BIOCHEMIA DŻEJ DŻEJA

SPIS TREŚCI:

1. AMINOKWASY:

- BIOSYNTEZA AMINOKWASÓW ENDOGENNYCH................................................... 4

- PRZEMIANY SZKIELETÓW WĘGLOWYCH AMINOKWASÓW

- PRZEMIANA AMINOKWASÓW W INNE PRODUKTY O FUNKCJACH
BIOLOGICZNYCH............................................................................................................... 12

2. ZWIĄZKI AZOTOWE:

- PURYNY................................................................................................................................16

- PIRYMIDYNY

- BILANS AZOTOWY I CYKL MOCZNIKOWY..............................................................20

3. WĘGLOWODANY:

- GLIKOLIZA.........................................................................................................................24

- CYKL KWASU CYTRYNOWEGO

- GLIKOGENOGENEZA......................................................................................................29

- GLIKOGENOLIZA

- GLUKONEOGENEZA...................................................................................................... 30

- SZLAK PENTOZOFOSFORANOWY

- SZLAK KWASU URONOWEGO...................................................................................... 34

- FRUKTOZA

- GALAKTOZA...................................................................................................................... 36

- AMINOCUKRY

4. LIPIDY:............................................................................................................................... 38

- BIOSYNTEZA KWASÓW TŁUSZCZOWYCH

- β-OKSYDACJA KWASÓW TŁUSZCZOWYCH............................................................ 39

- KETOGENEZA

- BIOSYNTEZA TRIACYLOGLICEROLI I POCHODNYCH LIPIDÓW.....................41

1. AMINOKWASY

Aminokwasy egzogenne:

- Izoleucyna (Ile) [I]
- Leucyna (Leu) [L]
- Lizyna (Lys) [K]
- Metionina (Met) [M]
- Fenyloalanina (Phe) [F]
- Treonina (Thr) [T]
- Tryptofan (Trp) [W]
- Walina (Val) [V]
- Histydyna (His) [H]

- Arginina (Arg) [R] jest syntetyzowana przez ludzki organizm, ale w trakcie rozwoju szybkość tej
syntezy jest niewystarczająca do pokrycia zapotrzebowania organizmu dziecka

Aminokwasy endogenne:

- Alanina (Ala) [A]
- Asparagina (Asn) [N]
- Asparaginian (Asp) [D]
- Cysteina (Cys) [C]
- Glutaminian (Glu) [E]
- Glutamina (Gln) [Q]
- Glicyna (Gly) [G]
- Prolina (Pro) [P]
- Seryna (Ser) [S]
- Tyrozyna (Tyr) [Y]

- Hydroksyprolina i hydroksylizyna powstają podczas syntezy kolagenu w wyniku zmian
potranslacyjnych.

BIOSYNTEZA AMINOKWASÓW ENDOGENNYCH:

1. Glutaminian.
α-ketoglutaran + NH

+ NADH + H

-> glutaminian + H

O + NAD

enzym: dehydrogenaza glutaminianowa
- dehydrogenaza glutaminianowa może wykorzystywać także NADP

2. Glutamina.
glutaminian + NH

+ ATP -> glutamina + ADP + Pi

enzym: syntetaza glutaminowa

3. Alanina.
pirogronian + glutaminian <-> alanina + α-ketoglutaran
lub

pirogronian + asparaginian <-> alanina + szczawiooctan
enzym: aminotransferaza alaninowa

4. Asparaginian.
alanina + szczawiooctan <-> pirogronian + asparaginian
enzym: aminotransferaza alaninowa

5. Asparagina.
asparaginian + glutamina + ATP -> asparagina + glutaminian + AMP + PPi
enzym: syntetaza asparaginowa

6. Seryna.
3-fosfo-D-glicerynian + NAD

-> fosfohydroksypirogronian + NADH + H

fosfohydroksypirogronian + α-aminokwas -> fosfo-L-seryna + α-ketokwas

fosfo-L-seryna + H

O -> L-seryna + Pi

Seryna może także powstawać z glicyny:
glicyna + metylenotetrahydrofolian -> seryna + tetrahydrofolian
enzym: hydroksymetylotransferaza serynowa

7. Glicyna.
Z choliny:
cholina -> aldehyd betainy -> betaina -> dimetyloglicyna -> sarkozyna -> glicyna

Z CO2:
CO

+ NH

+ metylenotetrahydrofolian + NADH + H

-> glicyna + tetrahydrofolian + NAD

Z glioksalanu:
glioksalan + glutaminian -> glicyna + α-ketoglutaran
lub
glioksalan + alanina -> glicyna + szczawiooctan
enzym: aminotransferaza glicynowa

8. Prolina.
glutaminian + NADH + H

-> glutamylo-γ-semialdehyd + H

O + NAD

glutamylo-γ-semialdehyd + NADH + H

-> prolina + H

O + NAD

9. Cysteina.
metionina + ATP + H

O -> S-adenozylometionina + PPi + Pi

enzym: adenozylotransferaza L-metioninowa

S-adenozylometionina + akceptor grupy metylowej -> S-adenozylohomocysteina + CH

-akceptor

S-adenozylohomocysteina + H

O -> homocysteina + adenozyna

L-homocysteina + L-seryna -> cystationina + H

enzym: β-syntaza cystationinowa

cystationina + H

O -> L-cysteina + L-homoseryna

10. Tyrozyna.

fenyloalanina + O

+ tetrahydrobiopteryna -> tyrozyna + H

O + dihydrobiopteryna

enzym: hydroksylaza fenyloalaninowa

dihydrobiopteryna + NADPH + H

-> tetrahydrobiopteryna + NADP

11. Hydroksyprolina i hydroksylizyna to prolina i lizyna poddane reakcji hydroksylacji dopiero po
wbudowaniu do peptydu. Hydroksylacja ta odbywa się kosztem przemiany α-ketoglutaranu w
bursztynian. Enzymami są odpowiednio: hydroksylaza prolilowa i hydroksylaza lizylowa,
wymagające do działania witaminy C. Brak witaminy C uniemożliwia syntezę kolagenu i
powoduje szkorbut.

Selenocysteina:

- jest 21. aminokwasem białkowym

- znajduje się w miejscach aktywnych oksydoreduktaz i uczestniczy w ich aktywności
katalitycznej

- ma swoje specyficzne tRNA (w przeciwieństwie do hydroksyproliny i hydroksylizyny)

- powstawanie:
SeO

+ ATP -> selenofosforan + AMP + Pi

enzym: syntetaza selenofosforanu

selenofosforan + seryna -> selenocysteina + Pi
Ta reakcja zachodzi już po połączeniu seryny z tRNA.

PRZEMIANY SZKIELETÓW WĘGLOWYCH AMINOKWASÓW:

- aminokwasy ketogenne: leucyna, izoleucyna, lizyna, fenyloalanina, tryptofan, tyrozyna –
przekształcają się do acetylo-CoA:

1. Fenyloalanina.
fenyloalanina + tetrahydrobiopteryna + O

-> tyrozyna + dihydrobiopteryna + H

enzym: hydroksylaza fenyloalaninowa

2. Tyrozyna.
tyrozyna + α-ketoglutaran <-> parahydroksyfenylopirogronian + glutaminian
enzym: aminotransferaza tyrozynowa
koenzym: fosforan pirydoksalu (witamina B

)

p-hydroksyfenylopirogronian + [O] -> homogentyzynian + CO

enzym: dioksygenaza parahydroksyfenylopirogronianowa

koenzymy: witamina C, Cu

homogentyzynian + [O] -> mealeiloaccetooctan
enzym: oksydaza homogentyzynianowa

maleiloacetooctan <-> fumaryloacetooctan

fumaryloacetooctan + H

O -> fumaran + acetooctan

enzym: fumaryloacetoacetaza

acetooctan + CoA-SH -> acetylo-CoA + octan

3. Lizyna.
lizyna -> sacharopina -> δ-semialdehyd-L-α-aminoadypinowy
enzym (do obu reakcji): syntaza semialdehydu aminoadypinowego

δ-semialdehyd-L-α-aminoadypinowy -> L-α-aminoadypinian -> α-ketoadypinian -> glutarylo-CoA
Zachodzi tu reakcja transaminacji, w wyniku której powstaje glutaminian, który może
przekształcać się w α-ketoglutaran i wchodzić do cyklu Krebsa (dlatego lizyna jest też
glukogenna).

glutarylo-CoA + NAD

-> krotonylo-CoA + NADH + H

+ CO

Krotonylo-CoA jest rozkładany do acetylo-CoA i CO

w procesie β-oksydacji kwasów

tłuszczowych.

4. Tryptofan.
tryptofan + O

-> N-formylokinurenina

enzym: oksygenaza tryptofanowa
inhibitor: pochodne kwasu nikotynowego (np. NADPH)
aktywator: Fe

, tryptofan, kortykosteroidy

N-formylokinurenina + H

O -> kinurenina + mrówczan

enzym: formylaza kinureninowa

kinurenina -> 3-hydroksykinurenina

3-hydroksykinurenina -> 3-hydroksyantranian
enzym: kinureninaza
koenzym: fosforan pirydoksalu (witamina B

)

- w wypadku niedoboru witaminy B

3-hydroksykinurenina przekształca się w ksanturenian

3-hydroksyantranian -> -> α-ketoadypinian -> -> krotonylo-CoA (rozkładane do acetylo-CoA i CO

w procesie β-oksydacji)

- aminokwasy glukogenne: alanina, arginina, asparagina, asparaginian, cysteina, glutamina,
glutaminian, glicyna, histydyna, hydroksyprolina, metionina, prolina, seryna, treonina, walina -
przekształcają się do związków biorących udział w cyklu kwasu cytrynowego:

* do pirogronianu:

1. Alanina.
alanina + α-ketoglutaran <-> pirogronian + glutaminian
enzym: aminotransferaza glutaminianowa

2. Treonina.
treonina -> aldehyd octowy + glicyna
enzym: aldolaza treoninowa

3. Glicyna.
glicyna + metylenotetrahydrofolian <-> seryna + tetrahydrofolian
enzym: hydroksymetylotransferaza serynowa

4. Seryna.
seryna -> pirogronian + NH

enzym: dehydrataza serynowa

5. Cysteina.
cystyna + NADH + H

<-> cysteina + NAD

enzym: reduktaza cystynowa

Cysteina ma 2 drogi przemian do pirogronianu:
A.cysteina -> cysteinosulfonian -> sulfinylopirogronian -> pirogronian

B. cysteina -> 3-merkaptopirogronian (tiolopirogronian) -> pirogronian + 3-merkaptomleczan

6. 4-hydroksyprolina.

* do α-ketoglutaranu:

1. Arginina.
arginina + H

O -> mocznik + ornityna

enzym: arginaza

ornityna + α-ketoglutaran -> γ-semialdehyd-L-glutaminowy + glutaminian
enzym: δ-aminotransferaza ornitynowa

2. Prolina.
prolina + NAD

+ H

O -> γ-semialdehyd-L-glutaminowy + NADH + H

enzym: dehydrogenaza prolinowa

γ-semialdehyd-L-glutaminowy + NAD

-> glutaminian + NADH + H

enzym: dehydrogenaza γ-semialdehydo-L-glutaminowa

3. Histydyna.
histydyna -> urokanian + NH

enzym: amoniakoliaza histydynowa (histydaza)

urokanian -> 4-imidazolono-5-propionian -> N-formiminoglutaminian (Figlu)

Figlu + tetrahydrofolian -> glutaminian + N

-formiminotetrahydrofolian

enzym: formiminotransferaza glutaminianowa

4. Glutamina.
glutamina + H

O -> glutaminian + NH

enzym: glutaminaza

5. Glutaminian.
glutaminian + pirogronian -> α-ketoglutaran + alanina
enzym: aminotransferaza alaninowa

* do bursztynylo-CoA:
1. Izoleucyna (patrz niżej).
2. Walina (patrz niżej).

3. Metionina.
metionina + ATP + H

O -> S-adenozylometionina + PPi + Pi

enzym: adenozylotransferaza L-metioninowa

S-adenozylometionina + akceptor grupy metylowej -> S-adenozylohomocysteina + CH

-akceptor

S-adenozylohomocysteina + H

O -> homocysteina + adenozyna

L-homocysteina + L-seryna -> cystationina + H

enzym: β-syntaza cystationinowa

cystationina + H

O -> L-cysteina + L-homoseryna

Cysteina przekształca się w pirogronian (patrz wyżej).

L- homoseryna -> α-ketoizomaślan -> propionylo-CoA -> metylomalonylo-CoA -> bursztynylo-
CoA

* fumaran powstaje w reakcjach katabolizmu fenyloalaniny i tyrozyny (patrz wyżej)

* do szczawiooctanu:

1. Asparagina.
asparagina + H

O -> asparaginian + NH

enzym: asparaginaza

2. Asparaginian.
asparaginian + pirogronian -> szczawiooctan + alanina
enzym: aminotransferaza alaninowa

* katabolizm szkieletów węglowych aminokwasów o rozgałęzionych łańcuchach (leucyny,
izoleucyny i waliny)

Pierwsze 3 reakcje przebiegają w ten sam sposób i przy użyciu tych samych enzymów:
I. Transaminacja.
enzym: odpowiednia aminotransferaza

II. Dekarboksylacja oksydacyjna.
enzym: dehydrogenaza α-ketokwasów o rozgałęzionych łańcuchach (aktywna, gdy jest
defosforylowana)

III. Dehydrogenacja.

W wyniku tych 3 procesów powstają odpowiednio:

leucyna -> β-metylokrotonylo-CoA
izoleucyna -> tyglilo-CoA
walina -> metakrylilo-CoA

Dalszy katabolizm:

A. Leucyny.
β-metylokrotonylo-CoA -> -> acetooctan + acetylo-CoA

W jednym z etapów koenzymem jest biotyna.

Leucyna jest tylko ketogenna!!

B. Izoleucyny.
tyglilo-CoA -> -> acetylo-CoA + propionylo-CoA

propionylo-CoA -> metylomalonylo-CoA -> bursztynylo-CoA

C. Waliny.
metakrylilo-CoA -> -> metylomalonylo-CoA + β-aminoizomaślan

metylomalonylo-CoA -> bursztynylo-CoA
Koenzymem w tej reakcji jest witamina B

!!! Izoleucyna, lizyna, fenyloalanina, tryptofan i tyrozyna są aminokwasami zarówno gluko- jak
i ketogennymi !!!

Choroby związane z katabolizmem szkieletów węglowych:

Choroba

Aminokwas Co jest uszkodzone?

Objawy

Hiperprolinemia typu I prolina

dehydrogenaza prolinowa

opóźnienie umysłowe

Hiperprolinemia typu II prolina

dehydrogenaza
semialdehydo-L-
glutaminowa

opóźnianie umysłowe, w
moczu występuje Δ

-pirolino-

3-hydroksy-5-karboksylan

Histydynemia

histydyna

amoniakoliaza histydynowa zwiększone stężenie histydyny

we krwi i w moczu

Atrofia zakrętowa
siatkówki

ornityna

δ-aminotransferaza
ornitynowa

utrata widzenia obwodowego,
podwyższony poziom ornityny
w osoczu i moczu

Zespół
hiperornitynemii-
hiperamonemii

ornityna

transporter mitochondrialny
dla ornityny i cytruliny

zwiększone stężenie ornityny i
amoniaku we krwi

Glicynuria

glicyna

wchłanianie zwrotne
glicyny w kanalikach
nerkowych

zwiększone wydalanie glicyny
z moczem, szczawianowe
kamienie nerkowe

Pierwotna
hiperoksaluria

glicyna

katabolizm glioksalanu

kamica moczowa, wapnica
nerek, niewydolność nerek,
nadciśnienie

Sulfituria

cysteina

oksydaza siarczanowa

Disulfiduria 3-
merkaptopirogroniano-
cysteinowa

cysteina

siarkotransferaza 3-
merkaptopirogronianowa

cystynuria
(cystynolizynuria)

cystyna,
lizyna,
arginina,
ornityna

wchłanianie zwrotne
wymienionych
aminokwasów

cystynowe kamienie nerkowe,
wydalanie mieszanego
disiaczku L-cysteiny z L-
homocysteiną

Cystynoza

cystyna

funkcjonowanie lizosomów odkładanie się kryształów

cystyny w tkankach,
niewydolność nerek

Hiperfenyloalaninemia
typu I
(fenyloketonuria)

fenyloalanin
a

4-monooksygenaza
fenyloalaninowa
(hydroksylaza
fenyloalaninowa)

wydzielanie alternatywnych
katabolitów fenyloalaniny
(fenylomleczan,
fenylopirogronian, ...),
opóźnienie umysłowe, objawy
neurologiczne, zapach mysi

Hiperfenyloalaninemia
typu II i III

fenyloalanin
a

reduktaza
dihydrobiopterynowa

j.w.

Hiperfenyloalaninemia
typu IV i V

fenyloalanin
a

biosynteza
dihydrobiopteryny

j.w.

Tyrozynemia typu I
(tyrozynoza)

tyrozyna

hydrolaza
fumaryloacetooctanowa

niewydolność wątroby

Tyrozynemia typu II
(zespół Richnera -
Hanharta)

tyrozyna

aminotransferaza
tyrozynowa

Tyrozynemia
noworodków

tyrozyna

hydroksylaza para-hydro-
ksyfenylopirogronianu

Alkaptonuria

tyrozyna

oksydaza (1,2-
dioksygenaza)
homogentyzynianowa

mocz ciemnieje na powietrzu
(przez homogentyzynian),
zapalenie stawów, pigmentacja
tkanki łącznej

Okresowa
hiperlizynemia z
hiperamonemią

lizyna

syntaza semialdehydu
aminoadypinowego (I
reakcja)

Trwała hiperlizynemia
bez hiperamonemii

lizyna

syntaza semialdehydu
aminoadypinowego (II
reakcja)

nadmiar sacharopiny we krwi

Choroba Hartnupa

tryptofan

wchłanianie tryptofanu

niedobór niacyny, pelagra -
zapalenie skóry, objawy
neurologiczne

Homocystynuria typu I metionina

β-syntaza cystationinowa

Homocystynuria typu
II

metionina

reduktaza N

metylenotetrahydrofoliano
wa

Homocystynuria typu
III

metionina

synteza metylokobalaminy

Homocystynuria typu
IV

metionina

wchłanianie kobalaminy

Hipermetioninemia

metionina

adenozylotransferaza
metioninowa (w wątrobie)

Cystationuria

metionina

γ-liaza cystationinowa
(cystationaza)

Ketonuria łańcuchów
rozgałęzionych – może
być zwykła lub
nawracająca
(łagodniejsza)

leucyna,
izoleucyna,
walina

dekarboksylaza α-
ketokwasów

mocz o zapachu syropu
klonowego, dużo Leu, Ile, Val,
α-ketokwasów i α-
hydroksykwasów w osoczu i
moczu

acydemia
izowalerianowa

leucyna

dehydrogenaza
izowalerylo-CoA

wymioty, kwasica i śpiączka
po spożyciu nadmiaru białka

acyduria
metylomalonylowa

izoleucyna,
walina,
metionina

mutaza metylomalonylo-
CoA przez niedobór
witaminy B

kwas metylomalonowy w
moczu

acydemia
propionianowa

izoleucyna,
walina,
metionina

karboksylaza propionylo-
CoA

podwyższony poziom
propionylo-CoA we krwi

PRZEMIANA AMINOKWASÓW W INNE PRODUKTY O FUNKCJACH
BIOLOGICZNYCH:

1. Katecholaminy.
fenyloalanina + tetrahydrobiopteryna + O

-> tyrozyna + dihydrobipteryna + H

tyrozyna + tetrahydrobiopteryna -> DOPA + dihydrobiopteryna
enzym: 3-monooksygenaza tyrozynowa

DOPA -> dopamina + CO

enzym: dekarboksylaza DOPA
koenzym: fosforan pirydoksalu (witamina B

)

dopamina + O

-> noradrenalina

enzym: β-oksydaza dopaminowa
koenzym: witamina C, Cu

noradrenalina + S-adenozylometionina -> adrenalina + S-adenozylohomocysteina
enzym: N-metylotransferaza fenyloetanoloaminowa

- katabolizm:
adrenalina -> metanefryna
enzym: O-metylotransferaza katecholowa (COMT)

metanefryna -> kwas 3-metoksy-4-hydroksymigdałowy
enzym: oksydaza monoaminowa (MAO)

noradrenalina -> normetanefryna
enzym: COMT

normetanefryna -> kwas 3-metoksy-4-hydroksymigdałowy
enzym: MAO

lub
adrenalina/noradrenalina -> kwas dihydroksymigdałowy
enzym: MAO

kwas migdałowy -> kwas 3-metoksy-4-hydroksymigdałowy
enzym: COMT

dopamina -> -> kwas homowanilinowy
enzymy: COMT, MAO

- podczas występowania guza chromochłonnego w rdzeniu nadnerczy wydalane są metanefryna i
kwas 3-metoksy-4-hydroksymigdałowy

2. Serotonina.
tryptofan + H

O -> 5-hydroksytryptofan

enzym: hydroksylaza tyrozynowa (w wątrobie)

5-hydroksytryptofan -> 5-hydroksytryptamina (serotonina) + CO

- serotonina powoduje skurcz mięśni gładkich i zwężenie naczyń

- serotonina jest metabolizowana przez oksydazę monoaminową (MAO) do 3-octanu 5-
metoksyindolu, który jest wydalany w postaci sprzężonej

- iproniazyd hamuje MAO, przez co wydłuża działanie serotoniny – efektem jest pobudzenie
psychiczne

- serotonina może też być przekształcana w melatoninę:
serotonina + acetylo-CoA -> N-acetyloserotonina + CoA-SH

N-acetyloserotonina + CH

-> N-acetylometoksyserotonina (melatonina)

- w rakowiaku złośliwym 60% tryptofanu jest przekształcane do serotoniny

3. Spermina i spermidyna.
arginina + H

O -> mocznik + ornityna

enzym: arginaza

ornityna -> putrescyna + CO

enzym: dekarboksylaza ornitynowa

putrescyna + dekarboksylowana S-adenozylometionina -> spermidyna + metylotioadenozyna
enzym: syntaza spermidynowa

spermidyna + dekarboksylowana S-adenozylometionina -> spermina + metylotioadenozyna
enzym: syntaza sperminowa

- spermidyna składa się z putrescyny i 1,3-diaminopropanu, pochodzącego z metioniny

- spermina składa się z 1 cząsteczki putrescyny i 2 cząsteczek 1,3-diaminopropanu

- chronią DNA plemników przed kwaśnym środowiskiem pochwy

- katabolizm:
spermina -> spermidyna -> putrescyna
enzym: oksydaza poliaminowa

putrescyna -> NH

+ CO

4. Melaniny.
tyrozyna + tetrahydrobiopteryna -> DOPA + dihydrobiopteryna
enzym: 3-monooksygenaza tyrozynowa

DOPA -> dopachinon
enzym: oksydaza katecholowa

Dopachinon przekształca się w eu- i feomelaniny.

- synteza melanin zachodzi w melanocytach

- defekt powoduje albinizm – tyrozynazo-dodatni przechodzi łagodniej niż tyrozynazo-ujemny

5. Kreatyna.

arginina + glicyna -> glikocyjamina (guanidynooctan) + ornityna
enzym: transamidynaza arginino-glicynowa (w nerkach)

ZWIĄZKI AZOTOWE

PURYNY

Synteza puryn:

rybozo-5-fosforan + ATP -> pirofosforan fosforybozylu (PRPP) + AMP
enzym: syntaza PRPP
kofaktor: Mg

PRPP -> monofosforan inozyny (IMP)
Tutaj jest milion tysięcy etapów przejściowych, więc przejdźmy do meritum:

Skąd pochodzą poszczególne atomy pierścienia purynowego?
In order of appearance:

- N9 – z glutaminy
- C4, C5 i N7 – z glicyny
- C8 - z N

-metenylotetrahydrofolianu

- N3 – z glutaminy
- C6 – z CO2
- N1 – z asparaginianu
- C2 – z N

-formylotetrahydrofolianu

Jak IMP przekształca się w adeninę lub guaninę?

Szlak do adeniny:

IMP + asparaginian -> adenylobursztynian (AMPS) + H

enzym: syntaza adenylobursztynianowa
kofaktory: GTP, Mg

adenylobursztynian -> monofosforan adenozyny (AMP) + fumaran
enzym: liaza adenylobursztynianowa

Szlak do guaniny:

IMP + NAD

+ H

O -> monofosforan ksantozyny (XMP) + NADH + H

enzym: dehydrogenaza IMP

monofosforan ksantozyny + glutamina -> monofosforan guanozyny (GMP) + glutaminian
enzym: transamidynaza
kofaktor: ATP

Jakie są sposoby regulacji syntezy puryn?

- zahamowanie syntezy tetrahydrofolianu -> brak 2 atomów C -> brak syntezy puryn
W ten sposób działają takie leki jak azaseryna i 6-merkaptopuryna.

- syntaza PRPP jest hamowana zwrotnie przez PRPP i rybonukleotydy purynowe

- AMP hamuje zwrotnie syntazę adenylobursztynianową

- GMP hamuje zwrotnie dehydrogenazę IMP

- do syntezy ATP potrzeba GTP i odwrotnie – po to, żeby była między nimi równowaga

Reakcje typu Salvage:

A. puryna + PRPP -> 5’-mononukleotyd puryny + PPi

np.: adenina + PRPP -> AMP + PPi
enzym: fosforybozylotransferaza adeninowa

guanina + PRPP -> GMP + PPi
hipoksantyna + PRPP -> IMP + PPi
enzym: fosforybozylotransferaza hipoksantynowo-guaninowa

B. nukleozyd purynowy + ATP -> nukleotyd purynowy + ADP

np.: adenozyna + ATP -> AMP + ADP
enzym: kinaza adenozynowa

Jak powstają deoksyrybonukleotydy?

difosforan rybonukleozydu + zredukowana tioredoksyna -> difosforan 2’-rybonukleozydu +
utleniona tioredoksyna
enzym: reduktaza rybonukleotydowa

np.: ADP + zredukowana tioredoksyna -> dADP + utleniona tioredoksyna

Regeneracja tioredoksyny:
utleniona tioredoksyna + NADPH + H

-> zredukowana tioredoksyna + NADP

Katabolizm puryn:

1. adenozyna + H

O -> inozyna + NH

enzym: deaminaza adenozynowa

2. inozyna + Pi -> hipoksantyna + rybozo-1-fosforan

lub

guanozyna + Pi -> guanina + rybozo-1-fosforan

3. hipoksantyna + H

O + O

-> ksantyna + H

lub

guanina -> ksantyna + NH

4. ksantyna + H

O + O

-> kwas moczowy + H

enzym: oksydaza ksantynowa

PIRYMIDYNY

Synteza pirymidyn:

1. CO

+ glutamina + ATP -> karbamoilofosforan + glutaminian + ADP

enzym: syntaza karbamoilofosforanowa II (cytoplazmatyczna)

2. karbamoilofosforan + asparaginian -> kwas karbamoiloasparaginowy (CAA) + Pi
enzym: karbamoilotransferaza asparaginianowa

3. kwas karbamoiloasparaginowy -> kwas dihydroorotowy + H

enzym: dihydroorotaza

4. kwas dihydroorotowy + NAD

-> kwas orotowy + NADH + H

enzym: dehydrogenaza dihydroorotanowa

5. kwas orotowy + PRPP -> orotydyno-5’-monofosforan (OMP/orotodylan) + PPi
enzym: fosforybozylotransferaza orotanowa

6. OMP -> urydylan (UMP) + CO

enzym: dekarboksylaza orotydyno-5’-fosofranowa (dekarboksylaza orotydylanowa)

7. UMP + ATP -> UDP + ADP

UDP może się przekształcać do CTP (5’-trójfosforan cytydyny) lub TMP (5’-trójfosforan
tymidyny).

Szlak do cytozyny:

UDP + ATP -> UTP + ADP

UTP + ATP + glutamina -> CTP + ADP + Pi
enzym: syntaza CTP

Szlak do tyminy:

UDP + NADPH + H+ -> dUDP + NADP+
enzym: reduktaza rybonukleotydowa

dUDP + H2O -> dUMP + Pi

dUMP + N

-metylenotetrahydrofolian -> TMP + dihydrofolian

enzym: syntaza tymidylanowa

Regulacja syntezy pirymidyn:

- metotreksat – hamuje redukcję dihydrofolianu – nie ma tetrahydrofolianu – nie może
powstawać TMP

- analogi zasad: allopurinol i 5-fluorouracyl – blokują fosforybozylotransferazę orotanową

- UTP i puryny hamują syntetazę karbamoilofosforanową II

- PRPP aktywuje syntetazę karbamoilofosforanową II

- karbamoilotransferaza asparaginianowa jest hamowana przez CTP, a aktywowana przez ATP

Reakcje typu salvage:

nukleozyd + ATP -> nukleotyd + ADP:

urydyna + ATP -> UMP + ADP
cytydyna + ATP -> CMP + ADP
enzym: kinaza urydynowo-cytydynowa

tymidyna + ATP -> dTMP + ADP
enzym: kinaza tymidynowa

deoksycytydyna + ATP -> dCMP + ADP
enzym: kinaza deoksycytydynowa

orotan + ATP -> OMP + ADP
enzym: rybozylotransferaza orotanowa

Katabolizm pirymidyn:

Szlak cytozyny i uracylu:

2 cytozyna + O

-> 2 uracyl + 2 NH

uracyl + NADPH + H+ -> dihydrouracyl

dihydrouracyl + H

O -> N-karbamoilo-

-alanina (inaczej

-ureidopropionian)

N-karbamoilo-

-alanina ->

-alanina + CO

+ NH

Szlak tyminy:

tymina + NADPH+ H

-> dihydrotymina + NADP

dihydrotymina + H

O -> N-karbamoilo-

-aminoizomaślan (

-ureidoizomaślan)

N-karbamoilo-

-aminoizomaślan ->

-aminoizomaślan + CO

+ NH

* Orotoacyduria – nadmiar kwasu orotowego w cytoplazmie spowodowany niezdolnością
mitochondriów do rozkładania karbamoilofosforanu (towarzyszy zespołowi Reye’a):

- typ I – niedobór fosforybozylotransferazy orotanowej i dekarboksylazy orotydylanowej

- typII – niedobór dekarboksylazy orotydylanowej

BILANS AZOTOWY I CYKL MOCZNIKOWY

Degradacja białek:

- proteazy – hydrolizują wewnętrzne wiązanie peptydowe

- endopeptydazy – rozkładają peptydy powstałe w wyniku działania proteaz do aminokwasów

-sekwencja PEST – region bogaty w prolinę, glutaminian, serynę i treoninę – białko, które go
posiada jest szybciej degradowane

- peptydy z krążenia tracą kwas sjalowy i wtedy są internalizowane do hepatocytów przez receptory
asjaloglikoproteinowe i degradowane przez katepsyny w lizosomach

Katepsyny są proteazami.

- szlak ATP-niezależny – białka pozakomórkowe, błonowe i wewnątrzkomórkowe długożyjące – w
lizosomach

-szlak ATP-zależny – białka wewnątrzkomórkowe krótkożyjące i białka nieprawidłowe – wymaga
ubikwityny, która przyłącza się do grupy

-aminowej lizyny białka i powoduje skierowanie go do

proteasomu.

Reakcja z ubikwityną jest łatwiejsza, gdy na N-końcu znajdują się asparaginian lub arginina, a
trudniejsza, gdy znajdują się tam metionina lub seryna.

1/2

białek: 0,5-150 h

- enzymy metabolizmu podstawowego >100 h
- enzymy regulatorowe 0,5-2 h

Wydalanie azotu – biosynteza mocznika:

Zwierzęta dzielą się na ammonoteliczne (wydalają amoniak), urykoteliczne (wydalają kwas
moczowy) i ureoteliczne (wydalają mocznik).

My wytwarzamy mocznik w 4 etapach:

1. Transaminacja.

-aminokwas +

-ketoglutaran <->

-ketokwas + L-glutaminian

- nie podlegają jej lizyna, treonina, prolina i hydroksyprolina

- enzymem jest aminotransferaza glutaminianowa, jej koenzymem – fosforan pirydoksalu
(witamina B

)

- szkielet węglowy aminokwasu (

-ketokwas) jest dalej katabolizowany

-aminowa grupa ornityny także ulega transaminacji

- grupa aminowa może być przenoszona także na pirogronian – powstaje wtedy alanina, która i tak
przekształca się w wyniku transaminacji w glutaminian

2. Deaminacja oksydacyjna glutaminianu.

glutaminian + NAD

<->

-ketoglutaran + NADH + H

+ NH

- enzymem jest dehydrogenaza L-glutaminianowa (GDH), której inhibitorami są ATP, GTP, NADH,
a aktywatorem jest ADP

- dehydrogenaza L-glutaminianowa może także wykorzystywać NADP

- istnieje też możliwość uzyskania NH

poprzez działanie oksydaz aminokwasowych:

-aminokwas + flawina <->

-iminokwas + flawina-H

(zredukowana)

enzym: oksydaza aminokwasowa

-iminokwas + H

O ->

-ketokwas + NH

Regeneracja flawiny:
flawina-H

+ O

-> flawina + H

2 H

-> 2 H

O + O

enzym: katalaza

- amoniak jest toksyczny, ponieważ reaguje z

-ketoglutaranem, tworząc glutaminian (odwraca

równowagę reakcji deaminacji) – niedobór

-ketoglutaranu hamuje cykl kwasu trikarboksylowego

(TCA) w neuronach

3. Magazynowanie, transport i uwalnianie amoniaku.

- amoniak jest magazynowany i transportowany jako azot amidowy glutaminy – reakcja zachodzi w
nerkach

L-glutaminian + NH

+ ATP -> L-glutamina + H

O + ADP + Pi

enzym: syntetaza glutaminowa

-uwalnianie amoniaku w wątrobie:

L-glutamina + H

O -> glutaminian + NH

enzym: glutaminaza

- od równowagi pomiędzy działaniem syntetazy glutaminowej i glutaminazy zależy równowaga
kwasowo-zasadowa – nadmiar amoniaku powoduje zasadowicę metaboliczną, niedobór – kwasicę
metaboliczną

4. Cykl mocznikowy.

I. CO

+ NH

+ ATP -> karbamoilofosforan + ADP + Pi

enzym: syntetaza kabamoilofosforanowa I (mitochondrialna)
aktywator: N-acetyloglutaminian

II. karbamoilofosforan + ornityna -> cytrulina + Pi
enzym: transkarbamoilaza ornitynowa

III. cytrulina + asparaginian + ATP -> argininobursztynian + AMP + PPi
enzym: syntetaza argininobursztynianowa

IV. argininobursztynian -> arginina + fumaran
enzym: argininobursztynaza (liaza argininobursztynianowa)

- fumaran przechodzi w szczawiooctan, a szczawiooctan w asparaginian

V. arginina + H

O -> mocznik + ornityna

enzym: arginaza

- reakcje I i II zachodzą w mitochondrium, reszta w cytoplazmie – CO

, NH

i ornityna są

transportowane do matrix, a cytrulina do cytozolu przez przenośniki w błonie mitochondrialnej

- wydajność cyklu mocznikowego zależy od podaży N-acetyloglutaminianu, który powstaje z
acetylo-CoA i glutaminianu w reakcji katalizowanej przez syntazę N-acetyloglutaminianową

- w trakcie głodowania synteza mocznika jest większa, bo w wyniku rozkładu białek powstaje
więcej amoniaku

Zaburzenia cyklu mocznikowego:

Choroba

Enzym

Hiperamonemia typu I

Syntetaza karbamoilofosforanowa I

Hiperamonemia typu II

Transkarbamoilaza ornitynowa

Cytrulinemia

Syntetaza argininobursztynianowa

Acyduria argininobursztynianowa

Argininobursztynaza

Hiperargininemia

Arginaza

Kreatynina – inny sposób na wydalanie azotu:

1. arginina + glicyna -> glikocyjamina (guanidynooctan) + ornityna
enzym: transamidynaza arginino-glicynowa

2. glikocyjamina + S-adenozylometionina -> kreatyna + S-adenozylohomocysteina
enzym: metylotransferaza guanidynooctanowa

3. kreatyna + ATP -> fosforan kreatyny + ADP
enzym: kinaza kreatynowa

4. fosforan kreatyny -> kreatynina + Pi + H

- reakcja 1. zachodzi w nerkach, 2.i 3.- w wątrobie, 4. – w mięśniach

WĘGLOWODANY

GLIKOLIZA

- zachodzi w cytozolu

- zaczyna się od tego, że glukoza jest transportowana do komórki przez transportery:

* SGLT 1 – w jelicie cienkim i nerkach – symport glukozy i Na

* GLUT 1 – w mózgu i erytrocytach
* GLUT 2 – w wątrobie, trzustce, jelicie cienkim
* GLUT 3 – w mózgu
* GLUT 4 – w tkance tłuszczowej
* GLUT 5 – w jelicie cienkim

1. glukoza + ATP -> glukozo-6-fosforan + ADP
enzym: heksokinaza/glukokinaza

Glukokinaza występuje tylko w hepatocytach i ma mniejsze powinowactwo do glukozy – działa
tylko po posiłku, gdy stężenie glukozy we krwi jest wysokie.

Glukozo-6-fosforan może także powstawać z glikogenu i przekształcać się w niego:
glikogen <-> glukozo-1-fosforan <-> glukozo-6-fosforan

2. glukozo-6-fosforan <-> fruktozo-6-fosforan
enzym: izomeraza fosfoheksozowa

3. fruktozo-6-fosforan + ATP -> fruktozo-1,6-bisfosforan + ADP
enzym: fosfofruktokinaza
kofaktor: Mg

inhibitory: ATP, cytrynian
aktywatory: AMP, fruktozo-6-fosforan, fruktozo-2,6-bisfosforan

4. fruktozo-1,6-bisfosforan <-> fosfodihydroksyaceton (dhiydroksyacetonofosforan) <->
gliceraldehydo-3-fosforan (aldehyd 3-fosfoglicerynowy)

lub: fruktozo-1,6-bisfosforan <-> gliceraldehydo-3-fosforan

enzymy: aldolaza, izomeraza fosfotriozowa

Z 1 cząsteczki heksozofosforanu powstają 2 cząsteczki triozofosforanu.

5. gliceraldehydo-3-fosforan + NAD

+ Pi <-> 1,3-bisfosfoglicerynian + NADH + H

enzym: dehydrogezaza gliceraldehydo-3-fosforanowa
inhibitor: jodooctan

Aktywność dehydrogenazy gliceraldehydo-3-fosforanowej zależy od podaży NAD

6. 1,3-bisfosfoglicerynian + ADP <-> 3-fosfoglicerynian + ATP
enzym: kinaza glicerynianowa

kofaktor: Mg

Tu powstaje ATP !!!!!!!

Arsenian wciska się w reakcji 5. zamiast Pi i powstaje 1-arseno-3-fosfoglicerynian, który w reakcji
6. przekształca się do 3-fosofglicerynianu bez powstania ATP (bo i skąd wziąć fosforan do tego?).

7. 3-fosfoglicerynian <-> 2-fosfoglicerynian
enzym: mutaza fosfoglicerynianowa

8. 2-fosfoglicerynian <-> fosfoenolopirogronian + H

enzym: enolaza
kofaktor: Mg

/Mn

inhibitor: fluorki

9. fosfoenolopirogronian + ADP -> pirogronian + ATP
enzym: kinaza pirogronianowa
kofaktor: Mg

inhibitor: glukagon (przez cAMP), alanina
aktywator: fruktozo-1,6-bisfosforan

Tu też powstaje ATP !!!!!!

Pirogronian samorzutnie przechodzi z formy enolowej w ketonową.

Teraz mamy 3 możliwe szlaki przemian:

A. Powstanie mleczanu.

pirogronian + NADH + H

<-> mleczan + NAD

enzym: dehydrogenaza mleczanowa

-zachodzi w warunkach niedotlenienia tkanki (np. mięśnie szkieletowe w trakcie wysiłku) lub przy
braku mitochondriów (np. erytrocyty).

- celem jest odzyskanie NAD

zredukowanego w procesie glikolizy

- mleczan jest pobierany przez wątrobę, korę nerek i serce i tam utleniany do pirogronianu

B. Utlenianie pirogronianu.

* TDP = difosfotiamina

pirogronian + H

+ TDP -> TDP-hydroksyetyl + CO

enzym: dehydrogenaza pirogronianowa
kofaktor: tiamina
inhibitory: ATP, NADH, acetylo-CoA -> wszystkie przez układ kinazy – bo dehydrogenaza
pirogronianowa jest nieaktywna w formie ufosforylowanej
aktywator: insulina (w tkance tłuszczowej – tam potrzeba dużo acetylo-CoA do lipogenezy – a dupa
rośnie)

TDP-hydroksyetyl + utleniony liponoamid -> acetyloliponoamid + TDP
enzym: acetylotransferaza dihydroliponoamidowa
inhibitory: arsenian(III), jony rtęci – reagują z grupami -SH kwasu liponowego

acetyloliponoamid + CoA-SH -> acetylo-CoA + dihydroliponoamid
enzym: acetylotransferaza dihydroliponoamidowa

dihydroliponoamid + FAD -> utleniony liponoamid + FADH

enzym: dehydrogenaza dihydroliponoamidowa

FADH

+ NAD

-> FAD + NADH + H

i mamy zregenerowany NADH

C. Powstanie szczawiooctanu.

pirogronian + CO

+ ATP -> szczawiooctan + ADP + Pi

enzym: karboksylaza pirogronianowa
kofaktor: Mg

, biotyna

aktywator: acetylo-CoA

Podsumowanie:

- zysk – w wersji z utlenianiem pirogronianu – 38 mol ATP z 1 mol glukozy; w wersji z powstaniem
mleczanu – 2 mol ATP na 1 mol glukozy

- jeżeli jemy dużo i produkujemy więcej pirogronianu niż potrzeba nam szczawiooctanu do
produkcji energii przez napędzanie cyklu Krebsa i łańcucha oddechowego, to pirogronian
przekształca się w acetylo-CoA, który idzie do szlaku lipogenezy

- fruktoza wchodzi do szlaku jako fruktozo-1-fosforan i omija punkty kontrolne – dlatego spożycie
dużej ilości fruktozy powoduje, że wytwarzamy więcej pirogronianu niż potrzebujemy do produkcji
energii – i dupa rośnie

- w erytrocytach są enzymy – mutaza bisfosfoglicerynianowa i fosfataza-2,3-
bisfosfoglicerynianowa – dzięki którym 1,3-bisfosfoglicerynian może przejść w 3-fosfoglicerynian
przez 2,3-bisfosfoglicerynian – a to nie powoduje wytwarzania ATP, ale za to dostarcza 2,3-BPG,
który zmniejsza powinowactwo hemoglobiny do tlenu i powoduje oddawanie go tkankom

- niedobór tiaminy/ zatrucie arsenianem (III) lub rtęcią -> nagromadzenie się pirogronianu ->
kwasica mleczanowa

CYKL KWASU CYTRYNOWEGO (cykl Krebsa/cykl kwasów trikarboksylowych/TCA)

- zachodzi w macierzy mitochondrialnej
- poszczególne procesy mogą mieć miejsce w komórkach różnych tkanek, ale cały cykl od początku
do końca zachodzi głównie w hepatocytach

1. szczawiooctan + acetylo-CoA + H

O -> cytrynian + CoA-SH

enzym: syntaza cytrynianowa

Wiązanie powstaje między węglem z grupy C=O szczawiooctanu a węglem z grupy CH

acetylo-

CoA.

2. cytrynian -> cis-akonitan -> izocytrynian
enzym: akonitaza (hydrataza akonitanowa)
inhibitor: fluorocytrynian (powstaje z fluorooctanu) – dlatego fluor jest toksyczny

3. izocytrynian -> szczawiobursztynian -> α-ketoglutaran + CO

enzym: dehydrogenaza izocytrynianowa
kofaktor: Mg

/Mn

Jednocześnie zachodzi redukcja – zależnie od izoenzymu dehydrogenazy:

•

NAD

-> NADH + H

- tylko w mitochondriach

•

NADP

-> NADPH + H

- w cytozolu i mitochondriach

-ketoglutaran + CoA-SH -> bursztynylo-CoA (sukcynylo-CoA) + CO

enzym: dehydrogenaza

-ketoglutaranowa

kofaktory: difosfotiamina, liponian, NAD

, FAD

, CoA

inhibitor: arsenian (III)

- reakcja jednokierunkowa (wszystkie poza tą i 1. są dwukierunkowe)
- jednocześnie zachodzi redukcja NAD

NAD

-> NADH + H

- atomy węgla odpadające jako CO

w etapach 3. i 4. pochodzą ze szczawiooctanu – nigdy z

acetylo-CoA !

5. bursztynylo-CoA -> bursztynian + CoA-SH
enzym: tiokinaza bursztynianowa (syntetaza sukcynylo-CoA)
kofaktor: Mg

- jednocześnie zachodzi reakcja:
ADP + Pi -> ATP

lub

GTP + Pi -> GTP

JEDYNA FOSFORYLACJA W CYKLU KREBSA!!!
- w wątrobie i nerkach może powstawać i ATP i GTP (GTP jest zużywane do glukoneogenezy)
- w pozostałych tkankach powstaje tylko ATP

***W tkankach pozawątrobowych w metabolizmie ciał ketonowych zachodzi taka reakcja:
bursztynylo-CoA + acetooctan -> bursztynian + acetoacetylo-CoA
enzymem jest transferaza CoA sukcynylo-CoA:acetooctan

6. bursztynian -> fumaran
enzym: dehydrogenaza bursztynianowa
inhibitor: malonian

- na tym etapie zachodzi również redukcja FAD:
FAD -> FADH

- dehydrogenaza bursztynianowa zawiera FAD i białko żelazowo-siarkowe
- dehydrogenaza bursztynianowa redukuje ubichinon w łańcuchu przenoszącym elektrony

7. fumaran + H

O -> L- jabłczan

enzym: fumaraza (hydrataza fumaranowa)

8. jabłczan -> szczawiooctan
enzym: dehydrogenaza jabłczanowa

- na tym etapie zachodzi też redukcja NAD

NAD

-> NADH + H

Podsumowanie:

- zysk: 3 NADH + 1 FADH

+ 1 ATP,

ale NADH i FADH idą do łańcucha oddechowego, gdzie powodują powstawanie ATP (1 NADH ->
3 ATP; 1 FADH

-> 2 ATP)

w związku z tym zysk energetyczny z cyklu Krebsa to tak naprawdę 12 cząsteczek ATP na każdą
cząsteczkę acetylo-CoA wchodzącą w cykl

- kofaktory:
CoA – zawiera kwas pantotenowy
FAD – zawiera ryboflawinę (witamina B

)

NAD – zawiera niacynę (witamina B

)

Tiamina (witamina B

) – jest kofaktorem dehydrogenazy

-ketoglutaranowej

- wszystkie związki cyklu Krebsa poza acetylo-CoA są glukogenne, bo powstaje z nich
szczawiooctan, a z niego w procesie glukoneogenezy powstaje glukoza

- acetylo-CoA nie jest glukogenne – 2 węgle wchodzą do cyklu i 2 wychodzą (jako CO

)

- szczawiooctan może powstawać z pirogronianu

- aminokwasy wchodzą do cyklu przez reakcje:
* asparaginian <-> szczawiooctan
* glutaminian <->

-ketoglutaran

* alanina <-> pirogronian

W wyniku odwrotnych reakcji metabolity cyklu Krebsa mogą być źródłem szkieletów węglowych
aminokwasów.

Hydroksyprolina, seryna, cysteina, treonina i glicyna także mogą przekształcać się do pirogronianu,
ale działa to tylko w jedną stronę (pirogronian nie może być dla nich źródłem szkieletu
węglowego).
Podobnie arginina, prolina, glutamina i histydyna przekształcają się w

-ketoglutaran; izoleucyna,

metionina i walina w bursztynylo-CoA; tyrozyna i fenyloalanina w fumaran – „one way ticket”.

- regulacja cyklu kwasu cytrynowego – kontrola oddechowa – działanie cyklu zależy od podaży
NAD

, powstającego w łańcuchu oddechowym i ADP, powstającego w wyniku zużywania energii

- regulacja enzymów cyklu kwasu cytrynowego – dehydrogenaza pirogronianowa, syntaza
cytrynianowa, dehydrogenaza izocytrynianowa, dehydrogenaza

-ketoglutaranowa – aktywowane

są przez Ca

, których jest więcej w czasie skurczu mięśnia, hamowanie przez ATP/NADH/produkt

– w zależności od enzymu

GLIKOGENOGENEZA

- zachodzi w mięśniach i w wątrobie

1. glukoza + ATP -> glukozo-6-fosforan + ADP
enzym: heksokinaza(w mięśniach)/glukokinaza(w wątrobie)

2. glukozo-6-fosforan <-> glukozo-1-fosforan
enzym: fosfoglukomutaza
kofaktor: Mg2+

3. glukozo-1-fosforan + UTP -> UDPGlc (urydynodifosfoglukoza) + PPi
enzym: pirofosfataza UDPGlc

PPi -> 2 Pi – usuwamy produkt reakcji i dzięki temu zachodzi szybciej !
enzym: pirofosfataza

4. UDPGlc jest dołączane do glikogenu wiązaniem

-1-4 i łańcuch jest wydłużany (UDP jest

uwalniany).
enzym: syntaza glikogenowa
inhibitor: cAMP

Na początku UDPGlc reaguje z glikogeniną i tworzy primer glikogenu, do którego są przyłączane
jednostki UDPGlc.

5. Rozgałęzianie łańcucha – enzym rozgałęziający ucina kilka (co najmniej 6) reszt glukozowych z
końca jednego łańcucha i dołącza je do drugiego wiązaniem

-1,6.

Gałęzie są dalej wydłużane przez tworzenie wiązań

-1,4.

6. Regeneracja UTP.

UDP + ATP -> UTP + ADP

GLIKOGENOLIZA

1. glikogen + Pi -> glukozo-1-fosforan + glikogen krótszy o 1 resztę glukozową
enzym: fosforylaza glikogenowa
aktywator: cAMP

Usuwanie rozgałęzień – gdy jedno z rozgałęzień jest już skrócone do długości 4 reszt, ostatnie 3 z
tych reszt są przenoszone przez transferazę glukanową na koniec drugiego łańcucha. Ostatnia
pozostała reszta (ta połączona z łańcuchem wiązaniem

-1,6) jest usuwana przez enzym

usuwający rozgałęzienia jako cząsteczka wolnej glukozy. Na łańcuch dalej działa fosforylaza
glikogenowa.

2. glukozo-1-fosforan <-> glukozo-6-fosforan
enzym: fosfoglukomutaza
kofaktor: Mg2+

3. glukozo-6-fosforan + H2O -> glukoza + Pi
enzym: glukozo-6-fosfataza

TYLKO W WĄTROBIE I NERKACH !!! W mięśniach powstaje glukozo-6-fosforan i on wchodzi
do glikolizy.

Podsumowanie:

- glikogen:
* ¾ w mięśniach – źródło glukozy dla mięśni
* ¼ w wątrobie – do utrzymywania stałego poziomu glukozy we krwi

- cAMP aktywuje glikogenolizę (przez fosforylazę glikogenową) i hamuje glikogenogenezę (przez
syntazę glikogenową) – jedno i drugie przez układ kinaz i fosfataz

- insulina hamuje powstawanie cAMP, więc stymuluje glikogenogenezę

- glukagon i adrenalina zwiększają powstawanie cAMP, więc aktywują glikogenolizę

- fosfataza-1-białek inaktywuje fosforylazę glikogenową – czyli hamuje glikogenolizę

Fosfataza -1-białek jest hamowana przez cAMP.

GLUKONEOGENEZA

1. pirogronian + CO

+ ATP -> szcawiooctan + ADP

enzym: karboksylaza pirogronianowa
kofaktor: Mg

, biotyna

aktywator: acetylo-CoA

- rola biotyny – wiąże CO

i oddaje go pirogronianowi:

biotyna + CO

-> karboksybiotyna

karboksybiotyna + pirogronian -> biotyna + szczawiooctan

- karboksylacja pirogronianu zachodzi w mitochondrium, a reszta reakcji glukoneogenezy – w
cytozolu. Żeby przetransportować szczawiooctan do cytozolu, jest on redukowany do jabłczanu,
który przechodzi przez błonę mitochondrialną i jest z powrotem utleniany do szczawiooctanu (obu
reakcjom towarzyszy utlenienie/redukcja NAD).

2. szczawiooctan + GTP -> fosfoenolopirogronian + GDP + CO

enzym: karboksylaza fosfoenolopirogronianowa

- GTP powstaje w cyklu kwasu cytrynowego w reakcji rozpadu bursztynylo-CoA, katalizowanej
przez tiokinazę bursztynianową, ale tylko w wątrobie i nerkach – w reszcie powstaje ATP.

3. Reakcje od fosfoenolopirogronianu do fruktozo-1,6-bisfosforanu zachodzą w odwrotnym
kierunku do reakcji glikolizy – enzymy są te same.

4. fruktozo-1,6-bisfosforan + H

O -> fruktozo-6-fosforan + Pi

enzym: fruktozo-1,6-bisfosfataza
inhibitor: fruktozo-2,6-bisfosforan (cAMP hamuje jego powstawanie), AMP

- fruktozo-1,6-bisfosfataza występuje w wątrobie, nerkach i mięśniach szkieletowych

- tylko komórki posiadające fruktozo-1,6-bisfosfatazę mogą syntetyzować glukozę z pirogronianu,
fosofotrioz i aminokwasów glukogennych

5. Glukozo-6-fosforan może powstawać z fruktozo-6-fosforanu (enzym: izomeraza fosfoheksozowa
– ten sam, co w glikolizie) lub z glikogenu w wyniku glikogenolizy.

6. glukozo-6-fosforan + H

O -> glukoza + Pi

enzym: glukozo-6-fosfataza

- glukozo-6-fosfataza występuje tylko w wątrobie i w nerkach

Wejście aminokwasów glukogennych i innych związków do szlaku glukoneogenezy:

-tryptofan -> alanina

alanina <-> pirogronian
enzym: aminotransferaza

- hydroksyprolina / seryna / cysteina / treonina / glicyna -> pirogronian

- histydyna / prolina/ glutamina / arginina -> glutaminian

glutaminian <->

-ketoglutaran

enzym: aminotransferaza

-ketoglutaran -> szczawiooctan -> fosfoenolopirogronian

- metionina / walina -> bursztynylo-CoA

bursztynylo-CoA -> szczawiooctan -> fosfoenolopirogronian

- tyrozyna / fenyloalanina -> fumaran

fumaran -> szczawiooctan -> fosfoenolopirogronian

- asparaginian <-> szczawiooctan

enzym: aminotransferaza

szczawiooctan -> fosfoenolopirogronian

- izoleucyna -> propionian -> ... (patrz niżej)

- mleczan + NAD

-> pirogronian + NADH + H

enzym: dehydrogenaza mleczanowa

W wyniku przekształcenia mleczanu powstaje pirogronian w formie ketonowej.

- propionian:

propionian + CoA-SH + ATP -> propionylo-CoA + AMP + PPi
enzym: syntetaza acylo-CoA
kofaktor: Mg

propionylo-CoA + CO

+ H

O + ATP -> metylomalonylo-CoA + ADP + Pi

enzym: karboksylaza propionylo-CoA
kofaktor: biotyna

metylomalonylo-CoA <-> bursztynylo-CoA
enzym: mutaza metylomalonylo-CoA
kofaktor: witamina B

bursztynylo-CoA -> szczawiooctan -> fosfoenolopirogronian

Niedobór witaminy B

powoduje acydurię metylomalonylową (wysikujemy kwas

metylomalonylowy).

- łańcuch boczny cholesterolu -> propionian -> ...

- kwasy tłuszczowe -> acetylo-CoA / propionian

acetylo-CoA + szczawiooctan -> cytrynian -> jabłczan -> szcawiooctan -> fosfoenolopirogronian

- glicerol + ATP -> glicerolo-3-fosforan + ADP
enzym: kinaza glicerolowa

glicerolo-3-fosforan + NAD

<-> fosfodihydroksyaceton + NADH + H

enzym: dehydrogenaza glicerolo-3-fosforanowa

fosfodihydroksyaceton <-> fruktozo-1,6-bisfosforan

Regulacja glukoneogenezy:

- glukagon i adrenalina aktywują glukoneogenezę:

•

glukagon/adrenalina aktywuje cyklazę adenylanową

•

cAMP aktywuje kinazę białek

•

kinaza białek aktywuje kinazę pirogronianową

- acetylo-CoA aktywuje karboksylazę pirogronianową allosterycznie

- fruktozo-2,6-bisfosforan aktywuje fosfofruktokinazę (pobudza glikolizę) i inaktywuje fruktozo-
2,6-bisfosfatazę – hamuje glukoneogenezę

SZLAK PENTOZOFOSFORANOWY

1. glukozo-6-fosforan + NADP

+ H

O -> 6-fosfoglukonian + NADPH + H

enzym: dehydrogenaza glukozo-6-fosforanowa

2. 6-fosfoglukonian + NADP

-> rybulozo-5-fosforan + NADPH + H

+ CO

enzym: dehydrogenaza 6-fosfoglukonianowa

Reakcje 1. i 2. są NIEODWRACALNE i służą do wytworzenia NADPH, potrzebnego do syntezy
kwasów tłuszczowych i cholesterolu.

3. rybulozo-5-fosforan <-> ksylulozo-5-fosforan
enzym: 3-epimeraza

lub

rybulozo-5-fosforan <-> rybozo-5-fosforan
enzym: ketoizomeraza

Rybozo-5-fosforan może być zużywany do syntezy nukleotydów.

4. ksylulozo-5-fosforan + rybozo-5-fosforan <-> gliceraldehydo-3-fosforan + sedoheptulozo-7-
fosforan
enzym: transketolaza
kofaktory: Mg

, difosforan tiaminy (witamina B

)

Gliceraldehydo-3-fosforan posiada 3 atomy węgla, a sedoheptulozo-7-fosforan – 7 atomów węgla –
wcześniej były 2 związki po 5 węgli: 5+5=10=7+3, czyli hajs się zgadza.

5. gliceraldehydo-3-fosforan + sedoheptulozo-7-fosforan <-> fruktozo-6-fosforan + erytrozo-4-
fosforan
enzym: transaldolaza

Fruktozo-6-fosforan ma 6 atomów węgla, a erytrozo-4-fosforan – 4 atomy węgla: 6+4=10, więc
nadal jest wszystko ok.

6. erytrozo-4-fosforan + ksylulozo-5-fosforan <-> fruktozo-6-fosforan + gliceraldehydo-3-fosforan
enzym: transketolaza

Ksylulozo-5-fosforan pochodzi z etapu 3.

Fruktozo-6-fosforan i gliceraldehydo-3-fosforan są przekształcane do glukozo-6-fosforanu – reakcje
i enzymy identyczne jak w glukoneogenezie.

Podsumowanie:

- szlak pentozofosforanowy zachodzi w cytozolu praktycznie wszystkich komórek, ale reakcje 1. i
2. tylko w tkankach odpowiedzialnych za metabolizm tłuszczów i steroidów: wątrobie, korze
nadnerczy, tkance tłuszczowej, tarczycy, jądrach, gruczole sutkowym, erytrocytach – reszta
komórek wytwarza rybozę odwracając reakcje 4-6.

- reakcje 1. i 2. zachodzą po to, by wyprodukować NADPH do syntezy kwasów tłuszczowych i
steroidów

- reakcje 4., 5., 6. i przemiana fruktozo-6-fosforanu i gliceraldehydo-3-fosforanu do glukozo-6-
fosforanu są odwracalne – dzięki temu można zachować równowagę między nimi – w zależności,
czy potrzeba więcej rybozo-5-fosforanu do syntezy nukleotydów, czy glukozo-6-fosforanu do
innych szlaków, reakcje mogą biec w odpowiednim kierunku

- transketolaza przenosi jednostkę CH2OH-C=O (czyli jednostkę ketonową) z ketozy na aldozę, w
wyniku czego ketoza przekształca się w aldozę krótszą o 2 atomy węgla (z jednostki ketonowej), a
aldoza w ketozę dłuższą o te same 2 atomy węgla:

ketozaX + aldozaY -> aldozaX + ketozaY

np. ksylulozo-5-fosforan (ketoza C5) + rybozo-5-fosforan (aldoza C5) -> gliceraldehydo-3-fosforan
(aldoza C3) + sedoheptulozo-7-fosforan (ketoza C7)

- transaldolaza przenosi jednostkę CH2OH-C=O-CH-OH z ketozy na aldozę – ketoza zmienia się
w aldozę krótszą o 3 atomy węgla, a aldoza w ketozę dłuższą o te same 3 atomy węgla z jednostki

np. sedoheptulozo-7-fosforan (ketoza C7) + gliceraldehydo-3-fosforan (aldoza C3) -> erytrozo-4-
fosforan (aldoza C4) + fruktozo-6-fosforan (ketoza C6)

- aldozy: rybozo-5-fosforan, gliceraldehydo-3-fosforan, erytrozo-4-fosforan

- ketozy: rybulozo-5-fosforan, ksylulozo-5-fosforan, sedoheptulozo-7-fosforan, fruktozo-6-
fosforan, glukozo-6-fosforan

- brak dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej uniemożliwia wytwarzanie NADPH, przez co nie
można zredukować glutationu. Zredukowany glutation jest potrzebny do usuwania H

erytrocytów, więc jego brak powoduje anemię hemolityczną.

SZLAK KWASU URONOWEGO

1. glukozo-6-fosforan <-> glukozo-1-fosforan
enzym: fosfoglukomutaza

2. glukozo-1-fosforan + UTP -> UDP-glukoza + PPi
enzym: pirofosforylaza UDPGlc

3. UDP-glukoza + 2 NAD

+ H

O -> UDP-glukuronian + 2 NADH + 2 H

enzym: dehydrogenaza UDPGlc

UDP-glukuronian może być wykorzystywany do syntezy proteoglikanów lub być sprzęgany z
bilirubiną / hormonami steroidowymi / lekami i wydalany z żółcią lub moczem.

4. UDP-glukuronian + H

O -> glukuronian + UDP

5. D-glukuronian + NADPH + H

<-> L-gulonian + NADP

U niektórych zwierząt L-gulonian jest prekursorem kwasu askorbinowego. Nam, naczelnym i
świnkom morskim brakuje oksydazy L-gulonolaktonowej, więc kwas askorbinowy jest dla nas
witaminą.

6. L-gulonian + NAD

-> L-ksyluloza + NADH + H

+ CO

7. L-ksyluloza + NADPH + H

<-> ksylitol + NADP

Blok tej reakcji prowadzi do samoistnej pentozurii.

8. Ksylitol + NAD

<-> D-ksyluloza + NADH + H

enzym: reduktaza D-ksylulozowa

9. D-ksyluloza + ATP -> ksylulozo-5-fosforan + ADP
kofaktor: Mg

Ksylulozo-5-fosforan jest metabolizowany w szlaku pentozofosforanowym.

D-ksyluloza może też być przekształcana w szczawian (szlak wiedzie poprzez glikolan) – czyli
jakby było coś nie tak to mamy ryzyko np. kamieni nerkowych.

FRUKTOZA

Szlaki wejścia do glikolizy:

A. fruktoza + ATP -> fruktozo-6-fosforan + ADP
enzym: heksokinaza

B. fruktoza + ATP -> fruktozo-1-fosforan + ADP
enzym: fruktokinaza

fruktozo-1-fosforan <-> fosfodihydroksyaceton + gliceraldehyd
enzym: aldolaza B

fosfodihydroksyaceton <-> gliceraldehydo-3-fosforan
enzym: izomeraza fosfotriozwa

gliceraldehyd + ATP -> gliceraldehydo-3-fosforan

enzym: triozokinaza

- fruktoza wchodzi do glikolizy omijając reakcję katalizowaną przez fosfofruktokinazę – etap
regulacyjny – dlatego nadmierne spożycie fruktozy powoduje zwiększoną syntezę kwasów
tłuszczowych i wydzielanie VLDL -> wzrost TAG w surowicy

- heksokinaza chętniej reaguje z glukozą, ale przy braku glukozy/nadmiarze fruktozy reaguje z
fruktozą

- blok fruktokinazy powoduje samoistną fruktozurię.

- fruktoza występuje w płynie nasiennym – powstaje w wyniku utleniania sorbitolu przez
dehydrogenazę sorbitolową

GALAKTOZA

1. laktoza -> glukoza + galaktoza

2. galaktoza + ATP -> galaktozo-1-fosforan + ADP
enzym: galaktokinaza
kofaktor: Mg

3. galaktozo-1-fosforan + UDP-glukoza <-> glukozo-1-fosforan + UDP-galaktoza
enzym: urydylilotransferaza 1-fosfogalaktozowa

Blok urydylilotransferazy 1-fosfogalaktozowej powoduje galaktozemię.

4. UDP-galaktoza <-> UDP-glukoza
enzym: 4-epimeraza UDP-galaktozowa
kofaktor: NAD

UDP-glukoza jest wbudowywana do glikogenu.

Synteza laktozy:

UDP-glukoza <-> UDP-galaktoza
enzym: 4-epimeraza UDP-galaktozowa

UDP-galaktoza + glukoza -> laktoza
enzym: syntaza laktozowa

AMINOCUKRY

1. fruktozo-6-fosforan + glutamina -> glukozamino-6-fosforan + glutaminian
enzym: amidotransferaza
inhibitor: N-acetyloglukozoamino-6-fosforan

2.A. glukozamino-6-fosforan + acetylo-CoA -> N-acetyloglukozamino-6-fosforan

LIPIDY

BIOSYNTEZA KWASÓW TŁUSZCZOWYCH

•

w cytozolu komórek wątroby, nerek, mózgu, płuc, tkanki tłuszczowej, gruczołu sutkowego

•

kofaktory: NADPH, ATP, Mn

, biotyna, HCO

acetylo-CoA → palmitynian

e: syntaza kwasu tłuszczowego – 7 enzymów połączonych ze sobą; na jedynm końcu mają cysteinę,

na drugim 4-fosfopanteteinę (pochodną kwasu foliowego); u człowieka – dimer (2 podjednostki

łączą się ze sobą mostkami dwusiarczkowymi);

1. acetylo-CoA + CO2 → malonylo-CoA
e: karboksylaza acetylo-CoA
koenzym: biotyna

2. Acetylo-CoA jest przyłączane do cysteiny syntazy, a malonylo-CoA do pantoteiny.
e: transacylaza acetylowa i malonylowa

3. Grupa acetylowa przyłącza się do malonylo-CoA. Odpada CO

e: syntaza 3-ketoacylowa

4. Powstała grupa 3-ketoacylowa zostaje zredukowana, odwodniona i jeszcze raz zredukowana.
e: reduktaza 3-ketoacylowa, hydrataza, reduktaza enoilowa

5. Powstała grupa acylowa jest wypierana przez nowe malonylo-CoA i przenosi się na Cys przy
pomocy białka przenoszącego acyl (ACP). Cały cykl powtarza się 6 razy, do powstania reszyt
palmitoilowej. Wtedy tioesteraza odłącza palmitynian, a syntaza zaczyna tworzyć nową cząsteczkę
kwasu.

•

w gruczole sutkowym jest tioesteraza swoista dla C8, C10 i C12

•

źródłem NADPH do redukcji w etapie 4. jest zwykle szlak pentozofosforanowy (może też
być z reakcji: jabłczan → pirogronian lub cytrynian → szczawiooctan)

Źródła acetylo-CoA:

Acetylo-CoA powstaje w mitochondriach z pirogronianu (e: dehydrogenaza pirogronianowa) i
nie przenika przez błony mitochondrialne.

Transport acetylo-CoA do cytozolu:

1. acetylo-CoA + szczawiooctan → cytrynian
2. Cytrynian przenika do cytozolu.
3. cytrynian → acetylo-CoA + szczawiooctan
e: liaza ATP-cytrynianowa
4. Acetylo-CoA służy do syntezy kwasów tłuszczowych. Szczawiooctan jest przekształcany w
jabłczan, który wraca do mitochondrium i jest z powrotem przekształcany w szczawiooctan.

Regulacja biosyntezy kwasów tłuszczowych:

−

karboksylaza acetylo-CoA (etap 1.) jest aktywowana przez cytrynian i insulinę, a

hamowana przez glukagon i adrenalinę (insulina i glukagon działają poprzez kinazy i
fosoforylazy)

−

acylo-CoA hamują dekarboksylazę pirogronianową (acylo-, nie acetylo-! - chociaż wg
prezentacji acetylo- też)

Elongacja:

−

w siateczce śródplazmatycznej

−

potrzeba NADPH

−

wydłużanie o parzystą liczbę atomów węgla

−

donorem grupy acetylowej jest malonylo-CoA

−

enzym: elongaza kwasu tłuszczowego

Nienasycone kwasy tłuszczowe:

−

egzogenne – linolowy, α-linolenowy, arachidonowy (częściowo)

−

endogenne:

* palmitooleinowy – powstaje z kwasu palmitynowego
* oleinowy – powstaje z kwasu stearynowego
e: Δ

desaturaza

* wielonienasycone kwasy tłuszczowe powstają w wyniku desaturacji i elongacji, np. kwas
arachidonowy może powstawać z kwasu linolowego, gdy jest go dużo

β-OKSYDACJA KWASÓW TŁUSZCZOWYCH

1. „Aktywacja” kwasu tłuszczowego.
WKT + CoA + ATP → acylo-CoA + AMP + Ppi
e: syntaza acylo-CoA (tiokinaza)

−

PPi jest rozkładany z wydzieleniem energii, dzięki czemu proces biegnie w kierunku β-
oksydacji.

−

Zachodzi w siateczce śródplazmatycznej, peroksysomach, matrix, zewn. błonie
mitochondrialnej.

2. Transport acylo-CoA do matrix.
A. Acylo-CoA przechodzi przez zewnętrzną błonę mitochondrialną, ale przez wewnętrzną nie.
B. W przestrzeni międzybłonowej:

acylo-CoA + karnityna → acylokarnityna + CoA

e: palmitoilotransferaza karnitynowa I

C. Wymiana acylokarnityny z przestrzeni międzybłonowej na karnitynę z macierzy
mitochondrialnej.
Enzym: translokaza karnitynoacylokarnitynowa
D. W macierzy mitochondrialnej:

acylokarnityna + CoA → karnityna + acylo-CoA

e: palmitoilotransferaza karnitynowa II

E. Karnityna wraca jak w podpunkcie C.

3. Odłączanie acetylo-CoA od acylo-CoA.
a. Powstanie wiązania podwójnego między C2 a C3.

FAD → FADH2 (do łańcucha oddechowego)
enzym: dehydrogenaza acylo-CoA
b. Przyłączenie cząsteczki H

O (-OH do C3; H do C2).

c. Odłączenie H z grupy -OH przy C3 → powstaje grupa ketonowa przy C3.
NAD+ → NADH + H+
d. Odłączenie acetylo-CoA od C3, przyłączenie CoA do C3 (tioliza).

3-ketoacylo-CoA + CoA → acetylo-CoA + acylo-CoA

enzym: tiolaza

Acylo-CoA wchodzi znowu w cykl oksydacyjny. Acetylo-CoA idzie do cyklu kwasu cytrnowego.

Gdy kwas tłuszczowy ma nieparzystą liczbę atomów węgla, na końcu powstają acetylo-CoA i
propionylo-CoA, który trafia do cyklu kwasu cytrynowego jako bursztynylo-CoA (czyli jest
jedynym glukogennym fragmentem kwasów tłuszczowych).

Nienasycone kwasy tłuszczowe są utleniane przy użyciu izomeraz cis-trans (tłuszcz z wiązaniem
trans między C2 a C3 to tłuszcz po etapie a.).

β-oksydacja 1 mol palmitynianu daje 106 mol zysku netto!

Niedobór karnityny powoduje hipoglikmię, gromadzenie tłuszczu i osłabienie mięśni.

KETOGENEZA

Ciała ketonowe: aceton, acetooctan, β-hydroksymaślan.

β-hydroksymaślan ↔ acetooctan → aceton
Enzymem przekształcającym β-hydroksymaślan w acetooctan i odwrotnie jest dehydrogenaza β-
hydroksymaślanowa.

Ketogeneza:

1. acetoacetylo-CoA + acetylo-CoA + H

O → HMG-CoA + CoA

e: syntaza HMG-CoA (3-hydroksy-3-metyloglutarylo-CoA)
2. HMG-CoA → acetooctan + acetylo-CoA
e: liaza HMG-CoA

−

w mitochondriach hepatocytów

−

acetoacetylo-CoA to produkt przedostatniego etapu β-oksydacji

Zużywanie ciał ketonowych:

1. acetooctan + bursztynylo-CoA → acetoacetylo-CoA + bursztynian

e: transferaza CoA, bursztynian : szczawiooctan

2. acetoacetylo-CoA → acetylo-CoA (idzie do cyklu kwasu cytrynowego)

e: tiolaza

Regulacja ketogenezy:

- zmniejszenie ilości WKT we krwi

- malonylo-CoA jest inhibitorem palmitoilotransferazy karnitynowej I w stanie sytośći
- wzrost WKT powoduje, że więcej acetylo-CoA bierze udział w ketogenezie, a mniej w cyklu
kwasu cytrynowego

Ketonemia – wzrost stężenia ciał ketonowych we krwi.
Ketonuria – wydalanie ciał ketonowych z moczem.

BIOSYNTEZA TRIACYLOGLICEROLI I POCHODNYCH LIPIDÓW

Biosynteza triacylogliceroli:

1. Glicerolo-3-fosforan (G-3-P) może powstać z:

−

glicerolu (e: kinaza glicerolowa) – zużywamy ATP

−

fosfodihydroksyacetonu (e: dehydrogenaza glicerolo-3-fosforanowa) – redukcja przy
użyciu NADH + H+, zachodzi np. w mięśniach i tkance tłuszczowej

2. Dwie cząsteczki acylo-CoA („aktywny” WKT) łączą się z G-3-P, tworząc kwas fosfatydowy
(inaczej fosfatydan), (e: acylotransferazy: glicerolo-3-fosforanowa i 1-acylo-G-3-P).

3. Kwas fosfatydowy przyłącza cząsteczkę wody - powstaje 1,2-diacyloglicerol.

4. 1,2-DAG + acylo-CoA → TAG(triacyloglicerol) + CoA
e: acylotransferaza diacyloglicerolowa (DGAT)

−

jest to reakcja swoista dla syntezy triacylogliceroli

−

ta reakcja i dostępność DGAT ograniczają szybkość syntezy TAG

−

etapy 1, 2 i 3 mogą zostać zastąpione w jelicie przez acylowanie 2-monoacyloglicerolu (e:
acylotransferaza monoacyloglicerolowa)

Biosynteza fosfogliceroli:

A. Fosfatydylocholina.

−

etapy 1, 2 i 3 jak wyżej

4A. 1,2-DAG + CDP-cholina → fosfatydylocholina (lecytyna) + CMP

−

w ten sam sposób może powstać fosfatydyloetanolamina (tylko zamiast CDP-choliny jest
CDP-etanoloamina)

−

fosfatydyloseryna powstaje w reakcji fosfatydyloetanoloaminy z seryną

−

lecytyna może powstać z fosfatydyloetanoloaminy (w wątrobie) – kofaktorem jest S-
adenozylometionina

B. Kardiolipina.

−

etapy 1 i 2 jak wyżej

3B. Kwas fosfatydowy przyłącza cząsteczkę CTP – powstaje CDP-diacyloglicerol.

4B. CDP-DAG + glicerolo-3-fosforan → fosfatydyloglicerol

5B. CDP-DAG + fosfatydyloglicerol → kardiolipina

C. Fosfatydyloinozytol.
- etapy 1, 2 i 3B jak wyżej

4C. CDP-DAG + inozytol → fosfatydyloinozytol
e: syntaza fosfatydyloinozytolowa

−

kinazy mogą przekształcać fosfatydyloinozytol dalej do 4-fosforanu i 4,5-bisfosforanu
inozytolu

Biosynteza plazmalogenu i PAF:

−

zachodzi w peroksysomach

1. fosfodihydroksyaceton + acylo-CoA → 1-acylofosfodihydroksyaceton
e: acylotransferaza

2. Potem wiązanie estrowe jest zamieniane na eterowe, powstaje 1-alkilofosfodihydroksyaceton.
e: syntaza

3. 1-alkilofosfodihydroksyaceton jest redukowany, acylowany i hydroksylowany – powstaje 1-
alkilo-2-acyloglicerol.

4. 1-akilo-2-acyloglicerol może się przekształcić na 2 sposoby:

−

dodanie etanoloaminy i desaturacja – powstaje plazmalogen

−

dodanie choliny i zamiana reszty acylowej na acetylową – powstaje PAF (jednym z
enzymów jest fosfolipaza A2)

Plazmalogeny:

−

fosfolipidy mitochondrialne

PAF (czynnik aktywujący płytki):

−

powoduje agregację płytek

−

obniża ciśnienie krwi

−

bierze udział w procesach zapalnych, chemotaksji i fosforylacji białek

−

sprzyja powstawaniu wrzodów żołądka

Fosfolipazy:

−

fosfolipaza A2 działa zawsze przed fosfolipazą B

−

fosfolipaza C (w tym wypadku można mówić na nią fosfoinozytaza) działa na
fosfatydyloinozytol i odcina trifosforan inozytolu, który jest ligandem dla kanałów
wapniowych i powoduje aktywację białka C

−

fosfolipaza C – w toksynach bakteryjnych

−

fosfolipaza A2 – w soku trzustkowym i jadzie węża

−

fosfolipid po działaniu fosfoipazy A2 – lizofosfolipid (w ogóle jak coś ma -OH zamiast
kwasu tłuszczowego to jest lizo-)

Biosynteza sfingolipidów:

Ceramid:

−

powstaje z palmitoilo-CoA i seryny

−

enzymem 1. etapu jest palmitoilotransferaza serynowa, kofaktorami: fosforan pirydoksalu
(witamina B

) i Mn

−

produkt tej reakcji jest redukowany, N-acetylowany i desaturowany – powstaje ceramid

−

ceramid jest cząsteczką sygnałową dla ważnych szlaków komórkowych: cyklu
komórkowego, różnicowania, starzenia, apoptozy

Sfingomieliny:

ceramid + fosfatydylocholina → sfingomielina + diacyloglicerol

−

powstają w aparacie Golgiego i błonie plazmatycznej

Glikosfingolipidy (cerebrozydy):

−

galaktozyloceramid (GalCer) – w mielinie

−

glukozyloceramid (GluCer) – w tkankach pozanerwowych

Powstają w reakcji ceramidu odpowiednio z UDP-galaktozą i UDP-glukozą.

−

sulfogalaktozyloceramid (sulfatyd): GalCer + PAPS („aktywny” siarczan)

−

gangliozydy : ceramid + dużo UDP-galaktozy/UDP-glukozy + kwas sialowy (np. N-
acetyloneuraminowy)

Glikosfingolipidy powstają w aparacie Golgiego, są składnikami zewnętrznej warstwy błony
plazmatycznej, odgrywają ważną rolę w przyleganiu i rozpoznawaniu komórek, mogą być
antygenami (np. układu AB0), receptorami dla toksyn bakteryjnych (np. toksyny cholery, która
aktywuje cyklazę adenylanową).

Metabolizm nienasyconych kwasów tłuszczowych:

Syntetyzujemy de novo nienasycone kwasy tłuszczowe tylko do Δ

(czyli takie, które mają wiązanie

podwójne przy 9. atomie węgla, licząc od grupy COOH lub przy <9. atomie). Te, które mają
wiązenie podwójne przy atomie >9 musimy sobie skonsumować, albo wytwarzać jedne z drugich.

Z kwasu oleinowego powstaje rodzina ω-9.

Z kwasu linolowego – rodzina ω-6.

Z kwasu α-linolenowego – rodzina ω-3.

Najczęściej syntetyzujemy kwasy o wiązaniu podwójnym przy 9. atomie węgla – enzym: Δ

–

desaturaza.

Niezbędne nienasycone kwasy tłuszczowe: linolowy i α-linolenowy.

W syntezie np. kwasu arachidonowego z linolowego (albo przechodzeniu innych nienasyconych w
drugie), biorą udział desaturazy i elongazy.

Kwas dokozaheksaenowy – DHA (ω:3, 22:6) – występuje w tłuszczu ryb, ale może też powstawać z
kwasu α-linolenowego. Jest potrzebny do rozwoju siatkówki oka i kory mózgu, ponadto występuje

w jądrach i w nasieniu.

Kwas arachidonowy może powstawać z kwasu linolowego, dlatego nie jest niezbędny w diecie,
jeżeli używamy np. oleju słonecznikowego, który zawiera dużo linolanu. Występuje w błonach
komórkowych.

Egzogenne kwasy tłuszczowe występują w pozycji sn-2 fosfolipidów.

Tłuszcze trans utrudniają metabolizm tłuszczów cis stymulują powstawanie LDL.

Biosynteza eikozanoidów:

Eikozanoidy dzielą się na 3 grupy:
- prostanoidy: prostaglandyny (PG), prostacykliny (PGI) i tromboksany (TX)
- leukotrieny (LT)
- lipoksyny (LX).

Eikozanoidy powstają z nienasyconych kwasów tłuszczowych C20 – arachidonowego,
ikozapentaenowego lub kwasów powstających z kwasu linolowego i α-linolenowego.

Są dwa szlaki syntezy ikozanoidów:

1. Szlak cyklooksygenazy (dla prostaglandyn, prostacyklin i tromboksanów).

- cyklooksygenaza (inaczej syntaza prostaglandyny H) ma 2 aktywności: cyklooksygenazy i
peroksydazy
- ma 2 izoenzymy: COX-1 i COX-2
- oba izoenzymy są blokowane przez aspirynę
- oba izoenzymy są hamowane kompetycyjnie przez ibuprofen i indometacynę
- kortykosteroidy przeciwzpalne hamują transkrypcję tylko COX-2

A. Prostanoidy grupy 1. (te z indeksem

na końcu – np. TXA

) powstają z ikozatrienoanu –

pochodnej linolanu.
B. Prostanoidy grupy 2 powstają z arachidonianu.
C. Prostanoidy grupy 3 powstają z ikozapentaenoanu, który powstaje z α-linolenianu.

A w jaki sposób powstają?
Najpierw na substrat (np. arachidonian) działa 1. aktywność COX – cyklooksygenaza. Na tym
etapie działają inhibitory (np. aspiryna). Potem działa peroksydaza (2. aktywność COX) i powstaje
w zależność od grupy: PGH

lub PGH

(ogólnie prostaglandyna H :) ). PGH jest

substratem do syntezy prostanoidów, w zależności od enzymu powstają:
- prostaglandyny – PGD i PGE (enzym: izomeraza)
- prostacykliny (enzym: syntaza prostacyklinowa)
- tromboksany – TXA i TXB (enzym: syntaza tromboksanowa, inhibitor: imidazol) – produktami
ubocznymi są malonodialdehyd i HHT

PGF powstaje z PGE (enzym: reduktaza).
TXB powstaje z TXA (enzymu Harper nie podaje).

Funkcje prostanoidów:

- Tromboksany działają naczynioskurczowo i prozakrzepowo (powodują agregację płytek krwi) –
najbardziej TXA

- Prostacykliny rozszerzają naczynia i działają przeciwzakrzepowo – hamują zlepianie się płytek
krwi.
- Prostaglandyny:
* Zapobieganie zapłodnieniu, przerywanie ciąży, prowokowanie porodu.
* Hamują wydzielanie soku żołądkowego – ulga dla chorych na wrzody żołądka.
* Zmniejszają stężenie cAMP w komórkach kanalików nerkowych i tkanki tłusczowej – w innych
miejscach zwiększają.

Dlaczego aspiryna działa przeciwzakrzepowo?
Blokuje cyklooksygenazę, która odpowiada za syntezę prostacyklin i tromboksanów, ale
tromboksany są syntetyzowane w płytkach, które nie mają jądra komórkowego, więc nie są w stanie
sobie zsyntetyzować nowej cyklooksygenazy i dlatego blokada jest trwała. Natomiast komórki
śródbłonka syntetyzują sobie nową cyklooksygenazę i mogą produkować prostacykliny, które
działają przeciwzakrzepowo.

2. Szlak lipooksygenazy (dla leukotrienów i liposkyn).

- leukotrieny też dzielą się na 3 grupy: grupa 1 powstaje z ikozatrienoanu, grupa 2 powstaje z
arachidonianu, a grupa 3 – z ikozapentaenoanu.
Tylko UWAGA – grupa 1 ma indeks

(np. LTA

), grupa 2 ma indeks

, a grupa 3 ma indeks

- lipoksyny powstają tylko z arachidonianu – indeks

- są 3 różne lipooksygenazy:

* 5 – lipooksygenaza – syntetyzuje leukotrieny A
* 12 – lipooksygenaza i 15 – lipooksygenaza syntetyzują lipoksyny

Ich działanie polega na przyłączaniu tlenu do kwasu arachidonowego w pozycji odpowiednio: 5, 12
lub 15.

Leukotrieny A -> leukotrieny B.
Leukotrieny A -> leukotrieny C -> leukotrieny D -> leukotrieny E.

Funkcje:

- leukotrieny C

, D

i E

wchodzą w skład SRS-A (wolno reagującej substancji anafilaksji) –

zwężają oskrzela
- leukotrieny B

, C

, D

i E

zwiększają przepuszczalność naczyń krwionośnych, aktywują

leukocyty i wywołują chemotaksję – regulacja stanów zapalnych i reakcji anafilaktycznych
- lipoksyny mają działanie przeciwzapalne i hamują namnażanie komórek układu
immunologicznego

TRAWIENIE LIPIDÓW

W świetle jelita:

A. TAG → 2-monoacyloglicerol + 2 WKT
e: lipaza trzustkowa

B. 2-monoacyloglicerol → 1-monoacyloglicerol
e: izomeraza

C. 1-monoacyloglicerol → glicerol + WKT
e: lipaza trzustkowa
Glicerol jest wchłaniany przez enterocyty do żyły wrotnej.
2-monoacyloglicerol może być też użyty do resyntezy TAG szlakiem jelitowym (e: acylotransferaza
monoacyloglicerolowa) – wtedy są też syntetyzowane białka i fosfolipidy – powstają chylomikrony.

Lipaza trzustkowa potrzebuje kolipazy.

CHOLESTEROL

Cholesterol jest substratem do syntezy:
- kwasów żółciowych
- witaminy D

(kalcytriolu)

- hormonów steroidowych
- mineralokortykoidów
- glikokortykoidów
- androgenów
- gestagenów
- estrogenów

Cholesterol zestryfikowany z resztami długołańcuchowych kwasów tłuszczowych jest składnikiem
błon komórkowych, bo jest amfipatyczny.

Połowa cholesterolu pochodzi z diety, a połowa jest syntytyzowana przez nas. Sitosterole
zmniejszają wchłanianie cholesterolu o 10-15% - czyli te wszystkie margaryny chyba jednak
działają :)

Cholesterol jest wydalany z żółcią – w połowie jako sole kwasów żółciowych, a w połowie jako
cholesterol. Błonnik wspomaga wydalanie cholesterolu i chroni przed rozwojem raka jelita
grubego.

Przenoszenie cholesterolu:
- LDL z wątroby do tkanek obwodowych
- HDL z tkanek obwodowych do wątroby

Biosynteza cholesterolu:

- w cytozolu i siateczce śródplazmatycznej
- we wszystkich komórkach jądrzastych
- głównie w skórze, wątrobie i jelitach
- regulowana jest głównie synteza w wątrobie

5 etapów:

1. Synteza mewalonianu – najważniejszy, bo regulowany.

A. 2 acetylo-CoA są kondensowane przez tiolazę do acetoacetylo-CoA.

Podobnie wygląda synteza ciał ketonowych, ale ona zachodzi tylko w mitochondriach hepatocytów,
a to w cytozolu i w różnych komórkach.

B. acetoacetylo-CoA + acetylo-CoA + H

O -> HMG-CoA + CoA

enzym: syntaza HMG-CoA

HMG-CoA = 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-CoA

C. HMG-CoA -> mewalonian
enzym: REDUKTAZA HMG-CoA

Reduktaza HMG-CoA to najważniejszy enzym w syntezie cholesterolu, bo możemy ją reglować.
Jest hamowana przez: cholesterol, kwasy żółciowe, mewalonian, glukagon, glikokortykoidy i
statyny (mewastatyna, lowastatyna). Aktywują ją insulina i hormony tarczycy.

Poziom cholesterolu powinien być regulowany dietą, ale gdy to nie pomaga, podajemy statyny.

Reduktaza HMG-CoA jest aktywna w formie zdefosforylowanej, czyli aktywuje ją fosfataza, a
dezaktywuje kinaza. Glukagon inaktywuje fosfatazę, więc hamuje też reduktazę. Z kolei insulina
inaktywuje kinazę, więc aktywuje reduktazę.

Cholesterol hamuje transkrypcję reduktazy HMG-CoA, bo hamuje uwalnianie białka SREBP
(białko wiążące sterolowy element regulacyjny), które jest przyczepione do błony komórki. Jego
brak uniemożliwia indukcję transkrypcji reduktazy HMG-CoA.

2. Wytworzenie jednostek izoprenoidowych z mewalonianu.

Mewalonian jest fosforylowany przez 3 kinazy: najpierw 2x przy węglu 5, a potem raz przy 3.
Później traci grupę COOH i grupę PO4 od 3. węgla, powstaje wiązanie podwójne, następnie ulega
jeszcze jakimś drobnym modyfikacjom i z 2 cząsteczek difosforanu pentnylu powstaje difosforan
geranylu. Gdy do difosforanu geranylu dołączymy jeszcze jeden difosforan izopentenylu to
otrzymamy difosforan farnezylu.
Difosforan farnezylu jest substratem do syntezy dolicholu (e: cis-prenylotransferaza), łańcucha
bocznego ubichinonu i hemu a (e: trans-prenylotransferaza). Służy też do prenylowania białek.

3. Powstanie skwalenu.

2 difosforan farnezylu -> skwalen
enzym: syntetaza skwalenu
kofaktory: NADPH, Mg

, Mn

4. Cyklizacja skwalenu.

skwalen -> lanosterol (i chyba tyle nam wystarczy :) )

5. Powstanie cholesterolu.

lanosterol -> zymosterol -> desmosterol -> cholesterol

W ostatnim etapie enzymem jest reduktaza Δ

, hamowana przez triparanol.

Biosynteza kwasów żółciowych:

1. cholsterol -> 7α-hydroksycholesterol
enzym: 7α-hydroksylaza
kofaktor: witamina C

7α-hydroksylaza jest aktywowana przez cholesterol, a hamowana przez kwasy żółciowe i niedobór
witaminy C. Kwasy żółciowe wiążą się z FXR (farnezoidowy X receptor) w jądrze komórkowym i
hamują transkrypcję genu 7α-hydroksylazy.

2. To jest etap, na którym bywa różnie:

A. 7α-hydroksycholesterol -> choloilo-CoA -> kwas glikocholowy lub taurocholowy

B. 7α-hydroksycholesterol -> chenodeoksycholoilo-CoA -> kwas glikochenodeoksycholowy lub
taurochenodeoksycholowy

Ostatni etap obu szlaków to reakcja sprzęgania z tauryną lub glicyną.

C. Powstawanie wtórnych kwasów żółciowych.

kwas gliko-/taurocholowy -> kwas deoksycholowy

kwas gliko-/taurodeoksycholowy -> kwas litocholowy (słabo rozpuszczalny w wodzie i słabo
reabsorbowany)

To wszystko ma miejsce w jelicie, przy pomocy flory bakteryjnej.

Prawidłowe stężenia cholesterolu i lipoprotein:

Cholesterol całkowity (T-C): <190 mg/dl (5,2 mmol/l)
LDL: <130 mg/dl
HDL: >40 mg/dl faceci, >50mg/dl kobiety

LIPOPROTEINY

- zawierają apoproteiny:
apo A-I – w HDL, kofaktor LCAT
apo A-II – inhibitor LPL (LCAT podobno też – są różne wersje)
apo B-48 – w chylomikronach, strukturalna
apo B-100 – w VLDL i LDL, strukturalna, ligand dla receptora LDL

apo C-I – kofaktor dla białka przenoszącego estry cholesterolu, produkowana w wątrobie
apo C-II – kofaktor LPL, produkowana w wątrobie
apo C-III – inhibitor LPL, produkowana w wątrobie
apo E – w VLDL i HDL, ligand dla receptora LDL, produkowana w wątrobie

Lipaza lipoproteinowa (LPL) – jest zakotwiczona w błonie komórek śródbłonka przy pomocy
siarczanu heparanu, powoduje 2 procesy, uwalniające TAG:

VLDL → IDL

chylomikron → remnant chylomikronu (mniej TAG, brak apo C)

Uwolnione TAG są w większości wchłaniane do otaczającej tkanki.

Kofaktory LPL: fosfolipdy, apo C-II
Inhibitory LPL: apo A-II, apo C-III

W adipocytach insulina pobudza syntezę LPL.
Sercowa LPL ma większe powinowactwo do TAG od LPL tkanki tłuszczowej → transport TAG do
serca w stanie głodu.

Lipaza wątrobowa:

•

katalizuje hydrolizę TAG i fosfolipidów

•

jest ligandem dla receptora apo E, który przyłącza remnanty chylomikronów

Acylotransferaza lecytyna:cholesterol (LCAT):

−

estryfikuje cholesterol, obecny w błonie HDL, przez co trafia on do wnętrza cząsteczki, co
powoduje:

* przejście HDL

w HDL

* przejście natywnego HDL do HDL

HDL:

- apo A-I, apo C, apo E
- powstają w wątrobie i w jelitach
- HDL wątobowe oddają część swoich apo C i apo E HDL jelitowym, VLDL i chylomikronom
- chroni przed zwiększeniem T-C -> odbiera cholesterol z tkanek i przekazuje do wątroby i nerek,
gdzie jest on wykorzystywany do syntezy hormonów steroidowych. Zarówno przy odbieraniu
cholesterolu z tkanek, jak i przy oddawaniu go tkankom steroidogennym bierze udział SR-B1.

HDL

– większe, o mniejszej gęstości, transportują cholesterol z obwodu do tkanek

steroidogennych i wątroby, gdzie go oddaje

HDL

– mniejsze, o większej gęstości, przejmuje cholesterol z tkanek obwodowych

Receptor oczyszczający klasy B (SR-B1) – ma 2 funkcje:

−

w tkankach steroidogennych i wątrobie wiąże apo A-I HDL

i wyciąga z niego estry

cholesterolu

−

w tkankach obwodowych pośredniczy w oddawaniu cholesterolu do HDL

przez komórki

LDL:

−

apo B-100

−

jest źródłem cholesterolu dla komórek tkanek obwodowych

−

jest pobierany do komórek przy użyciu receptora swoistego dla apo B-100, którego defekt
jest przyczyną rodzinnej hipercholesterolemii

VLDL:

−

apo B-100, apo C, apo E

−

powstaje w wątrobie

−

jest źródłem TAG dla tkanek obwodowych

Chylomikrony:

−

apo B-48, apo C, apo E, jakieś apo A

−

powstają w enterocytach

−

transportują egzogenne TAG, fosfolipidy i cholesterol z jelita do wątroby

Triacyloglicerole:
- powstają w wątrobie
- WKT zestryfikowane z glicerolem
- fruktoza stymuluje ich syntezę

Zmniejszenie stężenia triacylogliceroli:
- probukol
- witamina B

- klofibrat
- gemfibrozil

POCHODNE CHOLESTEROLU

Witamina D

- zwiększa wchłanianie Ca

i PO

w przewodzie pokarmowym

- skutki niedoboru:
* u dzieci – krzywica
* u dorosłych – osteomalacja
* infekcje autoimmunologiczne
* częstsza zapadalność na nowotwory
* zaburzenia gospodarki węglowodanowej

Biosynteza:
- w skórze, wątrobie i nerkach

1. 7-dehydrocholesterol -> prowitamina D

-> witamina D

- zachodzi w skórze pod wpływem światła słonecznego (fotoliza)
- witaminę D

możemy przyswajać w diecie

2. witamina D

-> 25-hydroksycholekalcyferol (25-OH-D

)

-zachodzi w wątrobie
- enzym: 25-hydroksylaza

3. 25-OH- D

-> 1,24,25-(OH)

- D

(kalcytriol)

- zachodzi w nerkach
- enzymy: 24-hydroksylaza i 1α-hydroksylaza

Parathormon zwiększe ekspresję 1α-hydroksylazy i w ten sposób zwiększa wchłanianie wapnia.

24-hydroksylaza zmniejsza aktywność witaminy D

– chroni organizm przed jej nadmiernym

działaniem.

Kalcytriol reguluje swoją syntezę – hamuje 1α-hydroksylazę i aktywuje 24-hydroksylazę –
powstaje 1,24-(OH)

-D

, która jest nieaktywna.

Działanie na komórki:
- kalcytriol wiąże się z receptorem jądrowym, który zawiera motyw palca cynkowego
- jego receptor należy do nadrodziny receptorów tarczycowych
- w komórkach jelita indukuje biosyntezę białka wiążącego wapń (CBP)
- zwiększa wychwyt wapnia z przewodu pokarmowego przez enterocyty, ich transport do wnętrza
komórki i uwalnianie do płynu pozakomórkowego

Osteodystrofia nerkowa – choroba miąższu nerek – zaburzenie ostatniego etapu syntezy kalcytriolu
– degradacja i zmniejszenie masy kości

Hormony kory nadnerczy:

- warstwa kłębkowata – mineralokortykoidy
- warstwa pasmowata – glikokortykoidy
- warstwa siatkowata – androgeny (wg prezentacji pasmowata i siatkowata wytwarzają
glikokortykoidy i androgeny, ale ja pamiętam z histo taką wersję)

21 atomów węgla we wszystkich tych związkach – pierścień cyklopentano – perhydrofenantrenowy

Glukokortykoidy – najważniejszy kortyzol (ale myszki mają kortykosteron)

Mineralokortykoidy – najważniejszy aldosteron

Androgeny – powstają z dehydroepiandrosteronu (DHEA) i androstendionu.

Biosynteza hormonów kory nadnerczy:

- cholesterol pochodzi głównie z osocza krwi, bardzo mało z syntezy de novo

1. Transport cholesterolu z cytoplazmy do mitochondriów.
2. Białko stymulujące steroidogenezę, zależne od ACTH (StAR) przenosi cholesterol na
wewnętrzną błonę mitochondrium.
3. Tam znajduje się enzym rozszczepaijący łańcuch boczny, zawierający cytochrom P-450 (P-

450

scc

), który katalizuje taką reakcję:

cholesterol -> pregnenolon + aldehyd izokapronowy
Cholesterol jest tu podwójnie hydroksylowany (C22 i C20) i traci łańcuch boczny – powstaje
związek 21-węglowy – pregnenolon.

4. Dalsze rekacje zachodzą różnie.

4.1. Synteza aldosteronu – w siateczce śródplazmatycznej gładkiej warstwy kłębkowatej.

A. Pregnenolon pod wpływem dehydrogenazy 3β-hydroksysteroidowej i Δ

5,4

izomerazy

przekształca się w progesteron (czyli na tym etapie mamy załatwioną przy okazji syntezę jednego
z hormonów płciowych). Polega to na tym, że przy węglu 3. grupa -OH jest zamieniona na =O i rzy
okazji wiązanie podwójne się przemieszcza.

B. Progesteron jest najpierw hydroksylowany w pozycji 21 (powstaje 11-deoksykortykosteron – już
aktywny mineralokortykoid), a potem w pozycji 11 (powstaje kortykosteron – ten od myszek – ma
aktywność glikokortykoidową).
enzymy: 21-hydroksylaza, 11β-hydroksylaza

C. Kortykosteron jest najpierw hydrkosylowany w pozycji 18., a potem ta grupa -OH w pozycji 18.
jest przekształcana w grupę -CHO – powstaje aldosteron.
enzymy: 18-hydroksylaza, 18-hydroksydehydrogenaza

Regulacja – układ renina-angiotensyna-aldosteron:
Spadek stężenia Na+ we krwi stymuluje komórki przykłębuszkowe nerki do uwalniania reniny.
Renina powoduje konwersję angiotensynogenu do angiotensyny I. Angiotensyna I jest w płucach
przekształcana w angiotensynę II, która stymuluje wydzielanie aldosteronu przez komórki warstwy
kłębkowatej nadnerczy (a przy okazji zwęża naczynia).

Choroby: pierwotny hiperaldosteronizm (Conna), wtórny hiperaldosteronizm.

W retikulum gładkim komórek warstwy kłębkowatej jest 18-hydroksylaza, ale nie ma 17α-
hydroksylazy, dlatego powstaje aldosteron, a nie może powstać kortyzol.

4.2. Synteza kortyzolu – w siateczce śródplazmatycznej gładkiej warstwy pasmowatej (tu z kolei
jest 17α-hydroksylaza, a nie ma 18-hydroksylazy).

A. (1) Pregnenolon -> progesteron -> 17-hydroksyprogesteron, lub

(2) Pregnenolon -> 17- hydroksypregnenolon -> 17-hydroksyprogesteron

W opcji (1) najpierw działa dehydrogenaza 3β-hydroksysteroidowa, a potem 17α-hydroksylaza, w
opcji (2) – odwrotnie.

B. 17-hydroksyprogesteron -> 11-deoksykortyzol
enzym: 21-hydroksylaza

C. 11-deoksykortyzol -> kortyzol
enzym: 11β-hydroksylaza

Z ciekawszych rzeczy:
- 21-hydroksylaza nadaje aktywność mineralokortykosteroidową
- 11β-hydroksylaza nadaje aktywność glikokortykosteroidową
- W siateczce śródplazmatycznej warstwy kłębkowatej nia ma 17α-hydroksylazy, a w warstwie
pasmowatej nie ma 18-hydroksylazy – dlatego są wyspecjalizowane w produkowaniu jednej grupy
hormonów.
- Za transport kortyzolu w osoczu odpowiadają albuminy, α-globulina i transkortyna globulina
wiążąca kortykosteroidy - CBG). CBG jest głównym białkiem transportującym kortyzol.
Inaktywuje go, ale wydłuża jego okres półtrwania. W takiej nieaktywnej formie jest 92% kortyzolu
– czyli tylko 8% wykazuje aktywność biologiczną.
- receptor dla glikokortykoidów zawiera motyw palca cynkowego i należy do nadrodziny
receptorów steroidowo – tarczycowych. Jest podobny do receptora mineralokortykoidowego, więc
gliko- i mineralokortykoidy mogą dublować swoje działanie.
- choroby: pierwotna niewydolność kory nadnerczy (Addisona), wtórna niewydolność kory
nadnerczy, nadczynność kory nadnerczy (Cushinga)

4.3. Synteza androgenów.

A. Znowu mamy 2 opcje:
(1) 17-hydroksypregnenolon -> dehydroepiandrosteron (DHEA) -> Δ

androsten-3,17-dion

(2) 17-hydroksyprogesteron -> Δ

androsten-3,17-dion (czuli po prostu androstendion)

W (1) przypadku działa 17,20-liaza i dehydrogenaza 3β-hydroksysteroidowa, w (2) tylko 17,20-
liaza.

DHEA jest słabym androgenem, prohormonem androstendionu – jego wytwarzanie nasia się w
zespole nadnerczowo – płciowym.

Zespół nadnerczowo – płciowy jest spowodowany w 90% niedoborem 21-hydroksylazy, a w
pozostałych 10% - niedoborem 11β-hydroksylazy.

B. Powstawanie testosteronu:
- z DHEA:
DHEA -> Δ5- androstendiol -> testosteron
enzymy: dehydrogenaza 17β-hydroksysteroidowa, dehydrogenaza 3β-hydroksysteroidowa

- z androstendionu:
androstendion -> testosteron
enzym: dehydrogenaza 17β-hydroksysteroidowa

Szlak przez Δ5- androstendiol, zwany szlakiem Δ5 jest u ludzi bardziej prawdopodobny.

LH pobudza steroidogenezę w komórkach Leydiga.

Testosteron jest najsilniejszym androgenem. Powstaje głównie w wyniku konwersji w taknkach (w
nadnerczach powstaje głównie androstendion). 97-99% wiąże się z SHBG (Sex Hormone Binding
Globulin) i jest nieaktywna biologicznie. Estrogeny zwiększają produkcję SHBG, dlatego ich
nadmiar prowadzi do spadku stężenia testosteronu i ginekomastii, ale z drugiej strony są w pewnym
stężeniu potrzebne do produkcji plemników.

Testosteron działa anabolicznie na kości, zęby, mięśnie, reguluje spermatogenezę, wpływa na
dodatni bilans azotowy.

Nadczynność tarczycy zwiększa syntezę testosteronu, niedoczynność zminiejsza.

17α-hydroksylaza i 17,20-liaza są częściami tego samego enzymu – P450

C17

Inaktywacja testosteronu – oksydacja w pozycji 17 – powstają mało aktywne lub w ogóle
nieaktywne 17-ketosteroidy.

Powstawanie dihydrotestosteronu:
testosteron -> dihydrotestosteron (DHT)
enzym: 5α-reduktaza
Proces polega na redukcji wiązania podwójnego i grupy ketonowej przy 3. atomie węgla.
DHT jest bardzo aktywny, powstaje w tkankach docelowych (pęcherzyki nasienne, prostata, skóra
w okolicach narządów płciowych).
Niedobór 5α-reduktazy – obojniactwo.
Niefunkcjonalne receptory dla DHT – zespół feminizujących jąder (niewrażliwość na androgeny).

4.4 Synteza estrogenów.

A. testosteron -> 17β-estradiol (E2)
enzym: aromataza

B. 17β-estradiol <-> estron (E1)
Estron może także powstawać z androstendionu pod wpływem aromatazy. Estradiol i estron mogą
przechodzić w siebie nawzajem.

C. Estron -> estriol
enzym: 16α-hydroksylaza

Aromataza zawiera P-450 monooksydazę.

Głównym estrogenem u kobiet jest 17β-estradiol. W czasie ciąży łożysko wytwarza także estriol.

Tkanka tłuszczowa także wytwarza estrogeny.

Estrogeny wiążą się z SHBG słabiej niż testosteron, ale za to nie osłabia to ich działania. Najsilniej
wiąże się estradiol (ale i tak 5x słabiej od testosteronu), najsłabiej estriol.

4.5 Synteza progesteronu.
Progesteron powstaje w ciałku żółtym z pregnenolonu pod wpływem dehydrogenazy 3β-
hydroksysteroidowej.

Progesteron może się wiązać z CBG (transkortyną).

Progesteron podawany doustnie jest metabolizowany w wątrobie do pregnandiolu, dlatego
podajemy pochodne progesteronu, które nie są metabolizowane, a mają aktywność progestynową –
np. 17α-hydroksyprogesteron. Natomiast estrogeny można podawać doustnie.

ŁAŃCUCH ODDECHOWY

Łańcuch oddechowy jest zbudowany z 4 kompleksów białkowych, osadzonych w wewnętrznej
błonie mitochondrialnej:

1. Oksydoreduktaza NADH-CoQ (kompleks I).

- przenosi elektrony z NADH na koenzym Q

- zawiera FMN/FAD i białka żelazowo-siarkowe

- ma kształt litery L

- droga elektronu: NADH -> FMN -> białka Fe-S -> CoQ

- transport elektronów jest sprzężony z przeniesieniem 4 H

z matrix do przestrzeni

międzybłonowej

2. Reduktaza busztynian-CoQ (kompleks II).

- przenosi elektrony z bursztynianu na CoQ

- jest wykorzystywana zamiast kompleksu I przez związki o wyższym (bardziej dodatnim)
potencjale red-ox od NADH

- zawiera FMN/FAD i białka żelazowo-siarkowe

- droga elektronu: bursztynian -> FADH

-> białka Fe-S -> CoQ

3. Oksydoreduktaza CoQ-cytochrom c (kompleks III).

- przenosi elektrony z koenzymu Q na cytochrom c

- zawiera białka żelazowo-siarkowe

- w przenoszeniu elektronu biorą udział: cytochrom c

, cytochrom b

i białko

Rieske Fe-S

- CoQ przenosi 2 elektrony, a na cytochromie c jest miejsce tylko na 1, dlatego utlenienie 1
cząsteczki CoQ powoduje redukcję 2 cząsteczek cytochromu c

- transport elektronu powoduje przeniesienie 4 H

do przestrzeni międzybłonowej

4. Oksydaza cytochromu c (kompleks IV).

- przekazuje elektrony z cytochromu c na tlen:

+ 4H

+ 4e

-> 2H

O (w uproszczeniu oczywiście)

- reakcja wymaga hemu a i a

oraz jonów miedzi

- droga elektronu: cytochrom c -> centrum Cu

-> hem a -> hem a

-> centrum Cu

-> O

- jednocześnie 2 H

są przenoszone z matrix do przestrzeni międzybłonowej

Teoria chemiosmotyczna Mitchella:

- wewnętrzna błona mitochondrialna jest nieprzepuszczalna dla jonów

- w wyniku transportu H

przez wewnętrzną błonę mitochondrialną w trakcie reakcji łańcucha

oddechowego powstaje gradient protonowy pomiędzy przestrzenią międzybłonową a macierzą
mitochondrium (jony H

gromadzą się po stronie przestrzeni międzybłonowej)

- jest to gradient chemiczny (stężenie H

w przestrzeni międzybłonowej jest większe) i

elektryczny (ładunek przestrzeni międzybłonowej jest wyższy)

- kompleksy I, III i IV łańcucha oddechowego są pompami protonowymi i odpowiadają za
utrzymanie gradientu protonowego

- syntaza ATP znajduje się w wewnętrznej błonie mitochondrialnej i jest kanałem umożliwiającym
protonom powrót do macierzy mitochondrialnej zgodnie z gradientem stężeń

- syntaza ATP składa się z 2 sztywno połączonych kompleksów białkowych: F

– błonowego kanału

protonowego i F

– znajdującego się w matrix, odpowiadającego za zamianę energii kinetycznej

protonów na energię chemiczną zmagazynowaną w ATP

- kompleks F

składa się z podjednostek C

- kompleks F

składa się z ułożonych naprzemiennie 3 podjednostek α i 3 podjednostek β oraz

znajdującej się w środku pojedynczej podjednostki γ, która odpowiada za połączenie z kompleksem
F

- przepływ protonów przez kompleks F

powoduje jego obrót, przez co obraca się również

kompleks F

- w trakcie obrotu zmienia się konformacja podjednostek β kompleksu F

, dzięki czemu jedna z

nich uwalnia gotową cząsteczkę ATP, a inna wiąże do siebie ADP i Pi, z których w następnym
obrocie powstanie ATP, a w kolejnym zostaną uwolnione

- obrót syntazy ATP o 180° powoduje powstanie 3 cząsteczek ATP, bo każda z 3 podjednostek β
obraca się o 180°, czyli przechodzi 1 pełny cykl, kończący się uwolnieniem cząsteczki ATP

- jest to proces fosforylacji oksydacyjnej, w przeciwieństiwe do zachodzącej w glikolizie i cyklu
kwasu cytrynowego fosforylacji substratowej

Inhibitory łańcucha oddechowego:

- hamujące przenoszenie elektronów na kompleksach łańcucha oddechowego:

* związki blokujące kompleks I: barbiturany (blokują przenoszenie elektronów z białek Fe-S na
CoQ), pierycydyna A, rotenol

* związki blokujące kompleks II: malonian (hamuje go kompetycyjnie), karboksyna, TTFA

* związki blokujące kompleks III: antymycyna A, BAL, dimerkaprol

* związki blokujące kompleks IV: siarkowodór (H

S), tlenek węgla (CO), cyjanek (CN

)

- hamujące fosforylację oksydacyjną:

* atraktylozyd – hamuje przenśnik nukleotydów adeninowych – ADP nie dostaje się do
mitochondrium

- rozprzęgające fosforylację oksydacyjną – powodują powrót protonów do matrix w inny sposób niż
przez syntazę ATP:

* 2,4-dinitrofenol

* termogenina – występuje w brunatnej tkance tłuszczowej

* oligomycyna

Wahadłowce substratowe:

- przenoszą substraty i produkty łańcucha oddechowego przez wewnętrzną błonę mitochondrialną

- wahadłowiec glicerolofosforanowy:
* przenosi do matrix równoważniki redukujące
* występuje w mózgu i mięśniach białych
* sposób działania:

1. W cytozolu zachodzi reakcja:
NADH + H

+ fosfodihydroksyaceton -> NAD

+ glicerolo-3-fosforan

2. Glicerolo-3-fosforan przechodzi przez zewnętrzną błonę mitochondrialną.

3. Na wewnętrznej błonie mitochondrialnej zachodzi reakcja:
glicerolo-3-fosforan + FAD -> fosfodihydroksyaceton + FADH

I mamy równoważnik redukujący w matrix !

Enzymem dla obu reakcji jest dehydrogenaza glicerolo-3-fosforanowa, która ma 2 izoformy –

cytozolową i mitochondrialną.

- wahadłowiec jabłczanowo-asparaginianowy
* występuje we wszystkich komórkach organizmu
* sposób działania:

1. W cytozolu zachodzi reakcja:
NADH + H

+ szczawiooctan -> NAD

+ jabłczan

enzym: dehydrogenaza jabłczanowa

2. Jabłczan przechodzi przez obie błony mitochondrialne.

3. W macierzy mitochondrialnej zachodzi reakcja:
jabłczan + NAD

-> szczawiooctan + NADH + H

enzym: dehydrogenaza jabłczanowa

Szczawiooctan nie przechodzi przez wewnętrzną błonę mitochondrialną.

4. W matrix zachodzi reakcja:
szczawiooctan + glutaminian -> α-ketoglutaran + asparaginian
enzym: aminotransferaza

5. α-ketoglutaran przechodzi przez błony mitochondrialne na zasadzie antyportu - jest
wymieniany na jabłczan, a asparaginian – na jon wodorowy.

6. W cytozolu zachodzi reakcja:
α-ketoglutaran + asparaginian -> szczawiooctan + glutaminian
enzym: aminotransferaza

- wahadłowiec fosfokreatynowy
* występuje w mięśniu sercowym i w mięśniach szkieletowych
* pozwala na szybkie przeniesienie wysokoenergetycznego fosforanu z mitochondriów do cytozolu
* zasada działania:

1. ATP przechodzi z macierzy mitochondrialnej do przestrzeni międzybłonowej przy pomocy
przenośnika nukleotydów adeninowych.

2. W przestrzeni międzybłonowej zachodzi reakcja:
ATP + kreatyna -> ADP + fosfokreatyna
enzym: izoenzym mitochondrialny kinazy kreatynowej (CK

)

3. Fosfokreatyna przechodzi przez pory białkowe w zewnętrznej błonie mitochondrialnej do
cytozolu.

4. W cytozolu zachodzi reakcja:
fosfokreatyna + ADP -> kreatyna + ATP
enzym: izoenzym kinazy kreatynowej ułatwiający procesy wysokoenergetyczne (CK

)

ENZYMY

Klasyfikacja enzymów:

L.p.

Klasa enzymu

Rodzaj katalizowanej reakcji

Oksydoreduktazy

Reakcje utleniania i redukcji.

Transferazy

Przenoszenie jednostek i grup funkcyjnych.

Hydrolazy

Hydroliza wiązań np. C-C.

Liazy

Rozszczepienie wiązań z pozostawieniem wiązania
podwójnego, np. CH

-CH

-> CH=CH

Izomerazy

Przejście jednego izomeru w drugi na skutek zmian
geometrycznych lub strukturalnych cząsteczki.

Ligazy

Utworzenie wiązania pomiędzy cząsteczkami przy udziale
energii powstałej w wyniku hydrolizy ATP.

Budowa enzymu:

- miejsce katalityczne – tam zachodzi katalizowana reakcja

- miejsce allosteryczne – nie pasuje kształtem do substratu, za to mogą się tam wiązać inne
cząsteczki, np. regulatory

- apoenzym – białkowa część enzymu

- część niebiałkowa enzymu:
* kofaktor – związany nietrwale z apoenzymem lub substratem
* koenzym – wiąże się nietrwale z substratami i przenosi je do miejsca aktywnego
* grupa prostetyczna – trwale związana z apoenzymem za pomocą wiązań kowalencyjnych lub
niekowalencyjnych

apoenzym + kofaktor/koenzym/grupa prostetyczna = holoenzym

Rodzaje koenzymów:

- przenoszące H

, np.: NAD

, NADP

, FMN, FAD, kwas liponowy, koenzym Q

- przenoszące inne grupy, np.: fosforany cukrów, CoA-SH, pirofosforan tiaminy, fosforan
pirydoksalu, koenzymy folianowe, biotyna, koenzymy kobamidowe, kwas liponowy

Entalpia swobodna:

∆

G =

∆

prod.

∆

substr.

∆

G = 0 -> reakcja odwracalna (stan równowagi)

∆

G < 0 -> reakcja biegnie w prawą stronę (samorzutnie)

∆

G > 0 -> reakcja biegnie w lewą stronę lub w prawą stronę w przy nakładzie energii z rozpadu

ATP (reakcja wymuszona)

[

∆

G] = [J] -> czyli entalpia swobodna to pewien rodzaj energii

Stała równowagi reakcji:

nA + mB <-> xC + yD

K = [A]

* [B]

/ [C]

* [D]

K =

[ A]

∗

[ B]

[C ]

∗

[ D]

Dlatego usuwanie produktu przyspiesza reakcję (zmniejszamy mianownik, substraty
przekształcają się w produkty – to zmniejsza licznik i zwiększa mianownik, więc ułamek wraca do
normalnej wartości).

Stan przejściowy:

1. A-B + C <-> A-B-C

∆

(energia aktywacji reakcji)

2. A-B-C <-> A + B-C

∆

Ogółem:
A-B + C <-> A + B-C

∆

G =

∆

Na podstawie

∆

G nie da się wywnioskować ile jest stanów przejściowych, ani jakie one są.

Szybkość reakcji:

Żeby 2 cząsteczki mogły ze sobą przereagować, muszą się ze sobą zderzyć i mieć w trakcie
zderzenia energię kinetyczną wyższą/równą energii aktywacji przejścia w stan przejściowy.
Dlatego na szybkość reakcji wpływają:

- temperatura – im wyższa, tym wyższą energię kinetyczną mają cząsteczki, więc więcej zderzeń
kończy się wejściem w stan przejściowy, czyli reakcja zachodzi szybciej

- stężenie – im wyższe, tym więcej jest cząsteczek, więc tym częstsze są zderzenia – reakcja
zachodzi szybciej

Enzymy:

- stabilizują stan przejściowy

- obniżają energię aktywacji reakcji

- przyspieszają reakcję

- wiążą się z substratami przejściowo – po reakcji są wracają do stanu początkowego:
A + B + E <-> C + D + E

- nie wpływają na stałą równowagi reakcji

K= [A]*[B]*[E] / [C]*[D]*[E] = [A]*[B] / [C]*[D]

K =

[ A]

∗

[B]

∗

[E ]

[C ]

∗

[ D]

∗

[ E ]

[ A]

∗

[B]

[C ]

∗

[ D]

- zbyt wysoka temperatura powoduje denaturację enzymu

- pH – wpływając na ładunek enzymu i substratów może zmieniać szybkośc reakcji, może także
powodować denaturację enzymu, gdy jest zbyt wysokie albo zbyt niskie

Mechanizmy działania katalitycznego enzymów:

1. Kataliza przez sąsiedztwo.

- cząsteczki substratu przyłączają się w centrum aktywnym enzymu i są ustawiane w taki sposób,
żeby najłatwiej było im oddziaływać między sobą

- szybkość reakcji rośnie co najmniej 1000 x

2. Kataliza kwasowo-zasadowa.

- grupy prostetyczne i wolne grupy –COOH i –NH

reszt aminokwasowych działają na substrat jako

kwasy lub zasady

- kataliza specyficzna – biorą w niej udział tylko jony H

lub OH

i tylko ich stężenie warunkuje

aktywność enzymu (czyli też szybkość reakcji)

- kataliza ogólna – jej szybkość zależy od stężenia wszystkich kwasów/zasad

- przykłady katalizy kwasowo-zasadowej: pepsyna, katepsyny, proteaza HIV (wszystkie należą do
rodziny proteaz asparaginianowych)

3. Kataliza przez odkształcenie cząsteczki substratu.

- enzym przyłącza substrat w taki sposób, żeby wywołać naprężenia w konkretnym wiązaniu i
czynią je bardziej podatnym na rozerwanie

- działają tak enzymy katalizujące reakcje lizy (np. liazy)

4. Kataliza kowalencyjna.

- powstaje wiązanie kowalencyjne między enzymem a substratem/substratami

- kompleks enzym-substrat staje się substratem katalizowanej reakcji, jednocześnie obniżając jej
energię aktywacji

- po zakończeniu reakcji enzym odłącza się od substratu

- często do wiązania substratu są wykorzystywane reszty cysteiny i seryny, czasami histydyny

- przykłady katalizy kowalencyjnej: chymotrypsyna, fruktozo-2,6-bisfosfataza

Równanie Michaelisa – Menten:

= v

max.

* [S] / K

+ [S]

vi =

vmax.

∗

[S ]

Km+[ S ]

– szybkość reakcji

max.

– maksymalna szybkość reakcji

[S] – stężenie substratu
K

– stała Michaelisa – Menten – stężenie substratu, przy którym v

= 0,5 v

max

Jeżeli [S] jest dużo mniejsze od K

, to:

+ [S] ≈ K

= v

max.

* [S] / K

vmax. i K

są stałymi, więc szybkość reakcji zależy od [S].

Jeżeli [S] jest dużo większe od K

, to:

+ [S] ≈ [S]

= v

max.

* [S] / [S] = v

max.

Dlatego przy wzroście stężenia substratu szybkość reakcji rośnie w kierunku szybkości
maksymalnej. Gdy v

= v

max.

, dalszy wzrost stężenia substratu nie wpływa na szybkość reakcji.

Jeżeli [S] = K

, to:

+ [S] = 2 [S]

= v

max.

* [S] / 2[S] = 0,5 v

max.

Wykres Lineweavera – Burka:

1/ v

= K

/ v

max.

*[S] + 1/ v

max.

vmax.

∗

[S ]+

vmax.

- służy do wyznaczania v

max.

i K

(przy x=0, y=1/ v

max.

; przy y=0, x=1/ K

)

Równanie Hilla:

- służy do opisu kinetyki reakcji katalizowanych przez enzymy multimeryczne (takie, które wiążą

substrat w więcej niż 1 miejscu, czyli mogą wiązać więcej niż 1 cząsteczkę substratu jednocześnie –
przyłączanie kooperatywne)

Inhibitory:

1. Inhibitory kompetycyjne.

- w budowie podobne do substratów (analogi substratów)

- zajmują miejsce substratu w centrum katalitycznym enzymu i blokują go – zmniejszają liczbę
cząsteczek enzymu gotowych do katalizowania reakcji

- ich działanie można osłabić poprzez zwiększenie stężenia substratu – wtedy cząsteczki substratu
mają większą szansę na wygranie rywalizacji o centrum katalityczne enzymu, bo jest ich więcej

- nie mają wpływu na v

max.

, ale zwiększają K

– większe stężenie substratu jest potrzebne do

osiągnięcia szybkości maksymalnej

2. Inhibitory niekompetycyjne.

- przyłączają się do enzymu poza centrum katalitycznym

- zmniejszają zdolność enzymu do przekształcania substratu w produkt, natomiast zwykle nie
wpływają na zdolność enzymu do przyłączania substratu

- zmniejszają v

max.

, ale nie mają wpływu na K

, dlatego zwiększenie stężenia substratu nic nie

daje

Regulacja aktywności enzymów:

- wolna:
* regulacja syntezy enzymu – na zasadzie operonu (fragment DNA podlega transkrypcji dopiero,
gdy do nici przyłączy się odpowiedni związek - induktor)
* regulacja degradacji enzymu
* regulacja hormonalna

- szybka:
* modyfikacje kowalencyjne (proteoliza i fosforylacja – mogą być odwracalne lub nieodwracalne)
* modyfikacje allosteryczne (np. sprzężenie zwrotne)

WITAMINY

Witamina B

(tiamina):

- bierze udział w przemianie węglowodanów

- difosforan tiaminy jest koenzymem dehydrogenaz: pirogronianowej,

-ketoglutarowej,

dehydrogenazy ketokwasów o rozgałęzionym łańcuchu (leucyny, izoleucyny i waliny) – ich
produktem jest acetylo-CoA

- difosforan tiaminy jest też koenzymem transketolazy w szlaku pentozofosforanowym – przenosi
aktywną grupę aldehydową

- niedobór tiaminy powoduje:
* chorobę beri-beri (zapalenie nerwów obwodowych, niewydolność serca, obrzęki)
* encefalopatię Wernickiego z psychozą Korsakowa
* kwasicę mleczanową (przy diecie wysokowęglowodanowej – nie można przekształcić
pirogronianu w acetylo-CoA, więc odkłada się mleczan)

- oznacza się ją badając aktywność transketolazy erytrocytów

Witamina B

(ryboflawina):

- występuje w mleku

- jest światłoczuła

- jest źródłem mononukleotydu flawinowego (FMN) i dinukleotydu flawinowego (FAD)

- FMN i FAD są koenzymami oksydaz i dehydrogenaz - przenośnikami elektronów w reakcjach
red-ox np. w cyklu Krebsa czy w utlenianiu kwasów tłuszczowych

- jej zawartość można ocenić oznaczając aktywność reduktazy glutationowej erytrocytów

Witamina B

(niacyna):

- może być wytwarzana z tryptofanu (czyli jeśli mamy wystarczająco dużo tryptofanu, to w sumie
nie jest witaminą)

- może występować w postaci kwasu nikotynowego lub amidu kwasu nikotynowego

- amid kwasu nikotynowego wchodzi w skład NAD i NADP

- NAD i NADP są koenzymami w reakcjach utleniania i redukcji – przenoszą proton

- NAD jest źródłem ADP-rybozy w procesie ADP-rybozylacji białek podczas naprawy DNA

- niedobór niacyny i tryptofanu powoduje pelagrę (światłowrażliwe zapalenie skóry, demencja,
biegunki)

- niedobór niacyny może być spowodowany zarówno zbyt niską podażą, jak i wadami
genetycznymi – zespołem Hartnupa lub zespołem rakowiaka złośliwego

- kwas nikotynowy obniża stężenie cholesterolu w osoczu

- nadmiar niacyny powoduje napadowe rozszerzenie naczyń krwionośnych

Witamina B

- występuje w postaci pirydoksyny, pirydoksaminy, pirydoksalu oraz ich 5’-fosforanów – aktywny
jest 5’-fosforan pirydoksalu

- fosforan pirydoksalu występuje głównie w mięśniach

- jest koenzymem dla enzymów przekształcających aminokwasy – transaminaz i dekarboksylaz

- jest kofaktorem fosforylazy glikogenowej w procesie glikogenolizy

- przerywa działanie hormonów steroidowych – odłącza kompleks hormon-receptor od DNA

- niedobór witaminy B

powoduje:

* zwiększoną wrażliwość na hormony steroidowe – zwiększa ryzyko hormonozależnego raka
piersi, macicy lub prostaty
* zaburzenia przemiany tryptofanu i metioniny

- niedobór może być spowodowany leczeniem izoniazydem

- nadmiar fosforanu pirydoksalu powoduje neuropatię sensoryczną

- jej zawartość oznacza się badając aktywność aminotransferaz w erytrocytach

Witamina B

(kobalamina):

- zawiera kobalt w pierścieniu korynowym

- jej źródłem jest pokarm pochodzenia zwierzęcego

- w żołądku jest wiązana z kobalofiliną, która oddziela się od niej w dwunastnicy

- niewydolność zewnątrzwydzielnicza trzustki – brak enzymu hydrolizującego kompleks
kobalofilina-kobalamina – niedobór witaminy B

- jest wchłaniana w jelicie, gdy jest związana z czynnikiem wewnętrznym – niedobór czynnika
wewnętrznego powoduje niedobór witaminy B

- jest magazynowana w wątrobie jako: hydroksykobalamina (nieaktywna), metylokobalamina i
adenozylokobalamina (aktywne)

- niedobór witaminy B

powoduje złośliwą niedokrwistość megaloblastyczną

- od witaminy B

zależy aktywność 3 enzymów:

* mutazy metylomalonylo-CoA – w glukoneogenezie, katabolizmie waliny, izoleucyny,
cholesterolu i propionylo-CoA (czyli też kwasów tłuszczowych o nieparzystej liczbie atomów
węgla)

* aminomutazy leucynowej

* syntazy metioninowej – w reakcji metylacji homocysteiny przez metylotetrahydrofolian
(regeneracja S-adenozylometioniny) – jeśli ta reakcja jest zablokowana z powodu niedoboru
witaminy B

, to mamy do czynienia z „pułapką folianową” - gromadzeniem się

metylotetrahydrofolianu, którego nie można wykorzystać, bo syntaza metioninowa nie działa

- jej zawartość w osoczu mierzy się oznaczając ilość kwasu metylomalonylowego w moczu

Kwas foliowy:

- jego aktywną postacią jest tetrahydrofolian

- tetrahydrofolian może mieć grupę jednowęglową (np. metylową) przyłączoną do atomu N

, N

lub do obydwu jednocześnie jako coś na kształt mostu (w Harperze jest ładnie narysowane)

- 5-formylotetrahydrofolian (kwas folinowy/leukoworyna) – lek przeciwnowotworowy, często
łączony z 5-fluorouracylem – umożliwia syntezę DNA w wypadku zastosowania metotreksatu

- tetrahydrofolian jest przenośnikiem grup jednowęglowych w procesach syntezy puryn i
powstawania tyminy – jest przekształcany do dihydrofolianu, który jest regenerowany przez
reduktazę dihydrofolianową

- metotreksat (analog 10-metylotetrahydrofolianu) hamuje reduktazę dihydrofolianową –
uniemożliwia syntezę DNA, dlatego jest lekiem przeciwnowotworowym

- trimetoprim – lek przeciwbakteryjny – blokuje reduktazę dihydrofolianową u bakterii

- pyrimetamina – lek przeciwmalaryczny – też blokuje reduktazę dihydrofolianową

- niedobór folianów powoduje niedokrwistość megaloblastyczną

- prawidłowa suplementacja kwasem foliowym zmniejsza ryzyko miażdżycy, zmian zakrzepowych
i nadciśnienia tętniczego, a prowadzona przez rodziców przed poczęciem dziecka zmniejsza
prawdopodobieństwo wystąpienia defektów cewy nerwowej (np. rozszczepu kręgosłupa)

Biotyna:

- wytwarzana przez florę bakteryjną jelit

- wiązana przez awidynę – białko występujące w jajkach – dlatego jedzenie dużej ilości surowych
jaj może powodować niedobór biotyny

- występuje w 3 formach: biotyna, biocytyna, karboksybiocytyna

- jest koenzymem karboksylaz – jest przenośnikiem CO2, wiąże się z resztą lizynową apoenzymu

- uczestniczy w regulacji cyklu komórkowego – stymuluje kluczowe jego białka

- niedobór biotyny – depresja, halucynacje, bóle mięśniowe, zapalenie skóry

Kwas pantotenowy:

- jest składnikiem koenzymu A – bierze udział w cyklu Krebsa, β-oksydacji kwasów tłuszczowych,
syntezie cholesterolu i reakcjach acetylacji

- jest składnikiem białka przenoszącego reszty acylowe (ACP) – bierze udział w syntezie kwasów
tłuszczowych

Witamina C (kwas askorbinowy/dehydroaskorbinowy):

- ma właściwości redukujące, dlatego niszczy wolne rodniki (jest przeciwutleniaczem)

- jest koenzymem dla :

* β-hydroksylazy dopaminowej – w syntezie noradrenaliny i adrenaliny (enzym zawierający
miedź)

* hydroksylazy peptydoglicynowej – w procesie tworzenia grupy amidowej z końcowej reszty
glicynowej w białkach (enzym zawierający miedź)

* wielu hydroksylaz zawierających żelazo (np. hydroksylaz prolinowej i lizynowej w syntezie
kolagenu)

- niedobór witaminy C powoduje szkorbut – upośledzoną syntezę kolagenu

KOENZYMY

Dinukleotyd niotynoamidoadeninowy (NAD):

- zawiera amid kwasu nikotynowego (witaminę B

)

- może być przenośnikiem protonów lub elektronów

- jest utleniany w kompleksie I łańcucha oddechowego

Fosforan dinukleotydu nikonynoamidoadeninowego (NADP):

- zawiera amid kwasu nikotynowego (witaminę B

)

- może być przenośnikiem protonów lub elektronów

- jest redukowany w szlaku pentozofosforanowym

- jest wykorzystywany w biosyntezie kwasów tłuszczowych i cholesterolu (w formie
zredukowanej)

Mononukleotyd flawinowy (FMN):

- powstaje z ryboflawiny (witaminy B

)

- jest grupą prostetyczną niektórych oksydaz (np. oksydazy aminokwasowej)

Dinukleotyd flawinoadeninowy (FAD):

- zawiera ryboflawinę (witaminę B

)

- może być przenośnikiem protonów lub elektronów

- bierze udział w cyklu kwasu cytrynowego (reakcja: bursztynian -> fumaran)

S-adenozylometionina:

- jest donorem grupy metylowej w procesach metylacji

Koenzym A:

- jest zbudowany z: cysteaminy, kwasu pantotenowego i 3'-β-fosforanu ADP

- jest przenośnikiem grup acylowych

- bierze udział w biosyntezie kwasów tłuszczowych i cholesterolu, β-oksydacji kwasów
tłuszczowych, cyklu kwasu cytrynowego

3'-fosfoadenozyno-5'-fosfosiarczan (PAPS):

- nazywany „aktywnym siarczanem”

HORMONY PRZYSADKI

Dzielą się na 3 grupy:

1. Hormony białkowe.

A. Hormon wzrostu (GH).
- zwiększa syntezę białka w mięśniach, pobieranie aminokwasów przez mięśnie, proliferację
komórek mięśniowych – ogólnie jest dobry na bajceps :)
- zmniejsza katabolizm aminokwasów i stężenie mocznika we krwi
- zwiększa lipolizę, hamuje lipogenezę
- zwiększa glkogenolizę i glukoneogenezę
- indukuje produkcję IGF – I, który odpowiada za wzrost kośći na długość i wzrost apozycyjny
- daje też podobny efekt do prolaktyny

- jest produkowany przez komórki kwasochłonne przedniego płata przysadki
- jego synteza jest regulowana przez podwzgórze przy pomocy liberyn i statyn
- u różnych gatunków jest podobny, ale u nas działa tylko ten od naczelnych

Karłowatość z niedoboru GH – niskie stężenie wszystkich 3 czynników (GH, IGF-I, IGF-II) –
dodatnia reakcja na podanie egzogennego GH.

Pigmeje – niedobór tylko IGF-I – defekt wytwarzania IGF-I – ujemna reakcja na podanie
egzogennego GH.

Karłowatość typu Larona – defekt receptorów dla GH w wątrobie – dużo GH, mało IGF-I i IGF-II –
ujemna reakcja na podanie egzogennego GH.

Nadmiar GH:
- spowodowany przez gruczolaki przedniego płata przysadki
- przed zamknięciem nasad kości długich – gigantyzm
- po zamknięciu nasad kości długich – akromegalia
- powoduje też zwiększenie poziomu glukozy we krwi i zwiększoną ketogenezę

B. Prolaktyna (PRL).

- produkowana przez przedni płat przysadki
- hamowana przez prolaktostatynę
- inicjuje i utrzymuje laktację
- guzy przysadki – nadmiar prolaktyny – mlekotok (u kobiet), ginekomastia i impotencja (u
mężczyzn)

C. Somatomammotropina kosmówkowa (CS).

- produkowana przez syncytium łożyska
- funkcja podobna do hormonu wzrostu

2. Hormony glikoproteinowe.

- zbudowane z 2 podjednostek: α – wspólnej dla wszystkich hormonów i β – decydującej o

aktywności biologicznej hormonu.
- łączą się z receptorem i powodują syntezę cAMP

A. Folitropina (FSH).
- pobudza dojrzewanie pęcherzyków Graafa
- zwiększa produkcję estrogenów
- wydzielanie zwiększa się pod wpływem folikuloliberyny (FSH-RH)
- hamowana przez sprzężenie zwrotne ujemne

B. Lutropina (LH).
- zwiększa syntezę testosteronu
- odpowiada za owulację
- odpowiada za przekształcenie komórek ziarnistych w komórki luteinowe, które wytwarzają
progesteron
- odpowiada za przekształcenie komórek warstwy wewnętrznej pęcherzyka w komórki
paraluteinowe, które produkują estrogeny
- podtrzymuje produkcję estrogenów i progesteronu przez ciałko żółte
- wydzielanie jest zwiększane przez gonadotropinę (GnRH)
- niedobór może być spowodowany niedoczynnością tarczycy

C. Gonadotropina kosmówkowa (hCG).
- produkowana przez syncytiotrofoblast łożyska
- funkcje podobne do LH
- utrzymuje funkcje ciałka żółtego

D. Tyreotropina (TSH).
- wiąże się z receptorem błonowym i indukuje syntezę cAMP, co aktywuje wszystkie etapy syntezy
hormonów tarczycy
- powoduje zwiększenie masy tarczycy
- pobudzana przez tyreoliberynę (TRH), stres, zimno
- hamowana przez sprzężenie zwrotne, dopaminę i somatostatynę

3. Peptydy rodziny proopiomelanokortyny (POMC).
- POMC dzieli się w pośrednim płacie przysadki na ACTH, β-lipotropinę (β-LPH) i N-koniec, z
którego powstaje γ-MSH.
- ACTH może rozpaść się na α-MSH i CLIP.
- Z β-LPH powstają β-MSH i β-endorfina.
- β-endorfina jest skracana do pochodnych, które nie mają właściwości opioidowych.
- To wszystko może zachodzić także w przewodzie pokarmowym, łożysku i narządach płciowych
męskich.

A. Kortykotropina (ACTH).
- działa na komórki kory nadnerczy
- wiąże się z receptorem i aktywuje cyklazę adanylanową – pobudza produkcję cAMP
- cAMP indukuje przemiany cholesterolu do kortyzolu i DHEA

B. β-lipotropina (β-LPH).
- pobudza lipolizę
- uwalnia WKT z tkanki tłuszczowej
- powstaje z karboksylowej części prekursora

C. Endorfiny.
- regulują odczuwanie bólu poprzez działanie na receptory morfinowe (działają o wiele silniej od
morfiny)
- są acetylowane w pośrednim płacie przysadki, ale powstają gdzie indziej

D. Melanotropina (MSH).
- odpowiada za rozproszenie zianistości melaniny, czyli za kolor skóry
- nadmiar w chorobie Addisona – powoduje przebarwienia

4. Hormony tylnego płata przysadki.
- produkowane przez podwzgórze, uwalniane przez przysadkę
- transportowane dzięki neurofizynom – omijają barierę krew - mózg
- mają wiązanie cykliczne – 2 cysteiny połączone wiązaniem dwusiarczkowym

A. Wazopresyna (ADH).
- produkowana w jądrze nadwzrokowym podwzgórza
- zwiększa wchłanianie zwrotne wody w cewkach zbiorczych poprzez wbudowywanie w nie
akwaporyn – działanie przez receptor V2
- powoduje skurcz naczyń krwionośnych, działając na receptory V1 (pobudza fosfolipazę C)
- powoduje wzrost ciśnienia tętniczego
- wydzielana pod wpływem zwiększenia osmolarności osocza – przywraca prawidłową
osmolarność
- receptory V2 (w nerkach) działają przez cAMP
- receptory V1 (wszędzie indziej) działają przez IP

(trifosforan inozytolu)

- sekrecja jest blokowana przez alkohol
- niedobór – moczówka prosta:
* zaburzenia syntezy/ sekrecji
* nerkowopochodna – brak receptorów dla ADH – może być powodowany przez sole litu,
wykorzystywane w leczeniu psychozy maniakalno – depresyjnej

B. Oksytocyna.
- produkowana w jądrze przykomorowym podwzgórza
- wydzielana pod wpływem rozszerzenia macicy w trakcie porodu i pod wpływem drażnienia
gruczołów sutkowych
- powoduje skurcz mięśni gładkich macicy – przyspieszenie porodu i skurcz komórek nabłonkowo
– mięśniowych otaczających pęcherzyki w gruczole sutkowym – wydzielanie mleka
- ilość receptorów dla oksytocyny zwiększa się pod wpływem estrogenów, a zmniejsza pod
wpływem progesteronu

GOSPODARKA WAPNIOWA

47% w formie zjonizowanej – najbardziej aktywne
47% związane z albuminami
6% związane z anionami cytrynianowymi i fosforanowymi

Parathormon (PTH):
W siataczce śródplazmatycznej szorstkiej odcinana jest sekwencja sygnalna, w aparacie Golgiego –
sekwencja pro – i mamy parathormon.