leki_neurologiczne

LEKI NEUROLOGICZNE

Katedra Farmakodynamiki

Pracownia Wstępnych Badań Farmakologicznych

Collegium Medicum UJ

Prof. dr hab. farm. Barbara Filipek

Padaczki

• Najczęstsze przewlekłe schorzenia OUN

(0,5-1% populacji, w Polsce ok. 400 000 osób).

• Napadowo występujące, przewlekle nawracające

schorzenia, które polegają na podwyŜszonej pobudliwości
neuronów ośrodkowych, objawiające się:

– nieprawidłowymi reakcjami motorycznymi (drgawki toniczne,

toniczno-kloniczne, kurcze, stereotypie)

– i/lub zaburzeniami świadomości, albo utratą świadomości (np.

duŜa padaczka),

– jak równieŜ niekiedy takŜe nasilonymi reakcjami wegetatywnymi.

Padaczki - patofizjologia

• Napady wywołane są spontaniczną i synchroniczną

depolaryzacją labilnych grup neuronów (ognisko,
czynnościowa jednostka padaczkowa) lub synchroniczną salwą
bodźców eferentnych w mózgu.

• Jako przyczyny bierze się pod uwagę:

– Uszkodzenia mózgu we wczesnym dzieciństwie
– Wstrząs mózgu
– Blizny glejowe
– Guzy mózgu
– Zatrucia i zapalenia mózgu
– Czynniki genetyczne
– Infekcje gorączkowe (drgawki gorączkowe) u dzieci
– Niedotlenienie, hipoglikemia, mocznica
– Leki (np. enfluran, sole litu, teofilina

Padaczki - patofizjologia

• Rola kwasu

γγγγ

-aminomasłowego (GABA)

• Rola aminokwasów pobudzających

• Kwas glutaminowy

• Kwas asparaginowy

Padaczki - klasyfikacja

Uogólnione (drgawkowe lub bez drgawek)

A. Napady wyłączeń świadomości

•

Tylko z zaburzeniami świadomości

•

Z niewielką składową kloniczną

•

Ze składową atoniczną

•

Ze składową toniczną

•

Z automatyzmami

•

Ze składowymi wegetatywnymi

•

Nietypowe napady wyłączeń

B. Miokloniczne
C. Kloniczne
D. Toniczne
E. Kloniczno-toniczne
F.

Atoniczne

Padaczki - klasyfikacja

Napady częściowe (ogniskowe)

A. Napady częściowe proste (bez zaburzeń świadomości)

–

Z objawami ruchowymi

–

Z objawami wegetatywnymi

–

Z objawami czuciowymi

–

Z objawami psychicznymi

B. Napady częściowe złoŜone z zaburzeniami świadomości
–

Z objawami ruchowymi

–

Z objawami wegetatywnymi

–

Z objawami czuciowymi

–

Z objawami psychicznymi

C. Napady częściowe wtórnie uogólnione

3. Napady niesklasyfikowane

Padaczki

• DuŜe napady uogólnione (grand mal)

– Objawy prodromalne (bóle głowy, ogólna niedyspozycja,

osłabienie, niepokój, depresja),

– Aura (omamy wzrokowe i słuchowe, ogniskowe objawy

motoryczne i czuciowe - kurcze, mrowienia),

– Faza drgawek tonicznych (czasami krzyk, utrata

świadomości, chory pada na ziemię - urazy, okaleczenia
języka, piana z ust, oddawanie moczu, stolca, sen)

– Faza drgawek klonicznych z uogólnionymi skurczami

mięśni (sen z głębokim oddechem, bladością i zwęŜeniem
źrenic).

• Status epilepticus – napady padaczkowe występują

jedne po drugim, w odstępach mniejszych niŜ 1 godz.

Padaczki

• Małe napady uogólnione (petit mal)

– zaburzenia świadomości bez objawów

motorycznych i wegetatywnych

• Utrata świadomości na kilka sekund do pół minuty
• Pacjent nieruchomieje i nie reaguje na bodźce
• Często drŜenia powiek

• Napady ogniskowe

(lokalizacja ogniska w płacie

czołowym lub ciemieniowym).

Leki przeciwpadaczkowe

Podstawa właściwej farmakoterapii

Poprawne rozpoznanie padaczki

Analiza kliniczna celem rozpoznania ewentualnych schorzeń
postępujących OUN (np. guzy mózgu, defekty metaboliczne)

Klasyfikacja występujących napadów padaczkowych,
ewentualnie zespołu padaczkowego

Odpowiedni dobór leku przeciwpadaczkowego

Kontrola poziomu leku przeciwpadaczkowego w surowicy
(monitorowanie stęŜenia leku)

Podział chemiczny leków przeciwpadaczkowych

• Barbiturany - fenobarbital (Luminal), metylofenobarbital

(Prominal), benzobarbital (Benzonal)

• Pochodne pirymidyny – primidon (Mizodin)

• Pochodne hydantoiny – difenylohydantoina (Phenytoinum),

mefenytoina, fosfenytoina (Cerebryx)

• Pochodne iminostylbenu – karbamazepina (Amizepin, Tegretol),

okskarbazepina (Trileptal)

• Pochodne benzodiazepiny – diazepam (Relanium), klonazepam

(Clonazepanum), klobazam (Firisium), klorazepat, lorazepam,
nitrazepam

• Pochodne kwasu walproinowego - kwas walproinowy (Vupral,

Depakine, Convulex)

Podział chemiczny leków przeciwpadaczkowych

• Oksazolidynodiony – trimetadion (Trioksal), parametadion

(Paradione)

• Imidy kwasu bursztynowego – etosuksymid (Ronton, Zorontin)
• Pochodne acetylomocznika – acetazolamid, sultiam (Ospolot)
• Analogi GABA – kwas

-winyloaminomasłowy (Vigabatrin),

gabapentin

• Prekursor GABA – progabid
• Pochodna kwasu nipekotynowego - tiagabina
• Pochodne fenylotriazyny – lamotrygina (Lamictal)
• Dikarbaminian – felbamat
• Monosacharyd - topiramat
• Pochodna pirolidyn-2-onu – lewetyracetam (Keppra)

Mechanizmy działania leków

przeciwpadaczkowych

• Nasilenie efektów GABA-ergicznych

– Wiązanie ze swoistym miejscem w obrębie kompleksu

receptora GABA-A, aktywacja kanału dla jonów Cl,
wzmoŜenie ich napływu do wnętrza komórki, hiperpolaryzacja
(barbiturany, benzodiazepiny)

– Hamowanie transaminazy GABA (GABA-T), głównego

enzymu degradującego GABA (kwas walproinowy i jego sole,
wigabatrin)

– Hamowanie wychwytu zwrotnego GABA - tiagabina
– Prekursor GABA – Progabid
– Hormony (glikokortykosteroidy; u dzieci)

Mechanizmy działania leków przeciwpadaczkowych

• Blokowanie napięciowozaleŜnych kanałów sodowych

– Karbamazepina i okskarbamazepina
– Kwas walproinowy
– Fenytoina i poch.
– Lamotrigina

• Zapobieganie uwalnianiu aminokwasów pobudzających

(lamotrygina, topiramat), zahamowanie glutaminergicznego
przekazywania pobudzenia w receptorach NMDA (felbamat)

• Zapobieganie wnikaniu depolaryzującemu jonów Ca

(imidy

kwasu bursztynowego)

• Hamowanie mózgowej anhydrazy, zwiększenie stęŜenia CO

w OUN, wzrost GABA w mózgu (acetazolamid)

Podział leków przeciwpadaczkowych w zaleŜności od

rodzaju padaczki

•

Barbiturany

•

Pochodne pirymidyny

•

Pochodne hydantoiny

•

Pochodne
iminostylbenu

•

Pochodne
benzodiazepiny

•

Pochodne kwasu
walproinowego

•

Analogi GABA

•

Prekursor GABA

•

Pochodna kwasu nipekotynowego

•

Pochodne fenylotriazyny

•

Monosacharyd

•

Pochdne acetylomocznika

1. Napady uogólnione

• Napady duŜe (grand mal, drgawki kloniczno-toniczne)

Podział leków przeciwpadaczkowych w zaleŜności od

rodzaju padaczki

Napady uogólnione

•

Napady małe (petit mal, napady miokloniczne, kloniczne)

•

Pochodne benzodiazepiny

•

Pochodne kwasu walproinowego

•

Imidy kwasu bursztynowego

•

Oksazolidynodiony

•

Pochodne acetylomocznika

Napady ogniskowe

•

Pochodne benzodiazepiny

•

Pochodne kwasu walproinowego

•

Pochodne hydantoiny

•

Pochodne iminostilbenu

•

Pochodne acetylomocznika

Działanie niepoŜądane leków p/padaczkowych

• Poch. kwasu barbiturowego, poch. pirymidyny:

senność, obniŜenie funkcji poznawczych.

• Poch. hydantoiny

: oczopląs, niezborność ruchowa, zawroty

głowy i zaburzenia psychiczne, zaburzenia Ŝołądkowo-jelitowe,
przerost dziąseł, przerost układu chłonnego, zwłóknienie płuc.

• Poch. benzodiazepin

: senność, niezborność ruchowanlub

hipotonia mięśniowa

• Poch. iminostylbenu

: zmiany skórne, zawroty głowy,

oczopląs, uszkodzenie szpiku, Ŝółtaczka, zaburzenia widzenia.

Działanie niepoŜądane leków p/padaczkowych

• Kwas walproinowy i poch

.: zaburzenia Ŝołądkowo-

jelitowe, przyrost masy ciała, łysienie, drŜenia
mięśniowe, hepatopatia, odwracalne zaburzenia
miesiączkowania, czasami u dzieci zespół Reye’a.

• Imidy kwasu bursztynowego

: nudności, wymioty,

bóle głowy, brak łaknienia, przejściowo senność, rzadko
cięŜkie uszkodzenie szpiku kostnego, zmiany skórne,
odczyny toczniowe, psychozy.

• Pochodne oksazolidynodionu

: zaburzenia

widzenia, światłowstręt, uszkodzenie szpiku (leukopenia,
niedokrwistość)

• Pochodne acetylomocznika

: zakwaszenie ustroju

Działanie niepoŜądane leków p/padaczkowych

• Felbamat :

jadłowstręt, chudnięcie, bezsenność, nudności, bóle

głowy, rzadko niedokrwistość aplastyczna, uszkodzenie wątroby.

• Lamotrygina

: wysypki, drŜenia, nudności, ataksja, zawroty i bóle

głowy, przyrost masy ciała, rzadko zespół Stevensa-Johnsona.

• Topiramat:

zawroty głowy, senność, zaburzenia orientacji,

ataksja, jadłowstręt.

• Gabapentyna

: zawroty głowy, osłabienie, omdlenia, nudności,

ataksja

Padaczka lekooporna – kryteria rozpoznania

Istnieje kilka definicji:

• Brak zadowalającej kontroli napadów za pomocą środków

dostępnych lekarzowi pierwszego kontaktu lub neurologowi.

• Przynajmniej jeden napad w ciągu kaŜdych dwóch miesięcy w

ciągu pierwszych 5 lat od rozpoczęcia leczenia, a w dłuŜszym
okresie czasu przynajmniej jeden napad w roku.

• Utrzymywanie się napadów po przeprowadzeniu dwóch

kuracji LPP w dawkach maksymalnie tolerowanych.

• Utrzymywanie się napadów pomimo stosowanych

maksymalnie tolerowanych dawek LPP w monoterapii lub w
politerapii.

Padaczka lekooporna – kryteria rozpoznania

• Chory z padaczką lekooporną to pacjent, który z powodu

występujących napadów, działań niepoŜądanych leków i/lub
problemów psychosocjalnych nie moŜe prowadzić trybu Ŝycia,
jaki byłby moŜliwy, gdyby nie chorował na padaczkę.

• Występowanie co najmniej jednego napadu uogólnionego na

dwa miesiące lub częściowo złoŜonego jeden raz na miesiąc
w ciągu 6 miesięcy (definicja ta pozwala określić skuteczność
nowego leku p/padaczkowego w stosunkowo krótkim czasie).

Padaczka lekooporna – kryteria rozpoznania

• Kryteria czasowe:

– Brak zadawalającej kontroli napadów pomimo prawidłowej

farmakoterapii trwającej rok.

– Nieskuteczne leczenie co najmniej dwoma lekami trwające

przynajmniej dwa lata.

• Przyczyny:

– Błędy diagnostyczne (złe rozpoznanie i niewłaściwe podawanie leku)
– Błędy terapeutyczne (niewystarczające dawki, nie regularne przyjmowanie

leku).

• Czynniki predysponujące do lekooporności

– Czynniki kliniczne (wczesny początek padaczki, przebyte urazy, udary

mózgu, współistniejąca choroba psychiczna)

– Czynniki elektrofizjologiczne (znaczne odchylenia w EEG)
– Czynniki genetyczne (białka lekooporności MRP1, MDR1)
– Czynniki morfologiczne (zmiany w strukturalne mózgu)

Padaczka lekooporna – leczenie

• Monoterapia – lek p/padaczkowy I rzutu (70-80% pacjentów)

• Farmakoterapia skojarzona – lek p/padaczkowy II rzutu

• Politerapia, ew. politerapia II rzutu

• Nowe leki: gabapentyna, lamotrygina, topiramat, tiagabina,

okskarbazyna, lewetyracetam, felbamat i zonisamid (w Polsce na
razie niedostępny)

Padaczka lekooporna – leczenie operacyjne

• Metody resekcyjne – usunięcie części mózgu zawierającej ognisko

padaczkowe, np.

– Lobektomia skroniowa

– Lobektomia pozaskroniowa

• Metody paliatywne

– Mnogie cięcia podpajęczynówkowe metodą Morella

– Zabiegi radiochirurgiczne

– Stymulacja nerwu błędnego

Najczęstsze choroby układu pozapiramidowego

•Choroba Parkinsona (do 2% populacji)

•DrŜenie samoistne (do 5%)

•Dystonia (0,1%)

•Pląsawica (0,05-0,1%o)

•Tiki ok. 1%

•Połowiczy kurcz twarzy

ACh

Choroba Parkinsona

Przyczyny:
• Zmiany zwyrodnieniowe w neuronach dopaminergicznych w substantia nigra

• ObniŜenie dopaminergicznego neuroprzekaźnictwa, przewaga pobudzenia

cholinergicznego, wzrost aktywności neuronów glutaminergicznych w
substantia nigra i striatum.

Choroba Parkinsona – objawy choroby

• Kardynalne objawy choroby*

– DrŜenie (odruch liczenia banknotów)
– Sztywność (wzmoŜone napięcia mięśniowego)
– Akinezja i bradykinezja
– Niestabilna postawa ciała**
– Zaburzenia chodu
– Hipomimia

(twarz tzw. maskowata, nie wyraŜająca emocji, skóra

wygładzona, rzadkie mruganie, znieruchomiałe spojrzenie)

– Utrata współruchów (np. balansowania kończyn)
– Mikrografia

rozpoznanie choroby jest uprawnione, jeŜeli występują przynajmniej

dwa z wymienionych objawów

** leczenie nie przynosi poprawy lub jest ona niewielka

Choroba Parkinsona – objawy choroby

• Objawy spoza układu ruchu
• Upośledzenie funkcji poznawczych, otępienie

(20-30%)**

• Objawy psychiatryczne, zwłaszcza depresja

(ok. 50%)**

• Zaburzenia czynności układu autonomicznego**

– Parcie na mocz i częstomocz
– Zaparcie
– Hipotonia ortostatyczna
– Zaburzenia wydzielania potu
– Łojotok
– Ślinotok
– Impotencja
– Zaburzenia termoregulacji (zła tolerancja zimna)

leczenie nie przynosi poprawy lub jest ona niewielka

Choroba Parkinsona – objawy choroby

• Dyzartria

(mowa ściszona, monotonna, niewyraźna, jakby przez zaciśnięte usta

)**

• Dysfagia (utrudnienie lub niemoŜność połykania)**
• Duszność**
• Parestezje kończyn**
• Zespół niespokojnych nóg
• Zaburzenia snu**

(bezsenność, fragmentacja snu nocnego, nadmierna senność

w ciągu dnia, zaburzenia fazy REM snu z nieświadomą aktywnością ruchową)

• Zaburzenia zmysłu węchu**
• Zaburzenia czucia

(parestezje, bóle)

• Zaburzenia wzrokowe**

(dwojenie, upośledzenie wraŜliwości na

barwy i kontrast)

• Spadek masy ciała

leczenie nie przynosi poprawy lub jest ona niewielka

Spowolnienie ruchowe (bradykinezja)

Powoduje trudności w Ŝyciu codziennym:
• Spowolnienie chodu
• Pochylenie sylwetki do przodu, przodopochylenie
• Chód drobnymi krokami, pociąganie stopami
• Trudności w rozpoczęciu i zatrzymaniu chodu
• Utrata równowagi i upadki
• Wolniejsze ubieranie się
• Trudności w obracaniu się w łóŜku
• Trudności w rozpoczęciu czynności dowolnych
• Spowolnienie mowy

Choroba Parkinsona - rozpoznanie

Kryteria diagnostyczne:
• Obecność co najmniej 2 z 3 objawów:

• DrŜenie spoczynkowe
• Sztywnośc
• Spowolnienie ruchowe

• Zazwyczaj jednostronny początek
• Brak innych objawów neurologicznych
• Dobra odpowiedź na lewodopę
• Postępujący przebieg

Choroby współistniejące utrudniające

prowadzenie choroby Parkinsona

• Jaskra

• Przerost gruczołu krokowego

• Zaburzenia rytmu serca

• Choroba niedokrwienna serca

• Otępienie

• Zaburzenia psychiczne

• Niewydolność wątroby, nerek

Choroba Parkinsona

zasady leczenia

• Wykorzystanie metod niefarmakologicznych

( systematyczne

wiczenia, prawidłowe odŜywianie oraz szkolenie chorego i opiekuna)

• Indywidualizacja farmakoterapii

; uwzględnienie wieku chorego,

zaburzeń sfery poznawczej, godziny w których najbardziej potrzebuje ruchu,
koszty leków i moŜliwości finansowe pacjenta)

• Ocena reakcji na leczenie

• Poprawa ruchomości, zwłaszcza w obrębie kończyn i tułowia

• Wpływ na drŜenie

( brak lub częściowe osłabienie)

• Zaburzenia mowy i połykania

(słabe lub wcale)

• Poprawa zaburzeń równowagi

(raczej znikoma)

• Ocena moŜliwych działań niepoŜądanych

(działanie niepoŜądane

jest czasami bardziej kłopotliwe niŜ choroba)

Choroba Parkinsona

farmakoterapia

1. Zwiększenie zawartości dopaminy w OUN

–

Lewodopa w połączeniu z karbidopą

( Duellin, Nakom,

Pardopa, Poldomet, Sinemet) lub benserazydem ( Madopar)

–

Lewodopa w połączeniu z karbidopą lub benserazydem
łącznie z inhibitorem katecholo-o-metyltransferazy
(COMT)

2. Agoniści receptorów dopaminowych

–

Bromokryptyna (Bromergon, Bromocorn, Ergolaktyna,
Parlodel)

–

Pergolid (Permax)

–

Pramipeksol (Mirapexin)

–

Ropinirol (Requip)

Choroba Parkinsona

farmakoterapia

3. Inhibitory COMT

Entakapon (Comtan)

Tolkapon ( nie zarejestrowany w Polsce; uszkodzenie

wątroby – wymaga monitorowania)

4. Inhibitor wychwytu zwrotnego dopaminy,

antagonista glutaminianu

Amantadyna (Amantix, Viregyt K)

Choroba Parkinsona

farmakoterapia

5. Leki cholinolityczne

•

Triheksyfenidyl (Parkopan)

•

Benzotropina ( niezarejestrowana w Polsce)

•

Dietazyna (Diparcol)

6. Swoisty inhibitor monoaminooksydazy typu B

•

Selegilina (Jumex, Niar, Segan, Selenor, Selerin, Selgin,
Selgres)

Chlorowodorek apomorfiny

(FDA, injekcje – do leczenia 10%

pacjentów z epizodami unieruchomienia)

Karbidopa/lewodopa

• Bromkryptyna, pergolid,

ropinirol, pramipeksol

• Amantadyna

• Entakapon, tolkapon

Triheksyfenidyl,
biperiden

Selegilina

dyskinezy, nudności, omamy, splątanie, zawroty
głowy

senność, dyskinezje, nudności, omamy, splątanie,
zawroty głowy

nudności, zawroty głowy, splątanie, omamy,
obrzęki

obwodowe nasilenie działań niepoŜądanych
lewodopy, biegunka, zmiana barwy moczu,
uszkodzenie wątroby – tolkapon

suchość w jamie ustnej, zaburzenie widzenia, wzrost ciśnienia
śródocznego, senność, omamy, b. rzadko halucynacje,
upośledzenie pamięci, splątanie, zatrzymanie moczu, zaparcie,
zmniejszona potliwość, przyspieszenie czynności serca

nudności, zawroty głowy, ból brzucha, splątanie,
nasilenie działań niepoŜądanych lewodopy

Farmakoterapia - potencjalne działania niepoŜądane

Leczenie operacyjne choroby

Parkinsona

• Leczenie chirurgiczne polega na:

– zniszczeniu (stereotaksja)

– lub zablokowaniu (stymulacja prądem wysokiej

częstości - blok depolaryzacyjny) struktur nadmiernie
odhamowanych w wyniku zniszczenia istoty czarnej
przez proces chorobowy.

Choroba Parkinsona – leczenie chirurgiczne

Interwencja chirurgiczna:

• zabiegi ablacyjne – palidotomia i talamotonia;

zniszczenie jądra nerwowego w gałce bladej lub
w obrębie wzgórza

• elektryczna stymulacja; umieszczenie na stałe

elektrody, która wpływa na czynność jąder podwzgórza

• zastępowanie neuronów utraconych w następstwie

urazu lub procesu zwyrodnieniowego komórkami
macierzystymi pobranymi ze źródła zewnętrznego,
np. z nadmiarowych płodów przy zapłodnieniach in vitro

Rehabilitacja

Wspomaganie grupowe

Edukacja

Leki, których nie wolno stosować w chorobie

Parkinsona

• Neuroleptyki (np. Haloperidol, fenactil, tiorydazyna,

promazyna); moŜna stosować klozapinę

• Lit
• Neuroleptyki przeciwwymiotne (np. Torecan, Metoclopramid);

moŜna stosować domperidon lub cisaprid

• Metyldopa
• Rezerpina
• Flunarizina
• Cinnarizina
• Wit. B

„Wtórne” zespoły parkinsonowskie

• Parkinsonizm jatrogenny (neuroleptyki, diazoksyd, alfa-

metyldopa, lit, flunarizina, cinarizina; leczenie objawowe –
cholinolityki)

• Parkinsonizm toksyczne (Mn, Hg, CO, dwusiarczek węgla,

cyjanki, metanol, etanol)

• Parkinsonizm metaboliczny (niedoczynność przytarczyc,

encefalopatia wątrobowa)

• Parkinsonizm pozapalny
• Parkinsonizm naczyniowy
• Parkinsonizm w przebiegu guza mózgu
• Parkinsonizm w następstwie licznych urazów
• Parkinsonizm w przebiegu wodogłowia

CHOROBA ALZHEIMERA

Aloisy Alzheimer

• wybitny neuropatolog i psychiatra niemiecki, związany

latach w 1912-1915 z Uniwersytetem Wrocławskim i samym

miastem, w którym mieszkał i zmarł.

• jako pierwszy w r. 1907 opisał przypadek pacjentki i zwrócił

uwagę specjalistów na chorobę, której wcześniej nikt nie
zdiagnozował

• szacuje się, Ŝe w Polsce na „otępienie typu Alzheimera” cierpi

ok. 250 tys. ludzi, w Ameryce ponad 4 miliony

• najczęściej na tę chorobę zapadają ludzie po 65 roku Ŝycia,

częściej kobiety niŜ męŜczyźni

CHOROBA ALZHEIMERA

Cechuje się:

• stopniowym początkiem i ciągłym pogarszaniem się

zaburzeń pamięci i logicznego myślenia (otępieniem)

• zaburzenia te nie spowodowane są inną chorobą OUN

(np. chorobą Parkinsona, chorobą Huntingtona, czy
depresją endogenną lub schizofrenią), chorobą
układową (np. niedoczynnością tarczycy, niedoborem
niacyny) czy zatruciem

PATOMECHANIZM

CHOROBY ALZHEIMERA

zmiany zwyrodnieniowe

neuronów

Istotną rolę odgrywa

układ odpornościowy

Obc

ąŜ

enie

gene

tycz

Noradrenergiczne

Istotną rolę odgrywają

czynniki wzrost nerwów

(neurotrofiny np. NGF

)

GABA-ergiczne

Glutaminergiczne

Serotoninergiczne

Cholinergiczne

( upośledzenie pamięci )

Dopaminergiczne

ETIOLOGIA CH.

ALZHEIMERA –

czynniki ryzyka

ObciąŜenie
genetyczne

Niedotlenienia

Substancje toksyczne

( glin, silikon)

Czynniki

endokrynologiczne

(estrogeny, hormony

tarczycy)

Wirusy i bakterie

(Clamydia pneumoniae,

choroba Creutzfeldta-

Jakoba)

Deficyty

witaminowe, niedobór

wit. B

12,

folianów

NiedoŜywienie

Pole

elektromagnetyczne

Wiek

( 5% ujawnia

się przed 60 r.Ŝ.)

Mutacje genetyczne

chromosom –

19, 21, 14, 1

Urazy czaszkowo-

mózgowe

PATOMECHANIZM CHOROBY

ALZHEIMERA

• Mutacje genetyczne

– ( chromosom 21- gen prekursorowy białka amyloidu

(APP); 6 patogennych mutacji,

– chromosom 19 – 4 allel genu apolipoproteiny E

(ApoE-4),

– chromosom 14 – geny odpowiedzialne za

wytwarzanie preseniliny 1 (PSEN1),

– chromosom 1 – gen preseniliny-2 (PSEN2)

PATOMECHANIZM CHOROBY

ALZHEIMERA

• Czynniki genetyczne związane z chorobą o wczesnym początku

( od 39-67 r.Ŝ.)

• gen prekursorowy białka amyloidu – chromosom 21 ( 6

patogennych mutacji); wiek chorych od 39-67 lat i jest zaleŜny
od genotypu ApoE.

• gen preseniliny-1 – chromosom 14 ( ponad 50 róŜnych

mutacji); większość przypadków przed 50 r.Ŝ. (28-64 lat)

• gen preseniliny-2 – chromosom 1; wiek ujawnienia choroby

wynosił 52 lata i róŜnił się znacznie w zaleŜności od genotypu
ApoE

Czynniki genetyczne związane z chorobą o późnym

początku ( po 60 roku Ŝycia)

• Gen apolipoproteiny E (ApoE-4) – moŜe występować w

postaci jednego z trzech alleli, oznaczanych jako 2, 3 i 4.
ApoE-4 jest czynnikiem ryzyka, EpoE-2 jest czynnikiem
zapobiegającym wystąpieniu choroby.

• Wpływ ApoE-4 wydaje się największy między 60 a 70

r.Ŝ., zmniejsza się ponownie po 70 - 80 r.Ŝ.

• Późne ujawnianie się choroby sprawia, Ŝe wielu

chorych z róŜnych względów nie doŜywa wieku, kiedy
mogłyby wystąpić objawy choroby

Testy genetyczne

• test ApoE-4 – nie jest dostatecznie czuły, ani swoisty,

jego wartość jest wyŜsza, gdy stosuje się go łącznie z
oceną kliniczną; wielu nosicieli allelu ApoE-4 nigdy nie
choruje, a u wielu innych bez allelu choroba się
rozwija

• ryzyko wystąpienia choroby jest 1.5 do 4 razy

większe niŜ u bezobjawowych nosicieli allelu

• wartość testu jest zbyt niska, aby go wykorzystywać

do przewidywania choroby

• badania genetyczne wiąŜą się z ryzykiem np.:

naruszenia prywatności, dyskryminacji w pracy i
przy zawieraniu umów ubezpieczeniowych

Kryteria diagnostyczne otępienia i choroby

Alzheimera

Otępienie (DEMENTIA) - zaburzenie zdolności poznawczych

wyraŜające się:

– upośledzeniem pamięci świeŜej i trwałej
– zaburzeniem mowy
– zmniejszeniem zdolności wykonywania czynności ruchowych
– zmniejszeniem zdolności rozpoznawania przedmiotów
– zmniejszeniem zdolności myślenia abstrakcyjnego np. planowania,

organizowania

• W/w objawy zakłócają: pracę, kontakty społeczne,

pogarszają funkcjonowanie

„Mini-Mental State Examination” w badaniu

czynności poznawczych

Zadanie

Polecenia

Punktacja

Orientacja w czasie „Czy moŜe pan/pani

Po jednym punkcie

dzisiejszą datę” ?

za rok, porę roku,

Zapytaj pacjenta o

datę, dzień tyg.

pominięte informacje

i miesiąc

(5pkt)

2. Orientacja w miejscu

„Gdzie się pan/pani

Po jednym pkt

znajduje”?

za podanie
miasta, okręgu

administrac.

nr domu, mieszkania

(5 pkt)

3. Zapamiętanie trzech

Wolno i wyraźnie

Po 1 pkt za kaŜdą

przedmiotów

wymień nazwy trzech

prawidłową

przedmiotów.

odpowiedź

Poproś o powtórzenie.

(3 pkt)

„Mini-Mental State Examination” w badaniu

czynności poznawczych

Odliczanie co siedem

Poleć pacjentowi, aby
liczył na wspak od 100

j.w.

co 7 liczb. Przerwij po 5 (5 pkt)
odpowiedziach (lub poproś
aby przeliterował wspak
5-literowy wyraz)

Przypomnienie sobie

Poleć pacjentowi

Po 1 pkt za

przypomnienie wcześniej

kaŜdą

wymienianych nazw

prawidłową

przedmiotów

odpowiedź

(3 pkt)

Nazywanie

WskaŜ swój zegarek i

Po 1 pkt za

zapytaj pacjenta „Co to

prawidłową

jest”?. Powtórz to samo

odpowiedź

z ołówkiem.

(2 pkt)

„Mini-Mental State Examination” w badaniu

czynności poznawczych

7. Powtórzenie zdania

Poleć pacjentowi

Jeden pkt, jeśli

powtórzenie: „śadnych

pierwsza

jeŜeli, oraz lub ale”

odpowiedź jest
prawidłowa

(1pkt)

8. Polecenie słowne Podaj pacjentowi czystą

Po 1 pkt za

kartkę papieru i powiedz:

kaŜdą

„Proszę wziąć tę kartkę w

prawidłowo

prawą rękę, złoŜyć na pół

wykonaną

i połoŜyć na podłodze” czynność

(3 pkt)

9. Polecenie pisemne

PokaŜ pacjentowi kartkę

Jeden punkt,

z napisem „Proszę

jeśli pacjent

zamknąć oczy”

zamknie oczy

(1 pkt)

„Mini-Mental State Examination” w badaniu

czynności poznawczych

10.

Pisanie

Poleć pacjentowi

Jeden pkt,

napisanie dowolnego

jeśli zdanie ma

zdania

podmiot, orzeczenie
i jest sensowne

(1 pkt)

11. Rysowanie

Poleć pacjentowi

Jeden pkt, jeśli

przerysowanie dwóch

narysowana

przecinających się

figura ma 10 i

pięciokątów

2 przecinające
się linie

(1 pkt)

Maksymalna liczba punktów = 30
* Dolna granica normy = 24 punkty

Inne przyczyny otępienia niŜ choroba

Alzheimera (40-50% przypadków)

•

stosowane leki

(krople do oczu o właściwościach

ββββ

-adrenergicznych

lub cholinolitycznych, kortykosteroidy, cholinolityki, leki psychotropowe)

•

zaburzenia emocjonalne

(np. depresja u ludzi starszych)

•

zaburzenia metaboliczne

(nadczynność i niedoczynność tarczycy,

hiperglikemia, hipoglikemia, hiperkortykozolemia, mocznica,
niewydolność wątroby, zaburzenia elektrolitowe)

•

niedobory Ŝywieniowe

(niedobór wit. B12, kwasu foliowego, białka

w diecie)

•

wodogłowie z prawidłowym ciśnieniem śródczaszkowym

•

choroby oczu i uszu

(niedosłyszenie, niedowidzenie)

•

guzy i urazy

•

zakaŜenie

(np. kiła trzeciorzędowa)

•

miaŜdŜyca i alkoholizm

(udary mózgu)

Kryteria diagnostyczne otępienia

i choroby Alzheimera

Otępienie określa się jako:
• łagodne (chory zachowuje jeszcze zdolność do

samodzielnego Ŝycia)

• umiarkowane (samodzielne Ŝycie dla chorego moŜe

być niebezpieczne)

• głębokie (chory wymaga stałego nadzoru)

Uwaga!

– Im dłuŜej u człowieka w wieku podeszłym nie ujawnia się

choroba Alzheimera, tym większa szansa, Ŝe nigdy na nią nie
zachoruje

Kryteria diagnostyczne otępienia

i choroby Alzheimera

Ostateczna diagnoza rozpoznania:

• autopsja i uwidocznienie charakterystycznych

cech histopatologicznych w tkance chorego

– płytki starcze,

– utrata neuronów korowych, dendrytów,

– zanik komórek nerwowych,

– zwyrodnienie ziarnistowodniczkowe.

PATOMECHANIZM CHOROBY

ALZHEIMERA

Głównymi składnikami białkowymi płytki są:

ββββ

-amyloid

apolipoproteina E
białko tau

αα

1-antychymotrypsyna

αα

2-makro-globulina

αα

- synukleina

Leczenie

Ch. Alzheimera

Apolipoproteina E

Cele leczenia choroby Alzheimera

Otępienia

Białka tau

Preseniliny 1, 2

ββββ

-amyloidu

Jakość
Ŝycia

Metody leczenia farmakologicznego

choroby Alzheimera

Kierunki leczenia
• Zmniejszenie zaburzeń zachowania związanych

z otępieniem: stanów depresyjnych, pobudzeń,
zaburzeń psychotycznych

• Zmniejszenie zaburzeń czynności poznawczych, z

myślą o poprawie pamięci, mowy, aktywności, uwagi
i świadomości

• Spowolnienie postępu choroby, co pozwala na

zachowanie jakości Ŝycia i samodzielności

• Opóźnienie wystąpienia objawów choroby

Współczesne strategie farmakoterapii

choroby Alzheimera

Wśród stosowanych leków moŜna wyodrębnić

trzy duŜe grupy:

• Leki poprawiające krąŜenie i metabolizm

mózgowy

• Leki poprawiające neuroprzekaźnictwo

(leczenie objawowe)

• Leki hamujące tworzenie się

ββββ

-amyloidu i

innych substancji toksycznych ( leczenie
przyczynowe )

Leki poprawiające krąŜenie i metabolizm

mózgowy

• leki nootropowe

– pochodne 2-pirolidynon: piracetam, aniracetam, pramiracetam,

oksyracetam, nebracetam,

– leki o róŜnej budowie: deanol, meklofenoksat, fosfatydyloseryna,

pyritinol

• leki poprawiające krąŜenie

– alkaloidy sporyszu: dihydroergotoksyna, dihydroergokryptyna,

dihydroergokornina, nicergolina

– alkaloidy barwinka (Vinca): winkamina, winpocetyna, winburmina
– biflawonoidy otrzymane z miłorzębu: tanakan, tebokan, bilobil,

tinctura z Ginkgo Biloba

– pochodne metyloksantyn: kofeina, teobromina, pentoksyfilina
– antagoniści kanałów wapniowych, w tym pochodne 1,4-

dihydropirydyny: nimodypina, cinarizyna, flunarizyna

Leki wywierające wpływ na neuroprzekaźnictwo,

zwłaszcza cholinergiczne

(Leki poprawiające funkcje poznawcze)

• Leki o działaniu cholinergicznym

– prekursory acetylocholiny (cholina, lecytyna,

acetylokarnityna, deanol)

– środki uwalniające ACh z miejsc magazynowania (4-

aminopirydyna, fosfatydyloseryna)

– leki hamujące aktywność esterazy acetylocholinowej

(AChE); fizostygmnia, takryna, donepezil, riwastigmina,
galantamina

– agoniści receptorów muskarynowych i/lub nikotynowych

(arekolona, pilokarpina, oksotremoryna, betanechol)

– jednoczesne stosowanie prekursora ACh oraz inhibitora

AchE

Fizostygmina (ANTILIRIUM)

• nieselektywny inhibitor cholinoesterazy ACh, działający

zarówno w tkankach obwodowych jak i w OUN

• dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego
• przechodzi przez barierę krew-mózg
• daje niewielką, ale istotną poprawę pamięci
• ograniczenia stosowania wynika z krótkiego okresu T

0,5

i bardzo częstego występowania cholinergicznych działań
niepoŜądanych (nudności, wymioty, biegunki, zaczerwienienia
skóry, pocenie, bradykardia).

• prowadzone są próby stosowania doustnego preparatu

fizostygminy o przedłuŜonym działaniu (Synapton)

• nie powiodły się próby zastosowania analogu fizostygminy

o dłuŜszym okresie biologicznego półtrwania – eptastygminy
(Heptylfizostygmina); powikłania hematologiczne

Takryna - tetrahydroaminoakrydyna - (COGNEX)

• nieswoisty odwracalny inhibitor acetylocholinoesterazy

(AChE) i butyrylocholinoesterazy (BuChE) w OUN

• wykazuje ponadto działanie pobudzające na receptory

muskarynowe M

i M

, wzmaga syntezę i uwalnianie ACh z

magazynów, wzmaga uwalnianie dopaminy, serotoniny oraz
histaminy,

• hamuje natomiast uwalnianie GABA,
• jest słabym inhibitorem MAO-A i MAO-B, blokuje kanały

Na, K, Ca.

Uwaga:
•

w zdrowym mózgu acetylocholinoesteraz reprezentuje około 80% aktywności, a resztę stanowi
butyrylocholinoesteraza („pseudoesteraza”), w chorobie Alzheimera aktywność AchE jest
zredukowana do 55-67%, a wzrasta poziom BuChE; poszukuje się substancji o zwiększonej
selektywności do BuChE ( cymseryna, MF-8622)

Donepezil (ARICEPT) - selektywny,

odwracalny inhibitor AChE drugiej generacji

• bardzo długim działaniu (T0.5 = 70 h)
• osiąga maksymalne stęŜenie we krwi po 3-4 godz., a stan stacjonarny

po ok. 3 tyg.

• silnym działaniu ośrodkowym i słabym obwodowym
• o lepszej tolerancji w porównaniu do innych inhibitorów AChE

(Zarejestrowany przez FDA w 1996 r. do leczenia łagodnych i
umiarkowanie nasilonych stanów otępienia w chorobie Alzheimera)

• pozbawiony jest działania hepatotoksycznego; nie wpływa na poziom

aminotransferaz

• aktywność leku zaleŜy od dawki
• skuteczność porównywalna ze skutecznością takryny
• moŜliwość przyjmowania raz dziennie w dawce 5 - 10 mg, wieczorem

przed snem

Donepezil – działania niepoŜądane

• Nudności, niekiedy wymioty, biegunka, zawroty głowy, uczucie

zmęczenia, dolegliwości Ŝołądkowe, kurcze mięśniowe, rzadko
– przypadki zasłabnięć, bóle głowy i niepokój, bradykardia,
blok zatokowo-przedsionkowy i przedsionkowo-komorowy.

• Przeciwwskazania: bloki, astma oskrzelowa lub stany

spastyczne oskrzeli

• Interakcje: Ketokonazol i chinidyna hamują metabolizm

donepezilu, wchodzi w interakcję z lekami cholinolitycznymi,
lekami blokującymi przewodnictwo nerwowo-mięśniowe,

ββββ

-blokerami wpływającymi na przewodnictwo impulsów w

mięśniu sercowym. Leki powodujące indukcję enzymów
mikrosomalnych wątroby mogą powodować obniŜenie stęŜenia
donepezilu.

Riwastigmina (Exelon) - pierwszy lek

zarejestrowany w krajach Unii Europejskiej

• Selektywny, pseudonieodwracalny mechanizm

działania powoduje hamowanie AChE przez 9 godzin,
przy jednoczesnym krótkim okresie półtrwania (ok. 1
godz.).

• metabolizowana jest bez udziału cytochromu P 450,

co ma duŜe znaczenie u ludzi starszych
przyjmujących duŜo leków (interakcje)

• poprawia funkcje poznawcze, jak i wykonywanie

codziennych czynności (zdolność samodzielnego
funkcjonowania pacjenta)

Riwastigmina (Exelon) – działania niepoŜądane

• Nudności, wymioty, bóle brzuch, utrata apetytu, a takŜe

uczucie osłabienia i senność, zawroty głowy, spadek masy ciała,
drŜenie mięśniowe, zaburzenia przewodzenia (bloki), zakaŜenie
górnych dróg oddechowych i moczowych, pobudzenie,
splątanie, depresja

• Interakcje: leki cholinomimetyczne i cholinolityczne, środki

zwiotczające o działaniu analogicznym do sukcynylocholiny

• Dawkowanie: w początkowym okresie 1.5 mg dwa x na dobę, po

2-ch tyg. zwiększyć do 3.0 mg 2 x dz., maksymalnie do 6 mg 2 x
na dobę (kapsułki lub r-r do picia)

Galantamina (REMINYL)

• trzeciorzędowy alkaloid
• będący selektywnym, kompetycyjnym i odwracalnym

inhibitorem AchE

• nasila takŜe wewnętrzne działanie acetylocholiny na receptor

nikotynowy

• Działanie niepoŜądane: nudności, wymioty, ból brzuch,

niestrawność, jadłowstręt, uczucie zmęczenia, ból i zawroty głowy,
senność, zmniejszenie masy ciała, dezorientacja, upadki,
obraŜenia, bezsenność, nieŜyt nosa, zakaŜenia dróg moczowych,
omdlenia, bradykardia.

• Uwaga: lek moŜe powodować senność i zawroty głowy, które

mogą zaburzać zdolność do prowadzenia pojazdów
mechanicznych i obsługi maszyn, szczególnie w pierwszym
okresie leczenia.

Galantamina (REMINYL)

• Przeciwwskazania: nadwraŜliwość na bromowodorek

galantaminy, znaczne upośledzenie czynności nerek i/lub
wątroby, astma, przewlekła choroba obturacyjna płuc,
bradykardia, upośledzenie przewodnictwa

• Dawkowanie: doustnie 2 razy na dobę, najlepiej

podczas posiłku, rano i wieczorem; dawka początkowa
wynosi 4 mg 2 razy na dobę przez 4 tyg., następnie 8 mg
2 razy na dobę przez co najmniej 4 tyg., maksymalnie
12 mg 2 razy na dobę.

Leczenie zaburzeń psychotycznych, stanów

depresyjnych i lękowych, apatii, zaburzeń snu

i łaknienia

• Leki przeciwpsychotyczne (haloperidol, risperidon, tiorydazyna,

alimemazyna, promazyna, chlorpromazyna)

• Leki przeciwdrgawkowe (karbamazepina, kwas walproinowy)
• Leki przeciwdepresyjne:

– TLPD ( nortryptylina, dezimipramina),
– Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (fluoksetyna,

citalopram),

– inhibitory MAO-A i MAO-B (moklobemid, selegilina)

• Leki anksjolityczne: benzodiazepiny (lorazepam, estazolam,

diazepam, klonazepam, klorazepat)

• Beta-adrenolityki
• Leki nasenne (hemineuryna, zopiklon, hydroksyzyna)

Leki o działaniu dopaminergicznym

i noradrenergicznym

• L-dopa

• Amfetamina i związki pokrewne,

• Klonidyna, guanfacyna,

• Memantyna,

• IMAO – nieselektywne, IMAO-A (moklobemid),

IMAO-B (selegilina); u

miarkowanie pozytywne rezultaty

uzyskano stosując inhibitor MAO-B - selegilinę i/lub

αα

-toferol

(wit. E) w średnio zaawansowanych postaciach tej choroby.

Selegilina - inhibitor monoaminooksydazy typu B

• zwiększa stęŜenie dopaminy oraz przeciwdziała procesowi

oksydacyjnej dezaminacji (działanie antyoksydacyjne)

• spowalnia przebieg choroby Alzheimera
• łagodzi objawy, poprawia pamięć i funkcje poznawcze

• Mechanizm działania: najprawdopodobniej polega na

działaniu neuroprotekcyjnym, poprzez wpływ na procesy
oksydo-redukcyjne i wtórne zahamowanie lizy błon
komórkowych (tzn. zapobiega zanikowi neuronów)

Moklobemid - selektywny inhibitor MAO-A
• zwiększa stęŜenie noradrenaliny i serotoniny

Antyoksydanty

αα

-tokoferol (Wit. E)

• Działanie wit. E moŜe polegać na przeciwdziałaniu procesom

peroksydacji lipidów poprzez hamowanie gromadzenia się
wolnych rodników

• Wit. E wychwytuje wolne rodniki i przerywa łańcuch reakcji

prowadzący do zniszczenia komórek.

• Dawkowanie wit. E. - 1000 j 2 razy na dobę spowalnia postęp

choroby Alzheimera

• Działanie niepoŜądane: powikłania krwotoczne; w tak duŜych

dawkach wit. E naleŜy stosować pod kontrolą lekarską

Estrogeny

• sugeruje się, Ŝe:

– wpływają na prekursor

ββββ

-amyloidu ułatwiając jego rozpad

na fragmenty mniej powiązane z akumulacją tej substancji,

– mogą teŜ wpływać hamująco na apolipoproteinę E

ułatwiającą tworzenie się amyloidu

– mogą osłabiać działanie wolnych rodników.

• ryzyko zapadnięcia na chorobę Alzheimera u kobiet po

menopauzie jest mniejsze, jeŜeli stosowano kurację
substytucyjną estrogenami (estradiol do 2 mg dziennie
oraz estrogeny skoniugowane - ok. 1,25 mg dziennie).

Leki działające na układ gabaergiczny i

aminokwasy pobudzające

Leki benzodiazepinowe

mogą:

• osłabiać pamięć i wpływać niekorzystnie na procesy uczenia
• raczej celowe zastosowanie leków obniŜających przekaźnictwo

GABA (pikrotoksyna)

•

moŜliwość ich wykorzystania w praktyce jest ograniczona, ze

względu na działanie drgawkotwórcze.

• Aminokwasy pobudzające

- agonista: kwas glutaminowy,
- antagonista: memantyna, lamotrygina

Środki obniŜające tworzenie

ββββ

-amyloidu

i białka tau

ββββ

-amyloid :

• prekursorem jest białko APP (amyloid precursor protein) kodowane

przez gen zlokalizowany w chromosomie 21

• moŜe wykazywać działanie neurotoksyczne prawdopodobnie poprzez

1) zaburzenie gospodarki wapniowej, 2) nasilenie powstawania
wolnych rodników, 3) uruchomienie procesu apoptozy

• moŜe równieŜ upośledzać funkcję układu cholinergicznego poprzez

redukcję aktywności acetylotransferazy choliny w hipokampie i korze
czołowej

• Poszukuje się związków hamujących produkcję

ββββ

-amyloidu

w hipokampie i korze czołowej (inhibitory proteaz - w badaniach
eksperymentalnych).

• W związku z hipotetycznym udziałem wolnych rodników w procesie

amyloidogenezy prowadzone są wieloośrodkowe badania witaminy E
i selegiliny

Białko tau

Główny składnik parzystych, helikalnie skręconych włókien

izolowanych z mózgu pacjentów z chorobą Alzheimera -
wyróŜnia się nieprawidłową, nadmierną fosforylację, która
moŜe być wynikiem:

– patologicznej aktywacji kilku kinaz lub
– wynikiem niedoboru lub inaktywacji komórkowych fosfataz

i fosforylaz

Wniosek:
• Uzyskanie środków hamujących tworzenie amyloidu i/lub

obniŜających tworzenie białka tau, mógłby przynieść przełom
w moŜliwościach skuteczniejszej pomocy chorym.

Leki blokujące kanały wapniowe

Jony Ca+2 są niezbędne do uaktywniania procesów:
• Biochemicznych i czynnościowych praktycznie we wszystkich

komórkach

– Upośledzenie transportu Ca

do wnętrza komórki - zmniejszenie

reaktywności komórki

– Nadmierna penetracja jonów Ca do wnętrza komórki jest istotnym

czynnikiem uszkadzającym komórkę, w tym komórki OUN

• Szczególna rola jonów wapnia w syntezie i dystrybucji substancji

neuroprzekaźnikowych, funkcji receptorów w OUN, ich udział w
procesach neurodegeneracyjnych sugeruje moŜliwość stosowania
leków blokujących kanały wapniowe w terapii choroby Alzheimera
(nimodypina, cinarizyna, flunarizyna) jako leków pomocniczych,
przynoszących pewną doraźną poprawę, ale nie mających
wyraźnego wpływu na rozwój choroby.

Leki przeciwzapalne

• Badania neuropatologiczne chorych zmarłych na chorobę

Alzheimera wykazały obecność:

– białka ostrej fazy (

α −

1-antytrypsyna,

-2-makroglobulina,

ceruloplazmina, czynniki układu dopełniacza (komplement C1q, C4, C3) )

– cytokiny typu TNF-

αα

i interleukiny 1-

ββββ

oraz IL-6

– immunoglobuliny (IgG, IgA, IgM)
– autoprzeciwciała przeciw: spektrynie, tyreglobulinie, peroksydazie, białku

neurofilamentów

•

Badania te wskazują na istnienie aktywacji procesów:

– zapalnych
– immunologicznych

•

Badania epidemiologiczne - w populacji osób otrzymujących przez długi
okres leki przeciwzapalne z grupy NLPZ (np. aspiryny i indometacyny )
ryzyko choroby Alzheimera zmniejsza się; NLPZ wywołują wiele objawów
niepoŜądanych (np. uszkodzenie błony śluzowej przewodu pokarmowego,
nerek) ograniczających ich długotrwałe stosowanie.

Leki immunosupresyjne

• Mechanizmy tłumaczące udział procesów immunologicznych w

rozwoju klinicznych objawów choroby Alzheimera:

– Pierwotnie nieprawidłowe reakcje immunologiczne o charakterze

autoagresji przeciwko komponentom własnej tkanki mózgowej;
występuje w 25% przypadków choroby Alzheimera.

– Nasilone lokalne reakcje immunologiczne, wywołane uszkodzeniem

tkanki mózgowej w procesie zwyrodnieniowym i obecnością
zmienionych komponentów białkowych budujących płytki starcze.

• Zaburzenia regulacji wydzielania cytokin. W płytkach starczych

stwierdza się obecność interferonu (IFN), czynnika TNF, IL-1

, a

zwłaszcza IL-6, co moŜe to powodować dysregulację lokalnych
reakcji immunologicznych w tkance nerwowej.

Leki immunosupresyjne

• Rozpoczęto sprawdzanie nowych strategii leczenia choroby

Alzheimera za pomocą naturalnych lub syntetycznych
związków o właściwościach immunosupresyjnych takich jak:

– kortykosteroidy (prednison, prednisolon)
– leki przeciwmalaryczne (hydrochina, chlorochina)
– leki przeciwtrądowe (Dapson)
– inhibitor degradacji białek lizosomalnych, supresor aktywności

neutrofilów i makrofagów (kolchicyna)

– leki przeciwnotworowe (metotreksat, azatioprina, cyklofosfamid) czy

inhibitor IL-1 (IX 207-887)

• Terapię immunosupresyjną naleŜy rozwaŜyć u chorych,

u których stwierdza się cechy autoagresji w badaniach
laboratoryjnych, np. przeciwciała przeciwko tkance nerwowej.

Czynniki troficzne

•

Czynnik wzrostu nerwów (NGF, nerve growth factor) i inne czynniki jak
BDNF (brain-derived neutrophic factor) oraz CNTF (cilliary neutrophic factor):

– Są niezbędne do podtrzymywania funkcji neuronów w OUN np.

• NGF ma istotne znaczenie w rozwoju komórek cholinergicznych oraz

ich przeŜywalności w stanach patologicznych, powoduje wzrost syntezy
Ach, poprawia zdolność uczenia, hamuje proces uszkodzenia neuronów
w warunkach hipoglikemii.

•

Zastosowanie czynnika wzrostu nerwów u ludzi ogranicza duŜa cząsteczka
nie przekraczająca bariery krew-mózg ( podawanie dokomorowe u
pojedynczych chorych z chorobą Alzheimera dawało doraźną poprawę
procesów poznawczych, ale taki sposób stosowania nie rokuje jednak wdroŜenia
metody do praktyki klinicznej, wyklucza teŜ moŜliwość przeprowadzenia
szerszych badań).

•

Bardziej interesujące są projekty zastosowania agonistów NGF (np. CEP-
427), który przechodzi przez barierę naczyniowo-mózgową.

Poszukiwania aktywnych substancji

• W róŜnych fazach badań klinicznych znajduje się kilka innych

inhibitorów AChE np.

amirydyna, huperzina A, 7-metoksyakrydyna

• Agoniści receptorów cholinergicznych -

arekolina, pilokarpina,

oksotremoryna, betanechol, RS-86, ksanomelina, biperiden, milamelina, FKS-
508, YM-796 i HP-184

• Agoniści receptorów nikotynowych – nikotyna (czynnik

zmniejszający ryzyko zachorowania na chorobę Alzheimera)

• Nikotyna - podawana i.v. lub transdermalnie (plastry)
• Dz. niepoŜądane: silne pobudzenie układu przywspółczulnego

• Szczepionka na Alzheimera ( lek o nazwie AN 1792 – próba

nieudana; 2002 wycofana z II fazy badań klinicznych w
związku z powikłaniami zapalnymi centralnego układu
nerwowego.) ?

Inne metody terapeutyczne stosowane

w chorobie Alzheimera

•

Terapia grupowa - leczenie sztuką
(malarstwo, plastyka)

•

Terapia zajęciowa (robótki ręczne, prace
rzemieślnicze)

•

Śpiewanie i muzykoterapia

•

Terapia ruchowa (wycieczki, basen)