farma_kol

Farmakologia

I kolokwium - opracowanie zagadnień

1. Lek, substancja czynna, substancja lecznicza, środek leczniczy

Lek albo produkt leczniczy (wg Prawa Farmaceutycznego) to substancja lub mieszanina substancji,

przedstawiana  jako  posiadająca  właściwości  zapobiegania  lub   leczenia  chorób   występujących  u  ludzi
lub  zwierząt  lub   podawana  w  celu  postawienia  diagnozy  lub   w  celu  przywrócenia,  poprawienia
lub  modyfikacji  fizjologicznych  funkcji  organizmu  poprzez  działanie  farmakologiczne,  immunologiczne
lub  metaboliczne.  Substancja  czynna  to  ta  część  leku,  która  oddziałuje  leczniczo  na  organizm  zgodnie
z powyższą definicją.

Leki mogą być referencyjne, czyli innowacyjne - dopuszczone do obrotu na podstawie pełnej

dokumentacji. Zawierają one substancję czynną lub ich mieszaninę niedopuszczoną wcześniej do obrotu,
są chronione patentem.

Lek generyczny zawiera taką samą substancję czynną co lek innowacyjny, ale został wyprodukowany

po zakończeniu okresu ochrony patentowej, na podstawie formuły w zgłoszeniu patentowym.

Leki dzieli się także na:

• oficynalne, których sposób przygotowania podany jest w Farmacopei;

• magistralne - przepisywane przez lekarza na recepcie i na tej podstawie przygotowywane.

Leki magistralne przepisuje się, gdy nie mamy dostępnego danego leku gotowego lub gdy nie mamy

potrzebnej dawki w leku gotowym.

2. Rodzaje dawek leków

Działanie leków zależy od ich stężenia we krwi i w tkankach, które jest na ogół proporcjonalne

do  ilości  leku  wprowadzonego  do  organizmu.  W  miarę  zwiększania  dawki  leku  i  jego  stężenia  we  krwi
następuje  nasilenie  reakcji  na  lek  ze  strony  poszczególnych  narządów  i  tkanek.  Nie  przebiega  ono
proporcjonalnie,  w  pewnym  zakresie dawek  działanie staje się proporcjonalne do logarytmu  stężenia  leku,
czyli w celu  uzyskania większego działania  dawkę należy zwiększyć  wielokrotnie, aby uzyskać  odpowiednie
stężenie leku  we krwi.  Wielkość  dawki  leku  zawsze musi  wiązać  się z ilościowym  działaniem  leku, często
duża dawka może wywoływać jakościowo inne działanie w porównaniu z dawką mniejszą.

Leki stosuje się:

• w dawkach jednorazowych (pro dosi);

• w dawkach dobowych (pro die) – ilość leku zastosowana w pojedynczych dawkach w ciągu doby;

jest to ważne w przypadku leków o długotrwałym działaniu, łatwo kumulujących się dla których pożądane
jest utrzymanie stałego stężenia aktywnego we krwi.

Dawka progowa lub minimalna (dosis minima) – określa najmniejszą ilość środka, wywołującą już

pewne reakcje ze strony organizmu, dawka minimalna nazywa jest też dawką subterapeutyczną.

Dawka lecznicza (dosis therapeutica) – wywołuje wyraźne zmiany w czynności narządów,

charakteryzujące się pobudzeniem lub zahamowaniem ich czynności w granicach fizjologicznych;
największa dawka lecznicza nazywa się dawką maksymalną.

Dawka uderzeniowa – stosowania np. w leczeniu antybiotykami, sulfonamidami, czy witaminą D;

początkowe dawki są znacznie większe, zazwyczaj 2-krotnie niż dawki następne podtrzymujące; stosuje
się je w celu szybszego uzyskania aktywnego stężenia leku we krwi, a tym samym skuteczniejszego
leczenia pewnych chorób.

Dawka toksyczna (dosis toxica) - zaburzenia czynności organizmu w granicach patologicznych

(działanie trujące).

Dawka śmiertelna (dosis letalis) – najmniejsza ilość leku, która poraża ważne dla życia czynności

organizmu (oddychanie, czynność serca) powodując śmierć.

3. Indeks terapeutyczny

Z badań wynika, że najbardziej miarodajna dla leku jest dawka wywołująca swoisty odczyn biologiczny

u połowy badanych zwierząt; wyróżnia się więc:

• dawki lecznicze dla 50% badanych zwierząt albo badanej populacji pacjentów(DE50);

• dawki toksyczne dla 50% badanych zwierząt (DT50);

• dawki śmiertelne dla 50% badanych zwierząt (DL50);

Wskaźnik (indeks) terapeutyczny – stosunek między dawką bezpieczną działającą skutecznie

a dawką mogącą wywołać niepożądane objawy toksyczne

Wskaźnik terapeutyczny = Max. dawka tolerowana/Min, dawka terapeutyczna

Wskaźnik terapeutyczny =DL50/DE50 lub DL0,01/DE0,99

Maksymalna dawka jest określana na ogół w odniesieniu do osób dojrzałych płci męskiej o masie

ciała 70 kg.

4. Drogi podania leków (tabelka)

drogi podania/
efekt działania

enteralne

parenteralne(pozajelitowe)

„powierzchniowe”

ogólnoustrojowy

podjęzykowa
dopoliczkowa
tabletki, kapsułki, leki płynne
do połykania
czopki, tabletki, kapsułki,
doodbytnicze

dożylna
dotętnicza
dosercowa
domięśniowa
podskórna
dootrzewnowa

przezskórna
inhalacje
donosowa

miejscowy

do ssania
do zębodołu
tabletki, kapsułki, leki płynne
do połykania
czopki doodbytnicze

śródskórna
dostawowa
intratekalna
doszklistkowa
do ciał jamistych

naskórna
inhalacje
postaci do oka, nosa, ucha
do pęcherza moczowego
pręciki docewkowe
tabletki, kapsułki, czopki
dopochwowe

Efekt ogólnoustrojowy - po podaniu leku mającego na celu dotarcie do krążenia ogólnego

(lek wywiera działanie w miejscu odległym od miejsca podania).

Efekt miejscowy - po podaniu leku mającego na celu działanie w obrębie tkanek pozostających

w bezpośrednim sąsiedztwie miejsca podania.

Podanie enteralne - na powierzchnię błony śluzowej przewodu pokarmowego.

Podanie parenteralne - naruszające ciągłość tkanek.

Podanie „powierzchniowe” - na powierzchnię skóry lub błony śluzowej oprócz przewodu

pokarmowego.

5. Losy leku w organizmie

Od momentu podania leku do organizmu dochodzi do licznych następujących po sobie i związanych

z sobą procesów, które obejmują dzieje leku w organiźmie. Całość toczących się procesów określamy
skrótem LADME.

L – uwalnianie

A – wchłanianie

D – dystrybucja

M – metabolizm

E – eliminacja

Warunkiem działania leku jest jego uwolnienie z danej postaci, ponieważ obecność leku w formie

rozpuszczonej jest niezbędnym warunkiem wchłaniania leku. Ilość uwolnionego z preparatu
i przechodzącego do roztworu leku określa się jako oddawalność, co determinuje jego dostępność
biologiczną. Etap ten zależy przede wszystkim od postaci leku (np. kapsułki o opóźnionym uwalnianiu).

Wchłanianie to przemieszczenie leku z jego miejsca podania do kompartmentu centralnego

oraz szybkość, z jaką to zachodzi. Klinicznie większe znaczenie ma biodostępność, czyli ta część dawki
leku, która trafia do miejsca działania. Absoprcja w dużej mierze zależy od drogi podania, a przy każdej
z nich pojawiają się kolejne czynniki.

Przy podaniu doustnym wchłanianie zależy od: powierzchni, przepływu krwi przez obszar

wchłaniania, fizycznej postaci leku, jego rozpuszczalności w wodzie i stężenia  leku w  obszarze wchłaniania.
Ze  względu  na  przewagę  absorpcji  drogą  dyfuzji  biernej  przewagę  mają  leki  lipofilne  i  niezjonizowane.
Wchłanianie jest zdecydowanie szybsze w  jelicie niż  w żołądku  ze względu na  dużo większą  powierzchnię.
Wynika  z  tego, że wchłanianie w  przewodzie pokarmowym zależeć  będzie także od szybkości  opróżniania
żołądka.

Podanie podjęzykowe gwarantuje, że nie będzie miał miejsce efekt pierwszego przejścia,

gdyż unaczynienie z jamy ustnej prowadzi do żyły głównej.

Wchłanianie przez skórę leku zależy od powierzchni, na którą został naniesiony i od jego

rozpuszczalności w lipidach (dlatego by uzyskać szybszy efekt lek jest zawieszany w fazie olejowej).
Uszkodzenie naskórka (otarcie, oparzenie etc.) także będzie miało wpływ, gdyż skóra właściwa
jest zdecydowanie bardziej przepuszczalna dla substancji rozpuszczonych.

Podanie doodbytnicze pozwala na zmniejszenie efektu pierwszego przejścia, gdyż jedynie ok.50%

leku wchłanianego trafi do wątroby.

Podanie przeztkankowe:

• przy podaniu dożylnym proces wchłaniania jest pomijany;

• szybkość wchłaniania po podaniu podskórnym jest równomierna i powolna w czasie, więc pozwala

podtrzymać efekt działania, a okres wchłaniania można modyfikować wielkością cząsteczki,
kompleksowaniem z białkami lub zmianą pH;

• wchłanianie przy podaniu domięśniowym zależy od przepływu krwi w miejscu wstrzyknięcia

roztworu wodnego, natomiast by spowolnić proces wystarczy użyć innego nośnika niż woda albo rozpuścić
w tłuszczu;

• podanie dokanałowe umożliwia wchłanianie do OUN, które za pośrednictwem krwi jest niemożliwe

ze względu na bariery krew-mózg i krew-płyn mózgowo-rdzeniowy.

W przypadku wchłaniania płucnego dostęp do krążenia ogólnego jest szybki ze względu na dużą

powierzchnię płuc i pominięcie efektu pierwszego przejścia.

Dystrybucja tkankowa leku to dotarcie leku do płynu śródtkankowego i śródmiąższowego. Zależy

od  jego  podziału  między  krew  a  konkretną  tkankę.  I  tak  szybkość  procesu  i  ilość  dostarczanego  leku
determinować  będą  pojemność  minutowa  serca,  lokalny  przepływ  krwi,  transport  kapilarny  oraz  objętość
tkanki. Co za  tym  idzie, większość  leku  dostaną  najpierw  wątroba, nerki, mózg i  inne dobrze perfundowane
narządy, a  następnie -  mięśnie, skóra, tkanka  tłuszczowa.  Zrównoważenie stężenia  leku  między tkankami
drugiej grupy a  krwią  może wymagać  nawet godzin. Lek  może odwracalnie wiązać  się z  białkami, zarówno
w osoczu, jak  i w tkankach. Taka forma jest zasadniczo „nieaktywna” - nie ulega dystrybucji i metabolizmowi.
Przez  wiązanie  leku  w  tkankach  może  on  osiągać  wyższe  stężenie  niż  w  osoczu  i  płynie
zewnątrztkankowym.  Mówi  się  wówczas  o  rezerwuarze  leku  w  tkance  albo  jego  kumulacji,  co  przedłuża
działanie, ale może powodować lokalną toksyczność.

Metabolizm leków, i w ogóle ksenobiotyków, jest ważny dla ich eliminacji z ustroju (lipofilne cząstki

są w nerce resorbowane), zaniku aktywności farmakologicznej i metabolicznej, ale także przeciwnie -
do uzyskania substancji aktywnych, zarówno o działaniu korzystnym, pożądanym, jak i toksycznym.

Metabolizm ksenobiotyków można podzielić na 2 ważne fazy:

I. utlenianie, redukcja, hydroliza - (przez cytochrom P450 - CYP, monooksygenazy flawinowe,

hydrolazy epoksydowe);

II.sprzęganie - tworzenie koniugatów produktów fazy 1 (przez sulfotransferazy, UDP-

glukuronozylotransferazy, glutationo-S-ransferazy, N-acetylotransferazy, metylotransferazy).

W I fazie chodzi głównie o inaktywację leku (nie zawsze!), ale także o przygotowanie miejsca

przyłączenia hydrofilowych fragmentów cząstek w fazie II, po której to metabolit jest bardziej rozpuszczalny
w wodzie i ma większą masę cząsteczkową, co ułatwi jego eliminację.

Za metabolizm ksenobiotyków odpowiedzialna jest przede wszystkim wątroba i, zależnie od drogi

podania, substancje te przechodzą przez nią dwa razy, ale w przypadku pierwszego przejścia proces
rozpocznie się już w nabłonku przewodu pokarmowego lub błonie śluzowej jamy nosowej i płuc.

Dla przemian leków znaczenie będzie miała oczywiście wydolność wątroby, ale także interakcja

z  innym  przyjmowanymi  substancjami.  Problem  pojawi  się  wówczas,  gdy  oba  ksenobiotyki
są  metabolizowane  przez  ten  sam  enzym,  albo  gdy  jeden  ze  związków  jest  inhibitorem  dla  enzymu
odpowiedzialnego za  przemiany drugiego.  Dotyczy to głównie enzymów  CYP. Leki mogą  także indukować
metabolizm,  własny  albo  innych  substancji,  co  może spowodować  ich  za  niskie  stężenie w  osoczu  i  brak
efektywności.

Leki są wydalane z organizmu w postaci niezmienionej lub jako metabolity. Narządy odpowiedzialne

za eliminację (poza płucami) bardziej efektywnie usuwają substancje spolaryzowane. Największą rolę w tym
procesie  odgrywają  nerki.  Z  kałem  eliminowane  są  leki  przyjęte  doustnie,  które  nie  uległy  wchłonięciu,
jako metabolity z żółcią  albo wydzielone do przewodu  pokarmowego i niewchłonięte. Wydalanie z mlekiem
matki  ma  znaczenie ze względu  na  możliwe działanie szkodliwe dla  karmionego dziecka. Usuwanie przez
płuca jest istotne szczególnie przy pozbywaniu się gazów znieczulenia ogólnego.

Wydalanie przez nerki zależy najbardziej ogólnie od ich wydolności i perfuzji. Proces zachodzi

na każdym etapie: filtracji, sekrecji kanalikowej i resorpcji. Znaczenie będzie też miało, jak duża część leku
związana jest z białkami osocza (nieusuwane), a także od jego stopnia zjonizowania i pH moczu - fakt ten
wykorzystuje się w leczeniu zatruć.

6. Induktory i inhibitory cytochromu P450

W czasach kiedy barbiturany były szeroko stosowane jako leki nasenne odkryto, że należy w czasie

leczenia  zwiększać  dawki  leku  tak,  aby  osiągnąć  ten  sam  efekt  nasenny.  Powodem  takiego  stanu  rzeczy
jest  zwiększenie  aktywności  enzymów  mikrosomalnych  przez  barbiturany,  w  wyniku  czego  stopień
metabolizmu  i  wydalania  tych  leków  jest  zwiększony.  Ten  fenomen  „stymulacji”  lub   indukcji  enzymów,
nie tylko wpływa  na potrzebę zwiększenia  dawki, ale jeśli inny lek, który jest metabolizowany przez  tę samą
grupę enzymów jest również obecny, to także jego metabolizm enzymatyczny jest zwiększony i potrzebne są
wtedy większe dawki, aby uzyskać  ten  sam efekt terapeutyczny. Należy jednak  zauważyć, że nie wszystkie
leki pobudzające enzymy indukują ich własny metabolizm.

Najczęściej indukowanym przez leki szlakiem metabolicznym jest I faza utleniania, w której

pośredniczą izoenzymy cytochromu P450.

CYP1A2 CYP2B6

CYP2C8 CYP2C19 CYP2C9

CYP2D6 CYP2E1

CYP3A4,5,7

tytoń

Fenobarbital
(Luminal)

N/A

Ryfampicyna
(Rifampicyna)

N/A

etanol

Karbamazepina
(Amizepin, Tegretol)

Fenytoina
(Epanu=n Parenteral)

Izoniazyd
(Isoniazidum)

Fenobarbital
(Luminal)

Ryfampicyna
(Rifampicyna)

Fenytoina
(Epanu=n Parenteral)

Ryfampicyna (Rifampicyna)

Wyciągi z dziurawca

Bardziej rozpowszechniona od indukcji enzymów jest ich inhibicja. Wynikiem inhibicji enzymatycznej

jest zmniejszenie metabolizmu danego leku. Lek taki może zacząć kumulować się w organizmie, a efekt
jest zazwyczaj tak samo istotny jak w przypadku gdybyśmy zwiększyli dawkowanie. Inhibicja enzymatyczna

występuje bardzo szybko. Zaraz po podaniu pierwszej dawki inhibitora blokuje on metabolizm równocześnie
podanego leku. Najczęściej hamowanym szlakiem metabolizmu jest reakcja utleniania I fazy metabolizmu,
która przebiega przy udziale izoenzymów cytochromu P450.

CYP1A2

CYP2B6

CYP2C8

CYP2C19

CYP2C9

CYP2D6

CYP2E1

CYP3A4,5,7

Cymetydyna
(Cime=dine,
Altramed)

Tyklopidyna
(Aclo=n, Ticlo)

Gemﬁbrozyl
(Lipozil)

Fluoksetyna
(Andepin,
Bioxe=n)

Amiodaron
(Cordarone,
Opacorden)

Disulﬁram
(An=col)

Inhibitory proteazy
HIV:
Indynawir
Nelﬁnawir
Rytonawir

Fluwoksamina
(Fevarin)

Montelukast
(Singulair)

Fluwoksamina
(Fevarin)

Flukonazol
(Flumycon)

Buproprion
(Zyban)

Amiodaron
(Cordarone,
Opacorden)

Tyklopidyna
(Aclo=n, Ticlo)

Ketoconazol
(Ketokonazol)

Izoniazyd
(Isoniazidum)

Cymetydyna
(Cime=dine,
Altramed)

Lansoprazol
(Lanzul)

Klomipramina
(Anafranil,
Hydiphen)

Klarytromycyna
(Klacid, Fromilid)

Omeprazol
(Gasec, Omar)

Duloksetyna
(Cymbalta)

DilDazem
(Dilzem, Oxycardil)

Tyklopidyna
(Aclo=n, Ticlo)

Fluoksetyna
(Andepin,
Bioxe=n)

Erytromycyna
(Erythromycinum)

Haloperydol
(Haloperidol)

Fluwoksamina
(Fevarin)

Metadon
(Methadone
Hydrochloride)

Sok z grejpfruta

Paroksetyna
(Seroxat)

Itrakonazol
(Orungal)

Chinidyna
(Chinidinum
sulfuricum)

Ketoconazol
(Ketokonazol)

Rytonawir
(Norvir)

Werapamil
(Isop=n)

7. Objętość dystrybucji

Czterema najważniejszymi parametrami decydującymi o losach leku w organizmie są:

• objętość dystrybucji - pozorna przestrzeń, w jakiej w organizmie znajduje się lek,

• okres półtrwania eliminacji - szybkość usuwania leku z organizmu,

• klirens - określa sprawność w eliminacji leku,

• biodostępność - mówi, jaka część leku, która została wchłonięta, trafi do krążenia ogólnego.

Objętość dystrybucji odnosi ilość leku w organizmie do jego stężenia we krwi. Dotyczny ona

objętości organizmu, w której zawarty byłby lek, gdyby miał występować w takim stężeniu jak we krwi.

V = ilość leku w organizmie/C

Wartość ta odzwierciedla ilość leku obecną w tkankach pozanaczyniowych oraz poza osoczem.

Zależy  ona  od relatywnego stopnia  wiązania  leku  z miejscami  receptorowymi  i  od  dużym  powinowactwie,
białkami  osocza  i  tkanek,  współczynnika  rozmieszczenia  leku  w  tłuszczach,  a  także od kumulacji  w  słabo
ukrwionych  tkankach.  Będzie  różna  także  w  zależności  od  wieku,  płci  budowy  ciała  pacjenta
oraz występowania choroby.

Zgodnie z powyższym równaniem, organizm jest traktowany jako jednorodny kompartment, ale model

ten nadaje się do stosowania w odniesieniu do większości leków.

8. Biologiczny czas półtrwania (obliczenia)

Okres półtrwania (t

1/2

) to czas, w którym stężenie osoczowe lub ilość leku podana do ustroju ulega

redukcji do 50%. Dla modelu jednokompartmentowego jest łatwy do określenia i stosowany
przy podejmowaniu decyzji o dawkowaniu.

W przybliżeniu zależność między czasem półtrwania, klirensem i objętością dystrybucji w stanie

stacjonarnym można przedstawić równaniem:

1/2

≅0,693·V

/CL.

9. Klirens

Jest to szybkość eliminacji leku wszystkimi drogami w odniesieniu do stężenia leku w tym płynie

biologicznym, w którym możliwe jest dokonanie pomiaru. Wskazuje jaka objętość płynu biologicznego
(krew,osocze), została całkowicie oczyszczona (np. ml/min/kg).

CL=szybkość eliminacji/C

Klirens ogólnoustrojowy można obliczyć podczas stanu stacjonarnego (SS), przyjmując, że zostanie

on osiągnięty przy zrównaniu szybkości podawania i eliminacji leku, przy pełnej biodostępności:

Szybkość dawkowania = CL·C

Klirens ogólnoustrojowy jest sumą klirensów dla różnych narządów.

10. Biorównoważność

Produkty lecznicze uważane są za równoważne farmaceutycznie, jeśli zawierają te same składniki

czynne  i  są  identyczne  pod  względem  siły  działania  lub   stężenia,  postaci  leku  i  drogi  podania.
Dwa farmaceutycznie równoważne produkty lecznicze uważane są  za biorównoważne, jeśli w zakresie ilości
i szybkości biodostępność  substancji czynnej w tych dwóch produktach  nie różni się istotnie w odpowiednich
warunkach eksperymentalnych.

11. AUC

Powierzchnia pod krzywą przebiegu stężenia we krwi w czasie (area under the curve - AUC) może

być wykorzystana do wyliczenia klirensu dla eliminacji pierwszego rzędu:

CL=dawka/AUC.

Jest także stosowana jako miara biodostępności (100% dla leku podanego dożylnie).

12. Krążenie wątrobowo-jelitowe

Wiele leków w postaci sprzężonych metabolitów II fazy biotransformacji (np. z kwasem

glukuronowym)  lub  też w  postaci  niezmienionej  jest wydalana  wraz  z  żółcią  do jelita,  skąd mogą  być  one
wydalane z  kałem  lub  wchłonięte  do krwi.  Resorpcja  zwrotna  niektórych  metabolitów  odbywa  się  w  dalej
położonych  odcinkach  jelit  pod  wpływem  enzymów  hydrolitycznych  bakterii  flory jelitowej  (np.  Clostridium,
Bacteroides,  bakterie  grupy  coli  fermentujące  laktozę  oraz  niektóre  staphylokoki).  Enzymy  te  powodują
rozszczepienie nieaktywnych  metabolitów  II  fazy  biotransformacji.  Uwolniony  w  ten  sposób  środek  czynny
ulega wchłonięciu i mówimy wtedy o krążeniu wątrobowo-jelitowym.

Do interakcji leków ulegających resorpcji zwrotnej w jelitach na opisanych powyżej zasadach może

dochodzić  wtedy, gdy flora bakterii jelitowych  zmniejszy się pod wpływem jednoczesnego podawania  leków
przeciwbakteryjnych.  Przykładem  takich  interakcji  mogą  być  rzadkie  przypadki  braku  skuteczności
doustnych  leków  antykoncepcyjnych  zawierających  etinyloestradiol  przy  jednoczesnym  stosowaniu
antybiotyków  takich  jak  ampicylina  czy  tetracyklina.  Również  w  przypadku  sulfasalazyny  podawanie
jednocześnie  antybiotyków  redukujących  florę  jelitową  (np.  rymfampicyny)  może  zmniejszać
biotransformację  sulfasalazyny  przez  bakterie  flory  jelitowej  do  jej  aktywnego  metabolitu  kwasu  5-
aminosalicylowego (mesalazyny).

13. Krążenie jelitowo-żołądkowe

Niniejsza koncepcja opiera się na fakcie, że leki z krwi, które są słabymi zasadami (np. Diazepam)

mogą  przeniknąć  do  światła  żołądka,  gdzie  „ściągnie”  je  kwas  solny,  czyli  dojdzie  do  przemieszczenia
przez  błony  zgodnie z  gradientem  pH. Następnie  razem  z  treścią  żołądkową  lek  wędruje  do  jelita,  gdzie
jest  ponownie  wchłaniany.  Zjawisko  ulega  nasileniu  przy  wzmożonym  wydzielaniu  kwasu  solnego
do żołądka, czyli np. przy posiłku.

14. Prolek

Nieaktywne substancje lecznicze, które na drodze przemian metabolicznych uzyskują aktywność,

nazywane są prolekami.

15. Efekt pierwszego przejścia

Leki podane doustnie dostają się do krwiobiegu niemal wyłącznie przez układ krążenia wrotnego,

przez co cała  wchłonięta dawka leku  przechodzi najpierw przez wątrobę. W  wątrobie leki poddane działaniu
enzymów  ulegają  biotransformacji.  Jeżeli  lek  jest  intensywnie  metabolizowany,  to  znaczny  ułamek  dawki
zostaje  "wyekstrahowany"  z  krwi  i  ulega  przemianom,  zanim  dostanie  się  do  krążenia  ogólnego,
co zmniejsza ewidentnie jego dostępność biologiczną.

Czyli efekt pierwszego przejścia to zmniejszenie ilości leku dostającego się do krążenia ogólnego

po wchłonięciu, co jest związane głównie z przejściem leku przez krążenie wrotne i metabolizm w wątrobie.

16. Kategorie stosowania leków w ciąży (wg. FDA)

Amerykańska Agencja Leków i Żywności (FDA) sklasyfikowała leki pod względem bezpieczeństwa

ich stosowania w czasie ciąży.

Kategoria FDA

Opis

Kategoria A

Leki ,które były badane u kobiet w ciąży i nie wykazały szkodliwego działania na płód.

Kategoria B

Leki z którymi wykonane eksperymenty na zwierzętach nie wykazały szkodliwego działania na płód,

nie wykonano jednak badań kontrolnych u kobiet w ciąży.
lub
Leki których szkodliwe działanie na płód zostało stwierdzone na zwierzętach, lecz nie znalazło

potwierdzenia u kobiet w ciąży.

Kategoria C

Badania na zwierzętach wykazały działania niepożądane leków na płód lecz brak jest odpowiednich

i kontrolowanych badań u kobiet ciężarnych.
lub
Leki z którymi nie przeprowadzono wystarczających badań na zwierzętach i brak odpowiednich

i kontrolowanych badań u kobiet ciężarnych.
Leki te można stosować tylko w przypadkach , gdy korzyść wynikająca ze stosowania ich u matki

przewyższa ryzyko niepożądanego działania u płodu.

Kategoria D

Odpowiednie i kontrolowane badania lub obserwacje wykazały ,że leki te podawane w okresie ciąży

stanowią zagrożenie dla płodu.
Leki z tej kategorii można stosować u kobiet w ciąży w stanach zagrażających życiu matki i tylko

w przypadkach gdy leki kategorii A,B, C nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne.

Kategoria X

Leki o udowodnionym działaniu szkodliwym na płód.
Stosowanie tych leków jest bezwzględnie przeciwwskazane u kobiet w ciąży lub kobiet które mogą

i chcą zajść w ciąże.

17. Działania niepożądane leków – rodzaje

Typ A (Augmented effects)

Działania uboczne, które można przewidzieć – wynikają z mechanizmu działania farmakologicznego.

Ich nasilenie zależy od zastosowanej dawki. Ustępują po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu leku.

Do działań niepożądanych z grupy A zalicza się także działania wynikające z interakcji leków,

które da się przewidzieć, np. efekty uboczne spowodowane zwiększeniem się stężenia jakiegoś leku
w surowicy, na skutek jego wypierania z połączeń z białkami przez zastosowany jednocześnie inny lek.

Działania tego typu stanowią ok. 70-80% wszystkich obserwowanych działań ubocznych leków.

Typ B (Bizzare effects)

Działania uboczne nieprzewidywalne, niezależne od podanej dawki leku. Działania te nie wynikają

z mechanizmu działania farmakologicznego. Często są wynikiem reakcji immunologicznej (uczulenia) na lek.

Działania tego typu stanowią ok. 20% wszystkich obserwowanych działań niepożądanych leków

i często są przyczyną wycofania leku z obrotu, lub ograniczeń w jego stosowaniu.

Typ C (Chronic effects)

Działania uboczne występujące po długotrwałym stosowaniu leku (najczęściej w terapii chorób

przewlekłych). Mechanizm ich powstawania najczęściej jest znany i wynika z właściwości farmakologicznych
leku.

Typ D (Delayed effects)

Działania uboczne pojawiające się po długim czasie od zastosowania leku, niezależnie od tego

jak długo stosowany był sam lek.

Typ E (End-of-therapy effects)

Działanie niepożądane występujące po nagłym odstawieniu leku. Zwykle jest to zaostrzenie choroby,

następujące po zaniechaniu terapii. Leki wykazujące działania niepożądane typu E powodują zwiększenie
(zaostrzenie) objawów choroby po odstawieniu leku ponad poziom na którym te objawy byłyby, gdyby leku
w ogóle nie zastosowano.

18. Mechanizmy działania leków – receptor, kanał, enzym, transporter

Receptory dla fizjologicznych cząstek regulacyjnych można zakwalifikować do kilku rodzin,

wykazujących podobieństwo zarówno pod kątem mechanizmu działania, jak i struktury cząsteczkowej:

• białkowe kinazy receptorowe i inne o aktywności enzymów,

• cyklazy guanylanowe (związane z białkami o aktywności kinaz),

• sygnalizacja receptorowa aktywowana proteazami

• kanały jonowe,

• receptory sprzężone z białkiem G (GPCR, np. cyklaza adenylanowa, fosfolipaza C, fosfodiesterazy),

• czynniki transkrypcyjne

Do rozpoczęcia konkretnych szlaków biochemicznych niektóre receptory korzystają z pośrednictwa

cząstek sygnałowych (tzw. II przekaźniki), których produkcja jest inicjowana po połączeniu ligandu
z receptorem. Tymi przekaźnikami mogą być: cAMP, cGMP, cADP, Ca

, fosforan inozytolu, diacyglicerol,

NO, CO.

Punkty uchwytu dla leków mogą także stanowić transportery błonowe, np. transportery

neuroprzekaźników będące celem dla leków przeciwdepresyjnych (hamowanie wychwytu zwrotnego).

19. Agonista, antagonista, częściowy agonista

Leki, które wiążą się z receptorami fizjologicznymi i uruchamiają efekty regulacyjne endogennych

cząstek  sygnalizacyjnych,  nazywane  są  agonistami.  Inne  leki  wiążą  się  z  receptorami  bez  wywołania
efektów  regulacyjnych,  ale blokują  wiązanie endogennych  agonistów. Takie cząstki,  które nie mają  własnej
aktywności  stymulacyjnej  i  mogą  wywołać  użyteczne  efekty  poprzez  hamowanie  działania  agonisty
(np. współzawodnictwo o miejsce wiążące agonistę), określa się jako antagonistów. Czynniki, które są tylko
częściowo  aktywne  jak  agoniści,  niezależnie  od  ilości,  w  której  występują,  nazywane  są  częściowymi
agonistami, natomiast te, które stabilizują receptor w jego nieaktywnej konformacji, to odwrotni agoniści.

Wyróżnia się następujące rodzaje antagonizmu:

• antagonizm konkurencyjny (kompetycyjny) - 2 leki (agonista i antagonista) mające taki sam punkt

uchwytu działania konkurują o ten sam receptor, mogą się wzajemnie wypierać z wiązania z receptorem,
np. naloksanem i morfiną w obrębie receptora opioidowego;

• antagonizm funkcjonalny – 2 leki o różnym punkcie uchwytu wywołują przeciwne działanie,

np. adrenalina zwęża naczynia pobudzając w nich receptory adrenergiczne, actylocholina rozszerza
naczynia przez pobudzenie zakończeń przywspółczulnych zmniejszając pośrednio działanie presyjne
adrenaliny;

• antagonizm chemiczny – 2 leki reagują ze soba tworząc związek słabszy lub nieczynny biologicznie,

zjawisko wykorzystywane w leczeniu zatruć, np. zatrucie solami baru leczy się siarczanem sodu, wytrąca się
nietoksyczny i nierozpuszczalny w wodzie siarczan baru.

20. Up-regulation, down-regulation

Ciągła stymulacja komórki agonistą skutkuje desensytyzacją (definiowana także jako adaptacja,

refrakcja, down-regulacja) w taki sposób, że efekt, który występuje po ciągłej lub wielokrotnej ekspozycji
na to samo stężenie leku, jest zmniejszony. Gdy zjawisko to jest gwałtowne, mówi się o wystąpieniu
tachyfilaksji. Gdy przebieg adaptacji jest wolniejszy mówi się wówczas o tolerancji. Do uzyskania tej samej
reakcji staje się konieczne stopniowe zwiększanie dawki leku.

Sensytyzacja (up-regulacja), w przeciwieństwie do tolerancji, polega na stopniowym narastaniu

działania  niektórych  substancji.  Pojawia  się  w  wyniku  wielokrotnego,  lecz  przerywanego,  podawania.
Sensytyzacja  dotyczy  w  szczególności  aktywacji  ruchowej  wywoływanej  przez  środki  psychostymulujące,
jak  amfetamina,  kokaina,  metylfenidat,  fencyklidyna,  nikotyna,  a  także  przez  inne  środki  psychoaktywne,
jak morfina i alkohol.

21. Tachyfilaksja

Tachyfilaksja to szybkie wygaszanie działania leku, np. przy dożylnym podaniu efedryny po każdym

następnym wstrzyknięciu występuje coraz słabsze podwyższenie ciśnienia tętniczego krwi, aż w końcu
mięśnie gładkie przestają reagować na lek.

22. Tolerancja

Tolerancja jest procesem podobnym do tachyfilaksji lecz rozwijającym się wolniej, do uzyskania

tej samej reakcji konieczne staje się stopniowe zwiększanie dawki leku, np. lecznicza dawka morfiny wynosi
10-15 mg w przypadku rozwoju tolerancji może znacznie przewyższać dawkę toksyczną, ale niezbędną
do działania przeciwbólowego.

• Łatwo rozwija się w stosunku do leków nasennych (poch. kwasu barbituranowego),

przeciwbólowych, amfetaminy, lizergidu.

• Arsenofagia – zażywanie arszeniku w celu poprawy samopoczucia prowadzące do zwiększania

dawek bez objawów zatrucia.

• Związana jest z uzależnieniami lekowymi.

Mechanizmy rozwoju tolerancji mogą być różne:

• nasilenie metabolizmu leków wskutek indukowania enzymów mikrosomalnych wątroby –

barbiturany, fenytoina, NLPZ – tzw. tolerancja metaboliczna;

• zmiany wrażliwości receptorów komórkowych lub zmian biochemicznych w komórkach docelowych,

na które działają leki – leki psychotropowe;

• kilka mechanizmów łącznie – metaboliczny i komórkowy w narządach, na które działa lek,

np. tolerancja na azotany w wyniku wyczerpania się grup SH w komórkach;

• tolerancja funkcjonalna w stosunku do leków działających na OUN polegająca na powstawaniu

mechanizmów korygujących zaburzenie, np. korekcja zaburzeń koordynacji ruchowej i działania
uspokajającego etanolu i leków nasennych.

W rozwoju tolerancji istotną rolę pełni także mechanizm uczenia się.

23. Lekozależność

O zależności od leku (a także innych czynników nagradzających) można powiedzieć wówczas,

kiedy dochodzi do takiej zmiany w psychice, że poszukiwanie leku lub innego czynnika nagradzającego staje
się głównym motywem życia osoby uzależnionej. Nie ulega wątpliwości, że zależność rozwija się wskutek
powstawania zmian adaptacyjnych pod wpływem stosowanego przewlekle narkotyku, czyli oprócz zmian
psychicznych obecne są także fizyczne i wiąże się z nimi szereg objawów.

24. Uzależnienie fizyczne i psychiczne

Zależność fizyczna jest stanem, który rozwija się w rezultacie adaptacji, powstającej przez powstanie

nowej  homeostazy  spowodowane  wielokrotnym  przyjmowaniem  narkotyku.  Działa  on  na  liczne  układy,
które początkowo były w równowadze. Osoba, u której obserwuje się stan adaptacji lub  zależności fizycznej,
wymaga  stałego podawania  narkotyków, aby móc  podtrzymać  normalne funkcjonowanie. Jeżeli  podawanie
jakiegoś  narkotyku  zostanie  nagle  przerwane,  powstają  kolejne  zaburzenia  równowagi  i  układ,  na  który
działał  narkotyk,  musi  przejść  przez  szereg  procesów  dostosowujących  do  nowej  równowagi  bez  leków.
Zależność fizyczna jest zjawiskiem biologicznym.

Zależność psychiczna charakteryzuje się natrętnym, niekiedy niekontrolowanym dążeniem do użycia

leku (głód narkotyku), jego poszukiwaniem i dążeniem do zdobycia za wszelką cenę, oraz używaniem
mimo oczywistych poważnych zagrożeń dla zdrowia i życia.

25. Zespół abstynencyjny

Zespół abstynencji, występuje po nagłym zaprzestaniu zażywania narkotyku u uzależnionego

fizycznie. Objawy mają przynajmniej dwa źródła:

• usunięcie leku, który powodował uzależnienie

• nadmierne pobudzenie OUN, wynikające z readaptacji przy braku narkotyku.

Zespoły abstynencji są charakterystyczne dla każdej grupy substancji i zazwyczaj ich manifestacją

są efekty przeciwne niż wyjściowe efekty działania substancji, zanim pojawiła się na nią tolerancja.

Objawy tego stanu nie muszą oznaczać, że dana osoba jest uzależniona lub nadużywa substancji

psychoaktywnych. Zespół abstynencji (i zależność fizyczną) można wykazać, gdy pacjent zażywa lek
w prawidłowej dawce i zostanie on nagle odstawiony zamiast robienia tego stopniowo.