom fosforu w surowicy.
Wysoki poziom fosforu w moczu.
W przypadku przerzutów - oba poziomy prawidłowe.
Hipoglikemia:
Może towarzyszyć międzybłoniakom,
zaotrzewnowym mięsakom.
Jest spowodowana produkcją przez komórki guza
insulinopodobnego czynnika wzrostu (IGF-II).
Podział zespołów paranowotworowych:
objawy systemowe
zespoły skórne
zespoły nefrologiczne
zespoły neurologiczne
zaburzenia hematologiczne
zaburzenia układu krzepnięcia
zespoły endokrynne i metaboliczne
zespoły łącznotkanowe
Paranowotworowe zespoły
łącznotkankowe:
zapalenie stawów raki płuca, białaczki, chłoniaki
osteoartropatia przerostowa
niedrobnokomórkowy rak płuca, nowotwory
grasicy, rak przełyku
toczeń układowy chłoniaki, nowotwory układu
pokarmowego, rak wątroby
zespół Sjögrena chłoniaki
skleroderma rak płuca
zespół Raynauda rak nerki, rak jajnika,
nowotwory układu pokarmowego, rak płuca
zapalenia naczyń chłoniaki (głównie chłoniak
Hodgkina), rak płuca, rak nerki, nowotwory przewodu
pokarmowego
Bibliografia:
Onkologia kliniczna. T. 1 / red. Maciej Krzakowski ; [aut.
Małgorzata Bała i in.] ; pod patronatem Polskiego Towarzystwa
Onkologii Klinicznej. Warszawa : Wydawnictwo Medyczne
Borgis, 2006
Onkologia : podręcznik dla studentów i lekarzy / pod red.
Radzisława Kordka i in. Wydawnictwo Gdańsk : Via Medica,
2007.
Choroby skóry : dla studentów medycyny i lekarzy / Stefania
Jabłońska, Tadeusz Chorzelski. Warszawa: Wydaw. Lekarskie
PZWL, 2001.
Dermatologia w praktyce – pod red. M. Błaszczyk–Kostaneckiej,
H. Wolskiej, Warszawa: Wydaw. Lekarskie PZWL