Farmakologia - 2
Farmakologia - 2
Farmakologia
DEFINICJE:
Farmakologia bada jak leki wywierają swoje
działania na organizm
Farmakolodzy identyfikują cele działania leków, dla
określenia ich mechanizmu działania. Badają także
jak leki są modyfikowane (przekształcane) przez
organizm
Leki o poznanym mechanizmie działania są
stosowane jako narzędzia dla poznania procesów
fizjologicznych i patologicznych organizmu
Farmakologia
Działy Farmakologii
Farmakokinetyka
Farmakodynamika
Farmakogenomika
Farmakokinetyka vs. Farmakodynamika
Farmakokinetyka
Wpływ organizmu na lek
(substancji chemicznej)
System:
Absorpcja,
dystrybucja,metabolizm,
eliminacja (ADME)
Wynik:
Zależność stężenia
od czasu
Farmakodynamika
Wpływ leku na organizm
(systemy organizmu)
System:
Biologiczne
ligandy i inne cele w
biofazie (rec.)
Wynik:
Reakcja biologiczna
Farmakodynamika
Opisuje interakcje leku z białkami kk,
takimi jak receptory lub enzymy, dla
kontroli funkcji organizmu
Interakcje lek-receptor
Wiązanie
Dawko-
zależność efektu
Efekt
Przekazanie sygnału
Mechani
zm działania; Drogi transdukcji sygnału
Receptory
Większość leków wiąże się ze specyficznymi receptorami
dla
wywołania selektywnych reakcji
.
Wiązanie leków
zależy od fizykochemicznych i przestrzennych interakcji
między lekiem a receptorem (dokowanie cząsteczki leku)
1.
Białka
a.
Transportery
(nośniki, np. SERT)
b.
Receptory
i.
Związane z białkami G
(metabotropowe)
ii.
Związane z kanałami jonowymi
iii.
Wewnątrzkomórkowe
c.
Enzymy
2.
DNA
Interakcja leku z receptorem
Powinowactwo (Affinity)
Właściwość leku do specyficznego wiązania
się z danym rodzajem receptora
Skuteczność (Efficacy - aktywność
wewnętrzna)
Zdolność leku do wywoływania odpowiedniej
reakcji/efektu biologicznego w wyniku
związania się z receptorem
Receptory metabotropowe związane z białkami G
Struktura:
•
Pojedyńczy
łancuch poli-
peptydowy z 7
helisami przez-
błonowymi
• Białko G jest
umocowane do
części cyto-
plazmatycznej bł.
komórkowej
(działa jako
przełącznik
sygnału)
Część
pozakomórkowa
Część
wewnątrz kk
Część wiążąca
białko G
Część wiążącą
lek
Receptorowa kinaza tyrozynowa
Struktura:
●
Receptor
y występują jako pojedynczy łańcuch
polipeptydowy
(rec. dla czynników wzrostu,
cytokin i hormonów – rola w nowotworzeniu)
●
Każdy łańcuch posiada zewnątrzkomórkowe
miejsce wiązania liganda
● Koniec wewnątrzkomórkowy związany z resztami
tyrozynowy
mi i pojedyńczą helisą przechodzącą
przez bł. komórkową
Receptory związane z kanałami jonowymi
Receptory wewnątrzkomórkowe
Białka receptorowe umieszczone w
cytoplazmie lub jądrze komórkowym
Ligand musi przejść przez bł. komórkową
Przykład:
~Steroidy
(np., estradiol, progesteron,
testosteron, hormony tarczycy)
Interakcje leku z receptorem
Interakcje leku z receptorem służą uruchomieniu
kaskady
zjawisk chemicznych służących do
wywołania i amplifikacji
odpowiedniej reakcji biologicznej
+
EFEKT
LEK
LEK + REC. LEK+RECEPTOR EFEKTOR EFFEKTOR
(!!!)
INTERAKCJA KOMPLEKS (ENZYM) SYSTEM
BODZIEC WIĄZANIE AKTYWACJA TRANSDUKCJA AMPLIFIKACJA
Drogi przekazywania sygnału
receptorowego
Wtórne przekaźniki:
1.
Jony (Ca
2+
, Na
+
, K
+
, Cl
-
)
2.
cAMP, cGMP, IP3, Diacylglicerol
3.
Wiązanie do DNA – regulacja
transkrypcji
4.
Fosforylacja białek i enzymów przez
receptorową kinazę tyrozynową
Trzecie przekaźniki:
1.
Enzymy (PKC, PKA)
2.
Jony (Ca
2+
, K
+
)
Dwie zalety transdukcji sygnału:
1.
Amplifikacja sygnału
2.
Specyficzność sygnału
Amplifikacja sygnału:
• Białka przekaźnikowe żyją dostatecznie
długo aby przetworzyć wiele cząsteczek
substratu
• Każdy etap procesu katalitycznego
prowadzi do wytworzenia
większej
ilości
produktu niż na etapie poprzednim
Przykłady leków hamujących czynność enzymów
•
Inh. cyklooksygenazy w leczeniu bólu na tle
reumatoidalnego zapalenia stawów (aspiryna; ibuprofen )
•
Inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę I w II, w
leczeniu nadciśnienia tętniczego, niewydolności serca,
przewlekłej niewydolności nerek, itp. (kaptopryl, ramipryl)
•
Inhibitory reduktazy HMG-CoA w leczeniu
hipercholesterolemii (atorwastatyna, prawastatyna)
Zastosowanie leków blokujących kanały jonowe
•
Blokery kanałów wapniowych w leczeniu choroby wieńcowej i
nadciśnienia tętniczego (amlodypina; diltiazem )
•
Blokery kanałów sodowych w zaburzeniach rytmu
serca (lidokaina)
Zastosowanie leków hamujących białka
transportujące
•
Selektywne blokery wychwytu zwrotnego serotoniny
(SSRIs) w leczeniu depresji (fluoksetyna; fluwoksamina)
•
Inhibitory symportera Na-2Cl-K (diuretyki pętlowe)
nabłonka cewek nerkowych w celu zwiększenia wydalania
moczu i sodu, w terapii obrzęków (furosemid; bumetanid)
Jak leki blokują białka receptorowe (endogenne białka
błonowe i jądrowe)
•
Antagoniści rec. błonowych
• Antagoniści rec. jądrowych
• Inhibitory enzymów
• Blokery kanałów jonowych
• Inhibitory transporterów
•Inhibitory drugich i trzecich przekaźników sygnału
•
Inh. receptorowej kinazy tyrozynowej w leczeniu białaczki
szpikowej
(imatinib-jest
•
Inh. typu 5 fosfodiesterazy w zaburzeniach wzwodu
(sildenafil)
•
Jest to b. ważny kierunek poszukiwań nowych leków
Inhibitory przekaźników sygnału
Jak działają leki pobudzające białka receptorowe
(endogenne białka) ?
•
Agoniści rec. błonowych
(e.g. alfa-adr., agoniści rec. opiodowych)
• Agoniści rec. jądrowych
(e.g. HRT w menopauzie, steroidy w stanach zapalnych)
• Agoniści enzymów
e.g. nitrogliceryna (cyklaza guanylanowa)
• Leki otwierające kanały jonowe
e.g. minoksydyl (K
+
), alprazolam (Cl
-
)
Lek - Receptor
Stała dysocjacji (K
D
)
Określa powinowactwo leku do receptora
Zdefiniowana jako koncentracja leku w
roztworze przy której 50% receptorów jest
związanych z lekiem (im niższa tym większe
powinowactwo leku)
Lek - Receptor
Powinowactwo (Affinity)
K
A
(1/Kd)
– wartość stężenia leku, przy
którym połowa receptorów jest wysycona
(charakteryzuje powinowactwo leku do
receptora)
Odnosi się do siły wiązania leku do
receptora
Liczba „związanych” receptorów wynika z
proporcji frakcji wolnej i związanej leku
Lek - Receptor
Skuteczność (lub aktywność wewnętrzna)
–
zdolność leku do wywoływania zmian
konformacyjnych (układu przestrzennego)
receptora i efektu, po związaniu z receptorem.
Niektóre leki posiadają powinowactwo ale nie
skuteczność !
L - R Kompleks
Efekt
Siła działania
(Potency)
Określona dawką potrzebna do osiągnięcia
danego efektu
Ma małe znaczenie dla efektu terapeutycznego
Lek silniej działający nie musi być bardziej
skuteczny klinicznie
Leki o małej sile działania mogą być niewygodne
do stosowania (carbo medicinalis)
Leki o dużej sile działania mogą być
niebezpieczne, ze względu na ryzyko
przedawkowania
Log / Dawka
Efekt
Lek - Receptor
Agonista
Lek wpływający na funkcje fizjologiczne
komórki po związaniu z receptorem
Częściowy agonista
Lek nie powodujący maksymalnego efektu po
związaniu wszystkich receptorów (niska
aktywność wewnętrzna)
Lek - Receptor
Antagonista
Hamuje lub blokuje reakcje wywołane przez
agonistę (sam nie działa)
Kompetytywny antagonista
Konkuruje z agonistą o receptor
Wysokie dawki agonisty zwykle mogą znieść
działanie antagonisty
Lek - Receptor
Niekompetytywny antagonista
Wiąże się w innym miejscu niż agonista do
receptora (nie konkuruje o miejsce wiązania)
Powoduje zmiany konformacyjne
(przestrzenne) receptora hamujące wiązanie
agonisty do miejsca wiązania
Nawet wysokie dawki agonisty mogą nie
znosić działania antagonisty
niekompetytywnego
Lek - Receptor
Nieodwracalny antagonista
Wiąże się na stałe z receptorem i nie
może być usunięty przez agonistę
Definicje
Skuteczność (Efficacy)
Zdolność leku do wywoływania pożądanej
reakcji/efektu
Siła działania (Potency)
Ilość leku potrzebna do wywołania
50%
reakcji maksymalnej, którą lek może wywołać
Służy do porównywania mocy różnych leków
Skuteczność, toksyczność,
śmiertelność
ED-50
– dawka powodująca oczekiwany
efekt u 50% badanej populacji
TD-50
– dawka powodująca efekt
toksyczny u 50% badanej populacji
LD-50
– dawka powodująca śmierć 50%
badanej populacji (badania przedkliniczne)
Obliczanie wsp. terapeutycznego
Wsp. Terapeutyczny (TI) =
TD50 lub LD50
ED50
Regulacja Receptorów
Sens
ytyzacja lub regulacja w górę (Up-regulation)
1.
Przedłużone stosowanie blokera receptorowego
2. Hamowanie syntezy lub uwalniania
hormonu/neuroprzekaźnika – denerwacja
●
Desens
ytyzacja lub regulacja w dół (Down-
regulation)
1.
Przedłużone stosowanie agonisty
2. Hamowanie degradacji lub wychwytu zwrotnego
agonisty
Mechanizm: spadek powinowactwa lub liczby
receptorów (uncoupling or decreased Number)