Piotr Rudzki
Instytut Farmaceutyczny w Warszawie
WUM, 28 X 2011
Metabolizm
Efekt pierwszego przej
ś
cia
Piotr J. Rudzki
Zakład Farmakologii
1
WUM, wykład IV rok 2011/12
Piotr Rudzki
Instytut Farmaceutyczny w Warszawie
WUM, 28 X 2011
Metabolizm
Efekt pierwszego przej
ś
cia
Piotr J. Rudzki
Zakład Farmakologii
1
WUM, wykład IV rok 2011/12
gr. zmiana, obalenie (np. rz
ą
du)
Piotr Rudzki
Instytut Farmaceutyczny w Warszawie
gr. zmiana, obalenie (np. rz
ą
du)
2
WUM, wykład IV rok 2011/12
Piotr Rudzki
Instytut Farmaceutyczny w Warszawie
3
WUM, wykład IV rok 2011/12
Reakcje chemiczne i przemiana materii w
ż
ywych komórkach
Piotr Rudzki
Instytut Farmaceutyczny w Warszawie
Biochemiczny proces przemian leków (ksenobiotyków) w
organizmie
Usuni
ę
cie ksenobiotyków z organizmu
4
WUM, wykład IV rok 2011/12
Lokalizacja procesów metabolicznych:
Piotr Rudzki
Instytut Farmaceutyczny w Warszawie
W
ą
troba
Błona
ś
luzowa przewodu pokarmowego
Skóra
Ło
ż
ysko
5
WUM, wykład IV rok 2011/12
Głównie procesy rozkładu
Piotr Rudzki
Instytut Farmaceutyczny w Warszawie
Utlenianie, redukcja, hydroliza itp.
Cz
ę
sto prowadz
ą
ce do zwi
ę
kszenia chemicznej reaktywno
ś
ci
cz
ą
steczki leku
Mog
ą
spowodowa
ć
dezaktywacj
ę
leku
Mog
ą
stanowi
ć
przygotowanie do II fazy biotransformacji
Mog
ą
zmieni
ć
charakter leku – kierunek i sił
ę
działania
6
WUM, wykład IV rok 2011/12
Głównie procesy rozkładu
Piotr Rudzki
Instytut Farmaceutyczny w Warszawie
Utlenianie, redukcja, hydroliza itp.
Cz
ę
sto prowadz
ą
ce do zwi
ę
kszenia chemicznej reaktywno
ś
ci
cz
ą
steczki leku
Mog
ą
spowodowa
ć
dezaktywacj
ę
leku
Mog
ą
stanowi
ć
przygotowanie do II fazy biotransformacji
Mog
ą
zmieni
ć
charakter leku – kierunek i sił
ę
działania
7
WUM, wykład IV rok 2011/12
Piotr Rudzki
Instytut Farmaceutyczny w Warszawie
8
WUM, wykład IV rok 2011/12
Piotr Rudzki
Instytut Farmaceutyczny w Warszawie
9
WUM, wykład IV rok 2011/12
Piotr Rudzki
Instytut Farmaceutyczny w Warszawie
10
WUM, wykład IV rok 2011/12
Farmakologicznie nieaktywne => wydalenie z organizmu
Piotr Rudzki
Instytut Farmaceutyczny w Warszawie
Zwi
ą
zki o działaniu silniejszym / słabszym
Zwi
ą
zki o innym działaniu
11
WUM, wykład IV rok 2011/12
Przykład: kodeina => morfina
Piotr Rudzki
Instytut Farmaceutyczny w Warszawie
demetylacja, 10% dawki
12
WUM, wykład IV rok 2011/12
Procesy syntezy
Piotr Rudzki
Instytut Farmaceutyczny w Warszawie
Procesy syntezy
Acetylacja, sprz
ę
ganie z aminokwasami, kwasem glukuronowym
i siarkowym
Sprz
ę
ganie / ł
ą
czeniu si
ę
leku lub jego metabolitu z
endogennym substratem
Powstaj
ą
zwi
ą
zki nieczynne
z reguły lepiej rozpuszczalne w wodzie
szybko ulegaj
ą
wydaleniu z ustroju
13
WUM, wykład IV rok 2011/12
Piotr Rudzki
Instytut Farmaceutyczny w Warszawie
14
WUM, wykład IV rok 2011/12
Piotr Rudzki
Instytut Farmaceutyczny w Warszawie
15
WUM, wykład IV rok 2011/12
Aktywno
ść
enzymów zale
ż
na od ró
ż
nych czynników:
Piotr Rudzki
Instytut Farmaceutyczny w Warszawie
Aktywno
ść
enzymów zale
ż
na od ró
ż
nych czynników:
•Temperatura ciała
•Płe
ć
: wi
ę
ksza aktywno
ść
enzymów = szybszy metabolizm
leków u m
ęż
czyzn
•Wiek: Mniejsza aktywno
ść
enzymów u noworodków i osób
starszych => Toksyczno
ść
leków
•Stany patologiczne ustroju
m.in. choroby mi
ąż
szu w
ą
troby
16
WUM, wykład IV rok 2011/12
Piotr Rudzki
Instytut Farmaceutyczny w Warszawie
17
WUM, wykład IV rok 2011/12
Piotr Rudzki
Instytut Farmaceutyczny w Warszawie
18
WUM, wykład IV rok 2011/12
Piotr Rudzki
Instytut Farmaceutyczny w Warszawie
19
WUM, wykład IV rok 2011/12
Piotr Rudzki
Instytut Farmaceutyczny w Warszawie
20
WUM, wykład IV rok 2011/12
Piotr Rudzki
Instytut Farmaceutyczny w Warszawie
21
WUM, wykład IV rok 2011/12
Fenacetyna
Piotr Rudzki
Instytut Farmaceutyczny w Warszawie
Paracetamol
odkryty przez Josepha von Merringa w moczu osób, które
przyjmowały fenacetyn
ę
(1893 r.)
paracetamol jest metabolitem acetanilidu (1899 r.)
Brodie i Axelrod powi
ą
zali wyst
ę
powanie
methemoglobinemii z przyjmowaniem acetanilidu i
powi
ą
zali efekt przeciwbólowy tego leku z działaniem jego
metabolitu – paracetamolu (1948 r.). Stali si
ę
rzecznikami
stosowania paracetamolu, jako leku pozbawionego działa
ń
ubocznych charakterystycznych dla acetanilidu.
pierwszy paracetamol na rynku (1955 r.)
22
WUM, wykład IV rok 2011/12
Piotr Rudzki
Instytut Farmaceutyczny w Warszawie
23
WUM, wykład IV rok 2011/12
Lek metabolizowany zanim osi
ą
gnie kr
ąż
enie ogólnoustrojowe
Piotr Rudzki
Instytut Farmaceutyczny w Warszawie
Lek metabolizowany zanim osi
ą
gnie kr
ąż
enie ogólnoustrojowe
Obni
ż
enie dost
ę
pno
ś
ci biologicznej
Dotyczy nielicznych leków
24
WUM, wykład IV rok 2011/12
Extraction ratio (ER)
Piotr Rudzki
Instytut Farmaceutyczny w Warszawie
Q – przepływ
C – st
ęż
enie
Cl – klirens narz
ą
dowy
Ułamek dawki doustnej osi
ą
gaj
ą
cy kr
ąż
enie ogólnoustrojowe (F)
25
WUM, wykład IV rok 2011/12
Lek wchłaniany bezpo
ś
rednio do kr
ąż
enia ogólnoustrojowego
Piotr Rudzki
Instytut Farmaceutyczny w Warszawie
Lek wchłaniany bezpo
ś
rednio do kr
ąż
enia ogólnoustrojowego
26
WUM, wykład IV rok 2011/12
Metabolizm wpływa na sposób i szybko
ść
wydalania leków z
organizmu
Piotr Rudzki
Instytut Farmaceutyczny w Warszawie
organizmu
Zmiany w metabolizmie wpływaj
ą
na zmienno
ść
farmakokinetyki leków
Ró
ż
nice mi
ę
dzyosobnicze
Ró
ż
nice wewn
ą
trzosobnicze
Konieczno
ść
uwzgl
ę
dniania czynników wpływaj
ą
cych na metabolizm:
W praktyce klinicznej
W badaniach farmakokinetycznych
27
WUM, wykład IV rok 2011/12
Piotr Rudzki
Instytut Farmaceutyczny w Warszawie
28
WUM, wykład IV rok 2011/12
Piotr Rudzki
Instytut Farmaceutyczny w Warszawie
Instytut Farmaceutyczny
Instytut Farmaceutyczny
Instytut Farmaceutyczny
Instytut Farmaceutyczny
IF 2011
IF 2011
IF 2011
IF 2011
36
36
36
36
www.ifarm.eu
p.rudzki@ifarm.eu
WUM, wykład IV rok 2011/12
29