Neurologia 1-2006.qxd

Neeuurroollooggiiaa ii N

Neeuurroocchhiirruurrggiiaa PPoollsskkaa 2012; 46, 3

257

Adres do korespondencji: dr Biruta Kierdaszuk, Katedra i Klinika Neurologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny, ul. Banacha 1 A, 02-097 Warszawa,

e-mail: bkierdaszuk@gmail.com

Pracê otrzymano: 27.01.2011; przyjêto do druku: 14.07.2011

S tt rr e

e s

s z

z c

c z

z e

e n

n ii e

W dobie zaawansowanych metod diagnostyki chorób miêœni

aktywnoœæ kinazy kreatynowej (creatine kinase – CK) jest nadal

jednym z podstawowych parametrów oznaczanych w suro-

wicy. Znajduje zastosowanie g³ównie w neuromiologii, gdzie

pomaga wstêpnie zró¿nicowaæ, czy mamy do czynienia z pro-

cesem miogennym czy te¿ neurogennym. Kolejno wyko ny-

wane oznaczenia CK pozwalaj¹ monitorowaæ przebieg

choroby i skutecznoœæ leczenia. Przypadkowo stwierdzone

zwiêkszone wartoœci CK wymagaj¹ przeprowadzenia szcze-

gó³owej diagnostyki, w tym czêsto badañ elektrofizjologicz-

nych, histopatologicznych oraz genetycznych. Na ich pod-

stawie u czêœci pacjentów niemaj¹cych objawów klinicznych

zostaje ustalone rozpoznanie. Ci¹gle jednak pozostaje grupa

chorych z idiopatyczn¹ hiper-CK-emi¹, u których nie udaje

siê znaleŸæ dowodów na istnienie choroby nerwowo-miêœnio-

wej. Wymagaj¹ oni jednak monitorowania, poniewa¿ zwiêk-

szone wartoœci CK mog¹ stanowiæ pierwszy objaw rozwijaj¹cej

siê dopiero choroby.

S³³o

a k

kllu

e:: kinaza kreatynowa, bezobjawowa hiper-

-CK-emia, choroby miêœni, statyny.

Czy zwiêkszona aktywnoœæ kinazy kreatynowej w surowicy zawsze œwiadczy

o chorobie miêœni?

Elevated plasma creatine kinase activity – does it always indicate muscle disease?

Biruta Kierdaszuk, Anna Kamiñska

Katedra i Klinika Neurologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny

Neurologia i Neurochirurgia Polska 2012; 46, 3: 257-262

DOI: 10.5114/ninp.2012.29134

PRACA POGL¥DOWA/

REVIEW PAPER

A b

b s

s tt rr a

a c

c tt

Despite advanced diagnostic procedures in muscle disorders,

creatine kinase (CK) activity is still one of the parameters most

often investigated in serum. It is used mainly in neuromyo -

logy, and helps to differentiate between myogenic and neu-

rogenic processes. Furthermore, it is applied to monitor the

course of the disease and treatment results. Occasionally,

marked elevated CK activity requires detailed diagnostic

work-up, including electrophysiological, histopathological

and genetic studies. In some cases, it enables the final dia-

gnosis to be established. However, there is still a group of

patients with so-called idiopathic hyper-CKemia and with

no evidence of neuromuscular disorder. As little is known

about potentially asymptomatic hyper-CK-emia, these patients

should be carefully monitored.

y w

orrd

dss:: creatine kinase, idiopathic hyper-CK-emia, muscle

disorders, statins.

sttê

êp

Jednym z najczêœciej oznaczanych wskaŸników usz -

kodzenia komórki miêœniowej jest aktywnoœæ kinazy

kreatynowej (creatine kinase – CK) w surowicy. Spoœród

cho rób miêœni najwy¿sze wartoœci CK obserwuje siê

w dystrofii Duchenne’a, zapaleniu skórno-miêœniowym,

zapaleniu wielomiêœniowym oraz podczas napadu mio-

globinurii. Chocia¿ zjawisko to jest charakterystyczne

przede wszystkim dla procesów miogennych, niewielki

nnp 3 2012:Neurologia 1-2006.qxd 2012-06-27 14:09 Strona 257

Neeuurroollooggiiaa ii N

Neeuurroocchhiirruurrggiiaa PPoollsskkaa 2012; 46, 3

258

wzrost aktyw noœci CK mo¿na stwierdziæ równie¿ w nie-

których przewlek³ych procesach neurogennych (np.

chorobie Werdinga-Hoffmana czy zespole Kugelberga-

-Welander) [1]. Nadal jednak najwiêksze zainteresowanie,

a zarazem trudnoœci diagnostyczne wzbudza klinicznie

bezobjawowe zwiêkszenie aktywnoœci CK. Okreœlenie

„idiopatyczna hiper-CK-emia” (idiopathic hyper-CK-emia)

zosta³o u¿yte po raz pierwszy w 1980 r. przez Rowlanda

i wsp. dla oznaczenia stale zwiêkszonej aktywnoœci CK

przy braku jakichkolwiek objawów oraz odchyleñ w do -

stêpnych badaniach neurofizjologicznych i histopatolo-

gicznych [2].

Hiip

err-

- C

K-

-e

miia

Kinaza kreatynowa, nazywana tak¿e kinaz¹ fosfokrea -

tynow¹, katalizuje reakcjê przenoszenia grupy fosfo -

ranowej z fosfokreatyny na ADP, regeneruj¹c ATP,

lub z ATP na kreatynê, zwiêkszaj¹c iloœæ fosfokreatyny.

W tkankach o du¿ym zapotrzebowaniu energetycznym,

takich jak tkanka nerwowa i miêœniowa, regeneracja ATP

stanowi g³ówne Ÿród³o energii komórkowej. Istniej¹ dwa

podtypy CK – mózgowy (brain – B), którego gen zlo-

kalizowany jest na chromosomie 14q32, i miêœniowy

(muscle – M), którego gen zlokalizowany jest na chro-

mosomie 19q13.

Wyró¿nia siê 3 izoenzymy kinazy kreatynowej w for-

mie dimerów: typowy dla miêœni szkieletowych (MM),

dla kardiomiocytów (MB) i izoenzym mózgowy (BB).

Zakresy wartoœci prawid³owych, w zale¿noœci od norm

przyjêtych w poszczególnych laboratoriach, wynosz¹

w przy bli¿eniu dla kobiet 40–285 U/l, a dla mê¿czyzn

55–370 U/l. Uwa¿a siê, ¿e na aktywnoœæ CK du¿y wp³yw

maj¹ wiek, p³eæ, rasa i aktywnoœæ fizyczna pacjenta.

W badaniach Brewster i wsp. fizjologicznie wy¿sze

wartoœci CK stwierdzono u 49% osób rasy czarnej, a tak¿e

u 13% Europejczyków rasy bia³ej i 23% osób po cho dz¹ -

cych z Azji Po³udniowej [3]. Na podstawie badañ aktyw-

noœci CK wœród pi³karzy brazylijskich okreœlono górn¹

granicê normy, która by³a wy¿sza ni¿ rutynowo przyj-

mowana w wiêkszoœci laboratoriów [4]. Ponadto u 6 za -

wodników stwierdzono wartoœci CK powy¿ej 90. cen tyla.

Po zaleconym odpoczynku ponowne oznaczenie CK po

tygodniu wykaza³o zmniejszenie aktywnoœci u 5 z nich.

Na podstawie tych badañ wysuniêto wniosek, ¿e moni-

torowanie aktywnoœci CK mo¿e byæ pomocne w stop-

niowaniu intensywnoœci treningu fizycznego oraz we

wczesnym wykrywaniu mikrourazów u sportowców.

Z danych z piœmiennictwa wynika, ¿e do wzrostu CK po

wysi³ku fizycznym, podobnie jak do rozwoju takich obja-

wów, jak ból miêœni, sztywnoœæ czy mioglobinuria, do -

chodzi najczêœciej w ci¹gu 24–48 godz. po wysi³ku [5].

Wartoœci CK mog¹ wtedy nawet dziesiêciokrotnie prze-

kraczaæ górn¹ granicê normy. Ponadto u osób regular-

nie wykonuj¹cych znaczny wysi³ek fizyczny wartoœci CK

wyjœciowo równie¿ s¹ wy¿sze.

G³ównym zastosowaniem pomiaru aktywnoœci CK

w neuromiologii jest wstêpne zró¿nicowanie, czy mamy

do czynienia z procesem miogennym czy te¿ neurogen-

nym. Ponadto za pomoc¹ seryjnych oznaczeñ CK mo¿na

monitorowaæ przebieg choroby oraz skutecznoœæ lecze-

nia. Dla przyk³adu, po napadzie mioglobinurii wartoœci

CK malej¹ o ok. 50% co 2 dni. Brak tej dynamiki suge-

ruje, ¿e nie wyst¹pi³ pojedynczy epizod uszkodzenia

miêœni, a raczej nale¿y siê spodziewaæ, ¿e proces choro-

bowy toczy siê ca³y czas i w zwi¹zku z tym powinien byæ

diagnozowany. Do najczêstszych przyczyn zwiêkszonej

aktywnoœci CK zalicza siê choroby nerwowo-miêœniowe,

a w szczególnoœci dystrofie, miopatie zapalne i metabo-

liczne. Do miopatii uwarunkowanych genetycznie, a mo -

g¹cych siê charakteryzowaæ jedynie zwiêkszon¹ aktyw-

noœci¹ CK nale¿¹ m.in. kaweolinopatie, kalpainopatie,

desminopatie, dysferlinopatie oraz dystrofia miotoniczna

typu 2 [6]. W procesach neurogennych wtórnie docho-

dzi do uszkodzenia komórki miêœniowej, co mo¿e siê prze-

jawiaæ zwiêkszon¹ aktywnoœci¹ CK. Dzieje siê tak np.

w stwardnieniu bocznym zanikowym, rdzeniowym zani-

ku miêœni, zespole post-polio lub niektórych neuropatiach,

jednak w tych przypadkach typowy obraz kliniczny naj-

czêœciej nie wzbudza w¹tpliwoœci diagnostycznych [6].

Wœród przyczyn hiper-CK-emii wymienia siê rów-

nie¿: stan po napadach padaczkowych, niedokrwienie

koñczyn dolnych, wysi³ek fizyczny, uraz miêœni (w tym

wstrzykniêcia domiêœniowe), ci¹¿ê, zaka¿enia, zabiegi chi-

rur giczne, radioterapiê, gor¹czkê, choroby hematolo-

giczne, alkoholizm, choroby nowotworowe, chorobê

trzew n¹, subkliniczn¹ niedoczynnoœæ tarczycy, choroby

uk³adowe tkanki ³¹cznej, choroby wirusowe, zaburzenia

elektrolitowe, akantocytozê, zatrucia (m.in. tlenkiem

wêgla, strych nin¹,

α-amanityn¹, czyli muchomorem sro-

motnikowym), leki (w tym statyny,

β-adrenolityki, anta-

goniœci receptora angiotensynowego, leki immunosu-

presyjne, leki antyretrowirusowe lub antypsychotyczne)

(tab. 1.) [7,8]. Przypadkowo stwierdzona w badaniach

zwiêkszona aktywnoœæ CK mo¿e siê okazaæ jedynym obja-

wem u nosicielek dystrofii Duchenne’a lub Beckera.

Znacz¹c¹ grup¹ leków zarówno w profilaktyce pier-

wotnej, jak i wtórnej chorób uk³adu kr¹¿enia s¹ statyny.

Znajduj¹ one tak¿e zastosowanie w neurologii w profi-

Biruta Kierdaszuk, Anna Kamiñska

nnp 3 2012:Neurologia 1-2006.qxd 2012-06-27 14:09 Strona 258

Neeuurroollooggiiaa ii N

Neeuurroocchhiirruurrggiiaa PPoollsskkaa 2012; 46, 3

259

Zwiêkszona aktywnoœæ kinazy kreatynowej

laktyce wtórnej po wyst¹pieniu udaru mózgu. Spoœród

wielu potencjalnych dzia³añ niepo¿¹danych nale¿y zwró-

ciæ uwagê na mo¿liwoœæ wyst¹pienia powik³añ ze strony

uk³adu miêœniowego. Jeszcze do niedawna uwa¿ano, ¿e

wyjœciowa aktywnoœæ CK to istotny czynnik warunkuj¹cy

przepisanie choremu leku hipolipemizuj¹cego. Co wiêcej,

stwierdzone w trakcie terapii nawet bezobjawowe zwiêk -

szenie wartoœci CK sk³ania³o do zaprzestania stosowania

statyny. W ostatnim czasie ukaza³o siê kilka analiz na temat

wp³ywu leczenia statynami na wartoœci CK i czêstoœæ

wystêpowania rabdomiolizy lub innych chorób miêœni.

Glueck i wsp. sprawdzili w okresie kilku miesiêcy

zmiennoœæ wartoœci CK w zale¿noœci od podawania sta-

tyn i po ich zaprzestaniu [9]. Analiz¹ objêli grupê 68 pa -

cjentów z bezobjawow¹ hiper-CK-emi¹ (CK

≥ 250

≤ 2500 U/l), podzielon¹ na trzy podgrupy w zale¿noœci

od przyjmowania statyn przed badaniem i po nim, nie-

przyjmowania statyn przed badaniem, ale przyjmowania

po badaniu oraz nieprzyjmowania statyn ani przed ba -

daniem, ani po nim. We wszystkich trzech podgrupach

œrednie wartoœci CK po up³ywie kilku miesiêcy uleg³y

zmniejszeniu.

Wykrycie idiopatycznej hiper-CK-emii wp³ywa w istot-

ny sposób na rekrutacjê uczestników do badania nad

dzia³aniem leków hipolipemizuj¹cych. W wielu anali -

zach dzia³ania statyn osoby ze zwiêkszonymi wartoœcia-

mi CK by³y z za³o¿enia wykluczane z prób klinicznych

jeszcze przed randomizacj¹ [3].

Wed³ug wytycznych The Adult Treatment Panel III

(ATP III) zwiêkszone wartoœci CK s¹ najczulszym wska-

Ÿ nikiem uszkodzenia miêœni wywo³anego przez statyny.

Okreœlanie wyjœciowych wartoœci CK nie jest jednak zale-

cane, chyba ¿e mamy do czynienia z pacjentem rasy czar-

nej lub z terapi¹ ³¹czon¹ statyn¹ i fibratem. W przypadku

stwierdzenia zwiêkszonych wartoœci CK, nawet przy bra-

ku objawów ze strony miêœni, zaleca siê przerwanie sto-

sowania statyn do piero wtedy, gdy wartoœci CK przekrocz¹

dziesiêciokrotnie górn¹ granicê normy [3]. W zakresie

3–10 razy powy¿ej górnej granicy normy proponuje siê

jedynie monito rowanie stanu pacjenta.

Spoœród uczestników badania PRIMO (Prediction of

Muscular Risk in Observational Conditions) otrzymuj¹cych

du¿e dawki statyn objawy ze strony miêœni zaobserwo-

wano u 10,5% badanych [10]. Wielokrotnie jednak dole-

gliwoœci polegaj¹ce na bólach lub os³abieniu miêœni nie

by³y zwi¹zane z dawk¹ leku hipolipemizuj¹cego. Ponad-

to zdaniem wielu ekspertów, je¿eli objawy ze strony miêœni

s¹ dobrze tolerowane, przerwanie przyjmowania leku nie

jest konieczne, mo¿na ewentualnie zmodyfikowaæ jego

dawkê.

Inn¹ grup¹ leków mog¹cych wywo³aæ wzrost aktyw-

noœci CK s¹ atypowe neuroleptyki. W przypadku ich

przedawkowania mo¿e dojœæ do wyst¹pienia z³oœliwego

zespo³u neuroleptycznego i rabdomiolizy, a wartoœci CK

mog¹ wówczas siêgaæ kilkudziesiêciu tysiêcy U/l [11].

W niedawno opublikowanej analizie Melkersson [12]

porównano klasyczne i atypowe leki neuroleptyczne.

Okaza³o siê, ¿e istotnie statystycznie czêœciej zwiêkszo-

ne wartoœci CK powodowa³y leki atypowe (w tym przy-

padku klozapina i olanzapina). U ¿adnego z badanych

nie stwierdzono przy tym niepokoj¹cych objawów ze stro-

ny miêœni. Przypuszcza siê, ¿e atypowe neuroleptyki mog¹

z jednej strony zwiêkszaæ syntezê CK, z drugiej zaœ uszka-

dzaæ b³ony komórkowe i tym samym nasilaæ wyp³yw enzy-

mu do surowicy.

choroby nerwowo-miêœniowe

wysi³ek fizyczny

uraz miêœni (w tym wstrzykniêcia domiêœniowe)

zabiegi chirurgiczne

niedokrwienie koñczyn dolnych

napady padaczkowe

ci¹¿a

zaka¿enia, gor¹czka

zatrucia (m.in. tlenkiem wêgla, strychnin¹,

α-amanityn¹,

czyli muchomorem sromotnikowym)

radioterapia

hipertermia z³oœliwa

choroby hematologiczne

alkoholizm

choroby nowotworowe

choroba trzewna

subkliniczna niedoczynnoœæ tarczycy

choroby uk³adowe tkanki ³¹cznej

choroby wirusowe

zaburzenia elektrolitowe

akantocytoza

leki (statyny,

β-adrenolityki, antagoniœci receptora

angiotensynowego, leki immunosupresyjne,

leki antyretrowirusowe lub antypsychotyczne)

TTaabbeellaa 1

1.. Najczêstsze przyczyny hiper-CK-emii (wg Capasso i wsp., 2008 [7])

Taabbllee 11.. The most common causes of hyper-CK-emia (adapted from Capasso
et al., 2008 [7])

nnp 3 2012:Neurologia 1-2006.qxd 2012-06-27 14:09 Strona 259

Neeuurroollooggiiaa ii N

Neeuurroocchhiirruurrggiiaa PPoollsskkaa 2012; 46, 3

260

IId

diio

atty

a h

hiip

err-

- C

K-

-e

miia

W dobie coraz bardziej zaawansowanych metod dia-

gnostycznych i rosn¹cej dostêpnoœci badañ aktywnoœæ CK

wesz³a do kanonu podstawowych parametrów oznacza-

nych w surowicy. Wed³ug Prelle i wsp. zwiêkszone war-

toœci CK to wartoœci powy¿ej normy utrzymuj¹ce siê co

najmniej w trzech kolejnych comiesiêcznych oznaczeniach,

wykonywanych w spoczynku i poprzedzonych brakiem

wysi³ku fizycznego w ostatnim tygodniu (tab. 2.) [8].

W 1988 r. Brewster i de Visser opisali kryteria œwiad -

cz¹ce o idiopatycznej hiper-CK-emii [13]. Zaliczyli do

nich brak cech niedoczynnoœci tarczycy, negatywny

wy wiad rodzinny dotycz¹cy chorób nerwowo-miêœnio-

wych, niestosowanie leków mog¹cych zwiêkszaæ aktyw-

noœæ CK i niewykonywanie wstrzykniêæ domiêœniowych.

Dok³adne zebranie wywiadu dotycz¹cego aktualnych

lub przebytych chorób oraz przyjmowanych leków rów-

nie¿ jest pomocne w ukierunkowaniu dalszych badañ.

W pierwszej kolejnoœci nale¿y zawsze wykluczyæ u cho-

rego mo¿liwoœæ urazu miêœni lub wstrzykniêæ domiêœ -

niowych. Po wyeliminowaniu najczêstszych przyczyn

hiper-CK-emii i przy braku znacz¹cych informacji

z wywiadu rodzinnego przed lekarzem staje prawdziwe

wyzwanie diagnostyczne. Wœród zalecanych badañ

wymienia siê ocenê kliniczn¹ uk³adu miêœniowego oraz

laboratoryjne oznaczenie stê¿enia mleczanów, krzywej

kwasu mlekowego, hormonów tarczycy i wskaŸników

martwicy miêœnia sercowego, jak równie¿ wykonanie elek-

trokardiogramu. Nastêpnie wskazane jest wykonanie ba -

dania elektromiograficznego oraz elektroneurograficz-

nego. Wielu autorów zaleca wykonanie biopsji otwartej

miêœnia szkieletowego i ocenê œwie¿o mro¿onych skraw-

ków [6]. Do rutynowo przeprowadzanych barwieñ za -

liczane s¹ barwienia hematoksylin¹ i eozyn¹, trichrom

Gomoriego, oksydaza cytochromu c, dehydrogenza bur -

sztynianowa (succinate dehydrogenase – SDH), dehydro-

genaza zredukowanego dinukleotydu pirydynowego

(nicotinamide adenine dinucleotide dehydrogenase – NADH),

dehydrogenaza mleczanowa (lactate dehydrogenase –

LDH), wykorzystuje siê tak¿e metodê na aktywnoœæ

ATP-az – ATP-azy miozynowej w pH 9,4 oraz po

preinkubacji ATP-azy kwaœnej (pH 4,35 i pH 4,3).

Czasem diagnostyka bezobjawowej hiper-CK-emii

wymaga tak¿e dodatkowych barwieñ, pozwalaj¹cych oce-

niæ aktywnoœæ kwaœnej maltazy, barwienia kwaœnym

odczynnikiem Schiffa (periodic acid Schiff – PAS) czy te¿

barwienia czerwieni¹ oleist¹ O (oil red O), oznaczania

aktywnoœci deaminazy mioadenylanowej, miofosfory lazy

oraz fosfofruktokinazy. Przeprowadza siê ponadto bar-

wienia immunohistochemiczne z u¿yciem przeciwcia³

przeciwko dystrofinie, sarkoglikanom, dysferlinie, mero-

zynie, desminie i kaweolinie. W uzasadnionych przy-

padkach konieczna mo¿e byæ te¿ ocena wycinka miêœnio-

wego w mikroskopie elektronowym.

Z analizy dostêpnych badañ wynika, ¿e na podstawie

biopsji miêœnia rozpoznanie ostateczne lub prawdopo-

dobne mo¿na ustaliæ u 8–63% pacjentów [6]. Odsetek

prawid³owych wyników biopsji miêœnia waha siê od 8%

do 55% przypadków. Ponadto 16–83% pacjentów wyka-

zuje w ocenie histopatologicznej biopsji miêœnia niespe-

cyficzne zmiany miopatyczne. W grupie chorych bada-

nych przez zespó³ Prelle i wsp. w niemal 20% przypadków

biopsja miêœnia pozwoli³a precyzyjnie okreœliæ dan¹

jednostkê chorobow¹, natomiast u oko³o po³owy chorych

wskaza³a na istotn¹, chocia¿ nieswoist¹ patologiê uk³adu

miêœniowego [8]. Ustalono m.in. rozpoznanie dystro-

finopatii, miopatii z gromadzeniem desminy, miopatii

mitochondrialnej, miopatii typu central core, niedoboru

deaminazy adenylanowej oraz dysferlinopatii. Po ocenie

histopatologicznej u czêœci pacjentów przeprowadzono

diagnostykê molekularn¹, co szczególnie w przypadku

dystrofinopatii rozpoznanej wczeœnie, jeszcze w stadium

bezobjawowym, mia³o istotne implikacje kliniczne.

W analizie Dabby i wsp. biopsja wykaza³a zmiany pato-

logiczne w 55% przypadków, natomiast u 8% chorych

ustalono rozpoznanie dystrofii miêœniowej [14]. Tak¿e

z pracy Fernandez i wsp. wynika znacz¹ca rola biopsji

miêœnia w diagnostyce bezobjawowego wzrostu aktyw-

noœci CK [15]. Przyczyni³a siê ona do ustalenia rozpo-

znania u 55% pacjentów. Do g³ównych przyczyn

tzw. bezobjawowej hiper-CK-emii zaliczone zosta³y dys-

trofie miêœniowe, miopatie metaboliczne i miopatie

zapalne [15]. W badaniach Joya i wsp. w wiêkszoœci przy-

padków bezobjawowa pocz¹tkowo hiper-CK-emia oka-

Biruta Kierdaszuk, Anna Kamiñska

przypadkowo stwierdzone zwiêkszone wartoœci CK

utrzymuj¹ce siê w co najmniej trzech comiesiêcznych

oznaczeniach wykonywanych w spoczynku, przy braku

wysi³ku fizycznego w minionym tygodniu

brak objawów ze strony uk³adu miêœniowego

negatywny wywiad rodzinny dotycz¹cy chorób

nerwowo-miêœniowych

brak objawów ze strony uk³adu kr¹¿enia

brak dowodów na inne przyczyny hiper-CK-emii

(patrz tab. 1.)

TTaabbeellaa 2

2.. Kryteria diagnostyczne idiopatycznej hiper-CK-emii (wg Prelle i wsp.,

2002 [8])

Taabbllee 22.. Diagnostic criteria for idiopathic hyper-CK-emia (adapted from Prelle
et al., 2002 [8])

nnp 3 2012:Neurologia 1-2006.qxd 2012-06-27 14:09 Strona 260

Neeuurroollooggiiaa ii N

Neeuurroocchhiirruurrggiiaa PPoollsskkaa 2012; 46, 3

261

Zwiêkszona aktywnoœæ kinazy kreatynowej

za³a siê ³agodn¹ miopati¹ lub pierwszym objawem

rozwijaj¹cej siê dopiero choroby miêœni [16]. Wyniki, któ-

re uzyskali Simmons i wsp., pokazuj¹, ¿e w przypadku

wzrostu aktywnoœci CK na podstawie biopsji miêœnia

rzadko mo¿na precyzyjnie ustaliæ rozpoznanie jednost-

ki chorobowej [17].

Musumeci i wsp. opisali równie¿ ³agodn¹ postaæ

choroby Danona zwi¹zan¹ z bezobjawow¹ hiper-CK-emi¹

[18]. Jest to jedna z form miopatii z obecnoœci¹ wod-

niczek, wywo³ana mutacjami w genie dla bia³ka b³ono-

wego zwi¹zanego z lizosomami (lysosomal-associated

membrane protein 2 gene – LAMP2). Oprócz niewielkie-

go os³abienia miêœni dochodzi równie¿ do zaburzeñ

rytmu serca, szczególnie do wyst¹pienia zespo³u Wolffa-

-Parkinsona-White’a, które mog¹ prowadziæ do nag³ego

zgonu. W literaturze przedstawiono tak¿e opisy rozpo-

znania na podstawie okresowo zwiêkszonych wartoœci CK

choroby McArdle’a, czyli glikogenozy zwi¹zanej z nie-

doborem fosforylazy miêœniowej i mutacj¹ genu mio-

fosforylazy na chromosomie 11q13 [19]. Izolowana hiper-

-CK-emia mo¿e byæ jedynym objawem dziedziczonych

autosomalnie dominuj¹co mutacji w genie kaweoliny-3

(CAV3), odpowiadaj¹cych za dystrofiê obrêczowo-koñ -

czynow¹ typu 1C oraz chorobê „faluj¹cych miêœni” (rip-

pling muscle disease – RMD) [20]. Na podstawie dalszego

monitorowania pacjentów z bezobjawow¹ hiper-CK-emi¹

okazuje siê, ¿e w przewa¿aj¹cej wiêkszoœci przypadków

przebiega ona ³agodnie [21].

Hipertermia z³oœliwa to wystêpuj¹ca lub dziedziczona

auotosomalnie dominuj¹co jednostka chorobowa, w prze-

biegu której dochodzi do zwiêkszonego wyp³ywu jonów

wapnia przez kana³y jonowe w siateczce endoplazma-

tycznej i w konsekwencji do nasilonego katabolizmu i rab-

domiolizy. Gen receptora rianodynowego, warunkuj¹cy

to zaburzenie, wystêpuje na chromosomie 19q12-13.2.

W tym samym miejscu znajduje siê locus genu dla

miopatii wrodzonej typu central core, zwi¹zanej m.in. ze

zwiêk szonym ryzykiem hipertermii z³oœliwej [22].

Wœród czynników wywo³uj¹cych hipertermiê z³oœliw¹

wymienia siê g³ównie niektóre leki znieczulenia ogólne-

go, takie jak sukcynylocholina i halotan. Oprócz zwiêk -

szonego katabolizmu i gor¹czki dochodzi do narasta j¹cej

sztywnoœci miêœni, kwasicy, mioglobinurii, tachykardii,

hiperkaliemii, zaburzeñ rytmu serca i wzrostu aktywnoœci

CK. Wielokrotnie wysuwane by³y hipotezy, jakoby stwier-

dzana wyjœciowo zwiêkszona aktywnoœæ CK mia³a pre-

dysponowaæ do rozwiniêcia pe³nego zespo³u hipertermii.

Wyniki analiz nie s¹ jednak do koñca jednoznaczne.

Z pewnoœci¹ ka¿dy pacjent ze stwierdzan¹ bezobjawow¹

hiper-CK-emi¹ powinien byæ poddany wnikliwej ocenie

neurologicznej, a w wybranych przypadkach mieæ rów-

nie¿ wykonan¹ diagnostyczn¹ biopsjê miêœnia szkiele-

towego. Zaleca siê tak¿e ostro¿noœæ przy przeprowadzaniu

znieczulenia u pacjenta, u którego stwierdza siê zwiêk-

szon¹ aktywnoœæ CK [23].

W pracy Brewster i wsp. wykazano, ¿e wzrost ak tyw-

noœci CK ma wp³yw na ciœnienie krwi i stanowi wa¿ny

czynnik rozwoju nadciœnienia têtniczego, szczególnie

w przy padku wspó³istnienia innych chorób [24]. Spo-

œród 46 uczestników badania nadciœnienie têtnicze roz-

poznano u 48% chorych, co w porównaniu z 19% w gru-

pie kontrolnej stanowi³o wartoœæ istotn¹ statystycznie.

Wzrost aktywnoœci CK mierzony w surowicy wi¹zano ze

zwiêkszon¹ aktywnoœci¹ CK w tkankach. Mia³o to, po -

przez podniesienie zdolnoœci buforuj¹cych ATP, zwiêk-

szaæ rezerwê skurczow¹ sercowo-naczyniow¹, nasilaæ

wychwyt soli przez nerki, wywo³ywaæ przerost miêœniów-

ki naczyñ i prowadziæ ostatecznie do zwiêkszonego opo-

ru naczyniowego i rozwoju nadciœnienia têtniczego [24].

n iie

Szczegó³owa diagnostyka stwierdzonej przypadkowo

zwiêkszonej aktywnoœci CK w surowicy prowadzi wie-

lokrotnie do zaskakuj¹cych wniosków. U czêœci pacjen-

tów udaje siê ustaliæ przyczynê choroby. Nadal jednak

pozostaje grupa osób z prawdziwie bezobjawow¹ hiper-

-CK-emi¹. Algorytm diagnostyczny przedstawiony przez

Morandi i wsp. zak³ada – po wykluczeniu wszystkich

potencjalnych przyczyn zwiêkszonej aktywnoœci CK –

wykonanie badañ elektrofizjologicznych i histopatolo-

gicznych [5], jednak na ich podstawie u czêœci chorych

nie stwierdza siê istotnej patologii miêœni ani uk³adowej

przyczyny tego zaburzenia. Prawdopodobieñstwo roz-

poznania danej jednostki chorobowej jest wiêksze, je¿eli

aktywnoœæ CK przekracza dziesiêciokrotnie wartoœci pra-

wid³owe lub co najmniej piêciokrotne zwiê kszenie aktyw-

noœci wystêpuje u osoby poni¿ej 24. roku ¿ycia [8,15].

Równie¿ nieprawid³owy wynik badania elektromiogra-

ficznego zwiêksza odsetek zmian rozpoznawanych

w ocenie histopatologicznej biopsji miêœnia [8]. Obec-

ne zalecenia opieraj¹ siê na wynikach badañ IV klasy oraz

na opiniach ekspertów. Zgodnie z nimi, po wykluczeniu

przedstawionych powy¿ej potencjalnych przyczyn zwiêk -

szonej aktywnoœci CK nale¿y wykonaæ EMG oraz oce-

niæ przewodzenie w nerwach obwodowych. Biopsja

miêœ nia szkieletowego jest zalecana u pacjentów z nie-

prawid³owym wynikiem EMG, gdy aktywnoœæ CK jest

co najmniej trzykrotnie wiêksza od górnej granicy nor-

nnp 3 2012:Neurologia 1-2006.qxd 2012-06-27 14:09 Strona 261

Neeuurroollooggiiaa ii N

Neeuurroocchhiirruurrggiiaa PPoollsskkaa 2012; 46, 3

262

my, gdy pacjent ma mniej ni¿ 25 lat, gdy wystêpuje nie-

tolerancja wysi³ku fizycznego lub powysi³kowy ból

miêœni oraz u kobiet niezale¿nie od poziomu aktywno-

œci (ze wzglêdu na ryzyko nosicielstwa dystrofii Duchen-

ne’a lub Beckera). Autorzy wytycznych zalecaj¹, aby

w ka¿dym przypadku w miarê mo¿liwoœci przed pobra-

niem wycinka miêœnia szkieletowego wykonaæ badania

genetyczne [6]. Wszyscy pacjenci z rozpoznaniem idio-

patycznej hiper-CK-emii powinni pozostawaæ pod sta³¹

kontrol¹ kardiologiczn¹ i neurologiczn¹.

Oœ

œw

wiia

niie

Autorki zg³aszaj¹ brak konfliktu interesów.

Piiœœm

miieen

niiccttw

woo

1. Rowland L.P. Charakterystyka zaburzeñ czynnoœci jednostki

ruchowej. W: Rowland L.P. [red.]. Neurologia Merritta. Wyd.

drugie polskie pod red. Kwieciñski H. i Kamiñska A.M. Urban
& Partner, Wroc³aw 2008, ss. 913-917.

2. Rowland L.P., Willner J., Cerri C. i wsp. Approaches to the mem -

brane theory of Duchenne muscular dystrophy. W: Angelini C.,

Danielli G.A., Fontanari D. [red.]. Muscular dystrophy research:

advances and new trends. Excerpta Medica, Amsterdam 1980;

ss. 3-13.

3. Brewster L.M., Mairuhu G., Sturk A. i wsp. Distribution of

creatine kinase in the general population: implications for statin

therapy. Am Heart J 2007; 154: 655-661.

4. Lazarim F.L., Antunes-Neto J.M.F., da Silva F.O.C. i wsp.

The upper values of plasma creatine kinase of professional soccer

players during the Brazilian National Championship. J Sci Med

Sport 2009; 12: 85-90.

5. Morandi L., Angelini C., Prelle A. i wsp. High plasma creatine

kinase: review of the literature and proposal for diagnostic

algorithm. Neurol Sci 2006; 27: 303-311.

6. Kyriakides T., Angelini C., Schaefer J. i wsp. EFNS guidelines

on the diagnostic approach to pauci- or asymptomatic hyper-

CKemia. Eur J Neurol 2010; 17: 767-773.

7. Capasso M., De Angelis M.V., Di Muzio A. i wsp. Caveats in

determining reference intervals for serum creatine kinase. Am

Heart J 2008; 155: e5.

8. Prelle A., Tancredi L., Sciacco M. i wsp. Retrospective study of

a large population of patients with asymptomatic or minimally

symptomatic raised serum creatine kinase levels. J Neurol 2002;

249: 305-311.

9. Blueck C.J., Rawal B., Khan N.A. i wsp. Should high creatine

kinase discourage the initiation or continuance of statins for the

treatment of hypercholesterolemia? Metabolism 2009; 58: 233-238.

10. Bruckert E., Hayem G., Dejager S. i wsp. Mild to moderate

muscular symptoms with high-dosage statin therapy in hiper -

lipidemic patients – the PRIMO study. Cardiovasc Drugs Ther

2005; 19: 403-414.

11. Dickman J.R.M., Dickman L.M. An uncommonly recognized

cause of rhabdomyolysis after quetiapine intoxication. Am J Emerg

Med 2010; 28: 1060.e1-1060e2.

12. Melkersson K. Serum creatine kinase levels in chronic psychosis

patients – a comparison between atypical and conventional anti -

psychotics. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2006; 30:

1277-1282.

13. Brewster L.M., de Visser M. Persistent hyperCKemia: fourteen

patients studied in retrospect. Acta Neurol Scand 1988; 70: 60-63.

14. Dabby R., Sadeh M., Herman O. i wsp. Asymptomatic or mini -

mally symptomatic hyperCKemia: histopathologic correlates. IMAJ

2006; 8: 110-113.

15. Fernandez C., de Paula A.M., Figarella-Branger D. i wsp. Dia -

gnostic evaluation of clinically normal subjects with chronic

hyperCKemia. Neurology 2006; 66: 1585-1587.

16. Joy J.L., Oh S.J. Asymptomatic hyper-CK-emia: an electro phy siologic

and histopathologic study. Muscle Nerve 1989; 12: 206-209.

17. Simmons Z., Lee Peterlin B., Boyer P.J. i wsp. Muscle biopsy in

the evaluation of patients with modestly elevated creatine kinase

levels. Muscle Nerve 2003; 27: 242-244.

18. Musumeci O., Rodolico C., Nishino I. i wsp. Asymptomatic

hyperCKemia in a case of Danon disease due to a missense

mutation in Lamp-2 gene. Neuromuscul Disord 2005; 15: 409-411.

19. Vavouranakis I., Ganotakis E.S., Manta P. i wsp. Elevated

creatine kinase levels in a patient with coronary artery disease and

asymptomatic McArdle’s disease. Int J Cardiol 2007; 115: 114-115.

20. Sundblom J., Stalberg E., Österdhal M. i wsp. Bedside diagnosis

of rippling muscle disease in CAV3 p.A46T mutation carriers.

Muscle Nerve 2010; 41: 751-757.

21. Reijneveld J.C., Notermans N.C., Linssen W.H.J.P. i wsp. Benign

prognosis in idiopathic hyper-CK-emia. Muscle Nerve 2000; 23:

575-579.

22. Rowland L.P. Mioglobinuria. W: Rowland L.P. [red.]. Neurologia

Merritta. Wyd. drugie polskie pod red. Kwieciñski H. i Ka miñ -

ska A.M. Urban

& Partner, Wroc³aw 2008, ss. 943-946.

23. Weglinski M.R., Wedel D.J., Engel A.G. Malignant hyperthermia

testing in patients with persistently increased serum creatine kinase

levels. Anesth Analg 1997; 84: 1038-1041.

24. Brewster L.M., van Bree S., Reijneveld J.C. i wsp. Hypertension

risk in idiopathic hyperCKemia. J Neurol 2008; 255: 11-15.

Biruta Kierdaszuk, Anna Kamiñska

nnp 3 2012:Neurologia 1-2006.qxd 2012-06-27 14:09 Strona 262