Slajd 1

Podział reakcji nadwrażliwości wg Gella i Coombsa

Typ I – tzw. natychmiastowy lub anafilaktyczny: dotyczy tkanek obfitych w

mastocyty: skóra, spojówki, górne i dolne drogi oddechowe oraz układ
pokarmowy. U podstawy reakcji leży masywny wyrzut histaminy przez komórki

efektorowe: mastocty i bazofile.

Typ II - tzw. cytotoksyczny – antygen znajduje na powierzchni uszkadzanych

komórek lub jest nim zewnątrzpochodny związek chemiczny (hapten) połączony z

białkiem. Mediatorami reakcji alergicznej są immunoglobuliny klasy IgG i IgM
oraz białka układu dopełniacza.

Typ III – związany z powstawaniem kompleksów immunologicznych

(uogólniony: choroba posurowicza lub miejscowy: toczniowe kłębuszkowe
zapalenie nerek, RZS, układowe zapalenie naczyń). Mediatorami reakcji są

rozpuszczalne kompleksy przeciwciał IgG i IgM z antygenem zewnątrz- bądź
wewnątrzpochodnym. W reakcji uczestniczą białka układu dopełniacza, neutrofile

i inne komórki: FcγR+.

Typ IV – tzw. opóźniony lub komórkowy (rumień). Wywoływany przez antygeny

wewnątrzpochodne w chorobach autoimmunizacyjnych, alergeny kontaktowe a
także antygeny drobnoustrojów. Mediatorami reakcji są limfocyty Th1.

Najczęstsze alergeny w Polsce:

pyłki roślin (np. drzew, traw)

pokarmy (alergeny zawarte w cytrusach, mleku krowim, jajach, rybach,

orzechach)

alergeny obecne w organizmach zwierząt (w sierści kota czy psa, jadzie pszczół,

roztoczach kurzu domowego).

najczęściej alergizujące leki to penicylina oraz leki przeciwbólowe

grzyby i pleśnie

Alergeny - podział - sezonowe (dotyczy pyłków roślinnych mających swój

charakterystyczny sezon pylenia) i całoroczne ( w przypadku alergenów
roztoczy kurzu domowego, stale obecnych w naszym otoczeniu).

Reakcje krzyżowe np. brzoza – jabłko, banan - lateks

Rozwój zapalenia alergicznego



wzajemne interakcje ekspozycji alergenowej w połączeniu z predyzpozycją
genetyczną decydują o utrwaleniu odpowiedzi immunologicznej i rozwoju alergii
atopowej



kluczowe dla rozwoju alergii jest zaburzenie równowagi pomiędzy dwiema populacjami
limfocytów Th1 i Th2.



Limfocyty Th2 są źródłem cytokin zdolnych do pobudzania produkcji przeciwciał klasy
IgE (IL-4) oraz promowania rozwoju zapalenia alergicznego (IL-3, IL-5, IL-6, IL-9, IL-
13)



Główne ognisko efektorowe reakcji alergicznej stanowią mastocyty zdolne do wiązania
IgE. Przyłaczenie IgE do mastocytów powoduje aktywację komórki oraz uwolnienie do
otoczenia mediatorów:

mediatory preformowane

: obecne w ziarnistościach mastocytów i uwalniane natychmiast po

stymulacji: histamina, heparyna, tryptaza, chymaza oraz czynniki chemotaktyczne

mediatory wytwarzane przez komórkę po stymulacji: leukotrieny cysteinylowe,

prostaglandyny, tromboksany, PAF, adenozyna i wolne rodniki

cytokiny (TNF-alfa, IL-4) i chemokiny

wydzielane w kilkanaście godzin po stymulacji mastocytów

Patogeneza astmy atopowej

PRZWLEKŁY PROCES ZAPALNY

NADREAKTYWNOŚĆ OSKRZELI

EPIZODY OBTURACJI DRÓG

ODDECHOWYCH

- skurcz mięśni gładkich oskrzeli

- wydzielina w świetle drzewa oskrzelowego

- obrzęk błony śluzowej

Astma atopowa

Leczenie przyczynowe (astma atopowa)

- eliminacja alergenu

- immunoterapia swoista

Leczenie objawowe:

- leki rozszerzające oskrzela – leczenie doraźne objawów !

- leki przeciwzapalne – kontrola przebiegu choroby !

β2-MIMETYKI
KRÓTKO- I

DŁUGODZIAŁAJĄCE

GLIKOKORTYKOSTEROIDY

CHOLINOLITYKI

KROMONY

TEOFILINA

LEKI

ANTYLEUKOTRIENOWE

LEKI

ANTYHISTAMINOWE

ROLA POSZCZEGÓLNYCH GRUP
LEKÓW W LECZENIU ASTMY

Glikokortykosteroidy

Przeciwzapalne działanie GKS na układ oddechowy - zmniejszenie

patomorfologicznych i molekularnych wykładników zapalenia w błonie

śluzowej oskrzeli oraz zmniejszenie nadreaktywności oskrzeli



obniżenie liczby eozynofilów



hamowanie napływu mastocytów i bazofili do zmienionej zapalnie błony śluzowej



hamowanie wychwytu i prezentacji antygenów przez komórki Langerhansa



spadek syntezy mRNA dla IL-3, IL-4, IL-5, IL-13, GM-

CSF oraz obniżenie liczby

receptorów



spadek ekspresji cząsteczek adhezyjnych – ICAM, selektyny E



hamowanie uwalniania mediatorów preformowanych oraz hamowanie ich syntezy
de novo



zmniejszenie przepuszczalności naczyń - zmniejszają obrzęk błony śluzowej
oskrzeli



zmniejszenie wydzielania śluzu i poprawa oczyszczania rzęskowego

Dodatkowo:

zwiększają działanie leków β2-mimetycznych poprzez wzrost wrażliwości i

ekspresji receptorów β2

Glikokortykosteroidy wziewne

Wprowadzenie form wziewnych pozwoliło na podawanie leków

bezpośrednio do miejsca toczącego się procesu zapalnego i redukcję
ilości działań niepożądanych.

Przedstawiciele

beklometazon

budezonid

flutikazon

cyklezonid (uaktywniany w miejscu zapalenia do bardziej aktywnego

metabolitu przez lokalne esterazy -

mniej działań niepożądanych!)

Działania niepożądane glikokortykosteriodów wziewnych



zakażenia grzybicze jamy ustnej i zatok - po inhalacji płukać jamę
ustną!!!



odrażnienie i uszkodzenie błony śluzowej jamy ustnej



alergia kontaktowa



kaszel i chrypka (miopatia mięśni głosowych krtani)

Czy w dużych dawkach GKS wziewne mogą wystąpić skutki

ogólnoustrojowe ?- sprzeczne dane kliniczne.

Uwagi dotyczące stosowania glikortykosteroidów wziewnych



Stosowane w kontroli astmy, a nie do zniesienia nagłych objawów !



Leki z wyboru w długoterminowym leczeniu astmy przewlekłej! -
empiryczny dobór dawki leku !



astma łagodna - zaleca się przyjmowanie w dawkach nie większych niż 400
mg/24h (budezonid)



astma umiarkowana i ciężka - zaleca się przyjmowanie w dawkach średnio
800 mg/24h maksymalnie do 1500 mg/24h (budezonid)



Sterydy doustne podaje się jedynie wtedy, kiedy maksymalne dawki
sterydów wziewnych w połączeniu z innymi lekami nie przynoszą
zadowalających efektów.

Glikokortykosteroidy podawane systemowo

Najczęściej stosowane

Metyloprednizolon

Prednizolon

Prednizon

Wskazania



krótkotrwałe (3-10 dni) leczenie "uderzeniowe" w celu szybkiego
uzyskania kontroli zaostrzeń astmy



w celu długotrwałego zapobiegania objawom ciężkiej choroby alergicznej
wraz z glikokortykosteroidami w formie wziewnej

Działania niepożądane glikokortykosteroidów

podawanych systemowo

– stosowanie krótkotrwałe



zaburzenia metabolizmu glukozy



wzmożony apetyt



Zatrzymywanie wody w ustroju i przyrost masy ciała



Zmiany nastroju



Nadciśnienie tętnicze



Wrzód trawienny



Jałowa martwica głowy kości udowej ( bardzo rzadko)

Działania niepożądane glikokortykosteroidów

podawanych systemowo

– stosowanie przewlekłe



osteoporoza



hiperglikemia



owrzodzenie żołądka



zaburzenia zachowania, psychozy



zaćma, jaskra



zaburzenia elektrolitowe



otyłość



hirsutyzm



skaza krwotoczna



większe ryzyko zakażeń

Leukotrieny - rola biologiczna

LTB



chemotaksja (najsilniej wobec neutrofili)



stymulacja uwalniania enzymów lizosomalnych oraz rodników nadtlenkowych przez neutrofile



zwiększenie przepuszczalności naczyń oraz przylegania neutrofilów do komórek śródbłonka)

Leukotrieny cysteinylowe (LTC

, LTD

, LTE

)



kurczą centralne i obwodowe drogi oddechowe (około 1000x silniej niż histamina)



zwiększają nadreaktywność oskrzeli



stymulują wydzielanie śluzu przez komórki kubkowe oskrzeli



zwiększają przepuszczalność naczyń (powstawanie przesięku i obrzęk błony śluzowej oskrzeli)
oraz śródbłonka naczyń (ułatwienie migracji komórek zapalnych i nasilenie odpowiedzi zapalnej)



chemotaksja (LTD

jest swoistym czynnikiem chemotaktycznym dla eozynofilów)

Podział leków antyleukotrienowych

1. Inhibitory 5-LO

Blokują 5-LO, uniemożliwiając przemianę kwasu arachidonowego do leukotrienów.

zileuton - Zyflo

, genleuton

2. Inhibitory FLAP (specyficzne białko łączące 5-LO)

Blokują FLAP, uniemożliwiając przemianę kwasu arachidonowego do leukotrienów.

3. Antagoniści receptora dla LTD

Blokują działanie leukotrienów C

, D

i E

na komórki docelowe mięśni gładkich

oskrzeli i śluzowe w oskrzelach

ablukast, cinalukast, iralukast ,

montelukast - Singulair

, pobilukast, pranlukast,

sulukast, tomelukast , verlukast,

zafirlukast - Accolate

4. Antagoniści receptora dla LTB

Blokują działanie LTB

na leukocytach, śródbłonku naczyniowym i innych komórkach

docelowych.

Blokery receptorów leukotrienowych

(W Polsce: montelukast i zafirlukast)

Mechanizm działania: selektywnie i kompetycyjnie blokują receptory cysteinylowe -

cysLT1 zmniejszając efekt działania leukotrienów uwalnianych z eozynofili

Efekt kliniczny:



zmniejszenie obrzęku błony śluzowej



zmniejszenie wydzielania śluzu



działanie rozkurczające wobec oskrzeli.

Zastosowanie:



kontrola i zapobieganie objawom astmy lekkiej przewlekłej powyżej 12 roku życia



pyłkowica



atopowe zapalenie skóry

Blokery receptorów leukotrienowych

MONTELUKAST

- podawany doustnie

- biodostępność 60-79%

- metabolizm: CYP3A4 i CYP2C9

- t1/2=3-6h

ZAFIRLUKAST

- podawany doustnie

- biodostępność 90%

- metabolizm: izoenzym wątrobowy CYP2C9

- t1/2=10h

Działania niepożądane:

podwyższenie stężenia enzymów wątrobowych, objawy dyspeptyczne, bóle brzucha, zapalenie
naczyń krwionośnych, bóle i zawroty głowy, ogólnoustrojowa eozynofilia

ZILEUTON

- selektywny inhibitor 5-lipoksygenazy (hamuje powstawanie leukotrienów

cysteinylowych oraz leukotrienu B4 o silnych właściwościach

chemotaktycznych)

- podawany doustnie

- metabolizm: izoenzym wątrobowy CYP3A4 i UDP-glukuronosyltransferazy

- jako inhibitor CYP3A4 hamuje metabolizm terfenadyny, warfaryny i teofiliny.

Przy jednoczesnym stosowaniu teofiliny i zileutonu stężenie teofiliny wzrasta

dwukrotnie.

- t1/2=2,5h

Działania niepożądane:

objawy dyspeptyczne, bóle brzucha, zawroty głowy i gorączka, podwyższona aktywność

AlAT oraz AspAT (4-5% leczonych)

Kromony

Przedstawiciele:



kwas kromoglikanowy (kromoglikan, kromoglikan disodowy)



nedokromil

Mechanizmy działania (działanie przeciwzapalne - blokują wczesną i późną reakcję

na alergen !)



stabilizują błonę komórkową i hamują uwalnianie histaminy i mediatorów zapalenia z
komórek tucznych w trakcie reakcji antygen – przeciwciało



hamują wpływ czynników chemotaktycznych na komórki zapalne



hamują gromadzenie się leukocytów w drogach oddechowych u chorych z astmą



hamują układ przywspółczulny i odruch kaszlowy



kromoglikan posiada dodatkowo działanie przeciwhistaminowe

KROMOGLIKAN DISODOWY

- blokuje kanały wapniowe doprowadzając do zahamowania kaskady

biochemicznej wywołującej uwolnienie histaminy i innych mediatorów

anafilaksji

- uszczelnia drobne naczynia krwionośne oraz hamuje chemotaksję neutrofili.

- podawanie: miejscowo-wziewnie na błony śluzowe oskrzeli, nosa, do

worka spojówkowego oraz doustnie

- wydalany w formie niezmienionej z moczem i żółcią

- t1/2= 1,5h

NEDOKROMIL SODOWY

- blokuje kanały wapniowe, doprowadzając do zahamowania kaskady

biochemicznej wywołującej uwolnienie histaminy i innych mediatorów

anafilaksji

- uszczelnia drobne naczynia krwionośne oraz hamuje chemotaksję eozynofili

- hamuje powysiłkowy skurcz oskrzeli oraz skurcz oskrzeli wywołany

dwutlenkiem siarki, hiperwentylacją oraz zimnym powietrzem

- zmniejsza nasilenie kaszlu astmatycznego

- podawanie: miejscowo na błony śluzowe oskrzeli, nosa, do worka

spojówkowego oraz doustnie

- wydalany w formie niezmienionej z moczem (70%) i żółcią (30%)

- t1/2=5-6 minut.

Kromony - wskazania

Przewlekłe zapobieganie objawom alergii

Doraźnie przed wysiłkiem fizycznym lub ekspozycją na znany alergen



Astma sporadyczna



Alergiczne zapalenie spojówek



Alergiczny nieżyt nosa



Alergie pokarmowe

Uwagi dotyczące stosowania

Efekt terapeutyczny może wystąpić w ciągu 2 tygodni stosowania; ocena skuteczności

leczenia może nastąpić dopiero po 4-6 tygodniach stosowani

Działania niepożądane:

Główną zaletą tych leków jest bezpieczeństwo ich stosowania! Miejscowo mogą

wystąpić ograniczone podrażnienia błon śluzowych, możliwy kaszel przy
podawaniu. Inne (bardzo rzadko): obrzęk i ból stawów, bóle głowy, wysypka,
nudności.

Leki przeciwhistaminowe

– I generacja



ANTAZOLINA



DIFENHYDRAMINA



KLEMASTYNA



DIMETINDEN



PROMETAZYNA



KETOTIFEN



CYPROHEPTADYNA



HYDROKSYZYNA

Leki przeciwhistaminowe

– I generacja

Mechanizm działania:

Nieselektywnie blokują receptory histaminowe, wykazują powinowactwo do receptorów

serotoninergicznych, muskarynowych, alfa-adrenergicznych, dopaminergicznych.

Przechodzą przez barierę krew-mózg!

Działania niepożądane:

senność, otępienie, zaburzenia koordynacji ruchowej (działanie antycholinergiczne)

suchość w jamie ustnej, trudności w oddawaniu moczu, zaburzenia widzenia związane z

zaburzeniami akomodacji (działanie antycholinergiczne)

- zaburzenia rytmu serca

– (difenhydramina w dużych dawkach)

- uszkodzenie szpiku:

leukopenia, agranulocytoza, niedokrwistość szpikowa

drżenia mięśniowe, szum w uszach, zawroty głowy

Wskazania:



eakcje alergiczne przebiegające gwałtownie, z zagrożeniem życia (i.v.). w leczeniu przewlekłym

zastąpione przez leki II generacji



Choroba lokomocyjna, mdłości i zawroty głowy (prometazyna, difendramina)

Przeciwwskazania:



jaskra



uszkodzenie szpiku (leukopenia, trombocytopenia, niedokrwistość)



przerost gruczołu krokowego



nadwrażliwość

Leki przeciwhistaminowe - I generacja

Leki przeciwhistaminowe

– II generacja



CETIRIZYNA



LORATADYNA



EBASTYNA



MIZOLASTYNA



AKRIWASTATYNA



LEWOKRABASTYNA



AZELASTYNA



EMEDASTYNA

Leki przeciwhistaminowe

– II generacja



wysoka selektywność – nie wykazują powinowactwa do receptorów
serotoninergicznych, muskarynowych, adrenergicznych, dopaminergicznych



w niewielkim stopniu przechodzą przez barierę krew - mózg.



szybki początek i długi czas działania.



wpływ na kanały potasowe – działanie proarytmiczne: kliniczne wydłużenie
odcinka QT: terfenadyna, astemizol, ebastyna

Leki przeciwhistaminowe

– II generacja

Mechanizm działania:

działanie antagonistyczne wobec receptora histaminowego

ziałanie pozareceptorowe: przeciwzapalne i immunomodulujące określane

jako „stabilizujące komórki zapalne”

1. w

pływ hamujący na uwalnianie mediatorów - histaminy i TNF-alfa z komórek

tucznych (loratadyna); IL-4, IL-

13, histaminy i LTC4 z bazofilów (metabolit

loratadyny

– desloratadyna); histaminy, tryptazy, IL-6, TNF-alfa, IL-8 z

komórek tucznych (azelastyna)

2. w

pływ na migrację eozynofilów: hamowanie chemotaksji i aktywacji

eozynofilów (cetyryzyna, ketotifen)

3. w

pływ na ekspresję czatseczek adhezyjnych ICAM-1 - obniżenie ekspresji

ICAM-1 (cetyryzyna, loratadyna)

Leki przeciwhistaminowe

– III generacja



selektywne, bez wpływu na OUN



brak wpływu na kanały potasowe



dodatkowo działanie przeciwzapalne i immunomodulujace niezwiązane z
blokowaniem receptora H1 jak leki przecwhistaminowe II generacji

DESLORATADYNA

– metabolit LORATADYNY

FEKSOFENADYNA

– metabolit TERFENADYNY

LEWOCETYRYZYNA - izomer CETYRYZYNY

Uwagi dotyczące stosowania leków przeciwhistaminowych

zastosowanie glikortykosteroidów miejscowo spowodowało zmianę pozycji

tych leków na pomocniczą bądź uzupełniajacą w terapii alergii.

Monoterapia lekami przeciwhistaminowymi jest zalecana przy:



alergiczny nieżyt nosa i spojówek (zalecenia ARIA – z wyboru w leczeniu
sezonowego alergicznego nieżytu nosa oraz całorocznego nieżytu nosa bez
dominującej blokady nosa). Łagodzą objawy: kichanie, wodnisty katar,
świąd, łzawienie



atopowe zapalenie skóry



pomocniczo: s

ezonowa, alergiczna astma oskrzelowa, łagodna astma

całoroczna

TERAPIA anty

– IgE (OMALIZUMAB)

Omalizumab

– pierwszy biologiczny lek zatwierdzony do leczenia astmy!

rekombinowane humanizowane przeciwciało monoklonalne anty-IgE

Mechanizm działania

wiąże się wybiórczo z epitopem w obrębie fragmentu Fc wolnego IgE

zapobiegając wiązaniu się IgE z receptorami na powierzchni komórek

tucznych i bazofilów.

długotrwałe leczenie przeciwciałami anty-IgE prowadzi do zmniejszenia

gęstości receptorów IgE na powierzchni komórek zapalnych

Podawany w postaci wstrzyknięć podskórnych co 2 lub 4 tygodnie

(maksymalna dawka 375 mg co 2 tygodnie)

Nazwa handlowa: XOLAIR (w Polsce preparat nie jest refundowany przez

NFZ, miesięczny koszt terapii to około 3,5 tys. złotych)

TERAPIA anty

– IgE (OMALIZUMAB)

Farmakokinetyka i metabolizm

- biodostępność 60%. max stężenie w surowicy po 6-7 dniach

- t1/2= 26 dni, szybkość klirensu 2,5ml/kg/d

- eliminacja kompleksów omalizumab-IgE zachodzi w układzie

siateczkowo-śródbłonkowym szybciej niż wolne IgG; w niewielkiej

ilości omalizumab w postaci niezmienionej wydalany jest z żółcią

Działania niepożądane

- reakcje w miejscu podania leku: zaczerwienienie i pieczenie (najczęściej)

- uaktywnienie chorób takich, jak gruźlica, stwardnienie rozsiane, chłoniaki

- objawy niepożądane związane z terapią biologiczną (nowotwory, choroby

autoimmunologiczne)

TERAPIA anty

– IgE (OMALIZUMAB)

Wskazania

- przewlekła astma od umiarkowanej do ciężkiej

- alergiczny nieżyt nosa

- alergie pokarmowe

Badania kliniczne

Swoista immunoterapia alergenem

Wskazania:



ciężki przebieg alergii (w przeszłości przebyta reakcja anafilaktyczna)



niemożność wyeliminowania alergenu ze środowiska codziennego
(pyłkowica, niektóre przypadki astmy oskrzelowej)



brak prawidłowej odpowiedzi na leczenie farmakologiczne

Warunki:

gotowość do podjęcia terapii trwającej minimum 3 lata oraz

potwierdzenie alergii testem skórnym lub oznaczeniem swoistych przeciwciał
klasy IgE w surowicy.

Swoista immunoterapia alergenem

Procedura:



Leczenie odczulające może trwać 3-5 lat



Schemat dawkowania jest ściśle ustalony przez producenta szczepionki



Początkowa dawka alergenu jest bardzo mała, następnie w miarę trwania terapii wzrasta.



Po podaniu podskórnym alergenu pacjent pozostaje pod obserwacja przez 60 minut (ryzyko
wystąpienia reakcji anafilaktycznej!)



Przez 6-

8 h po podaniu alergenu pacjent musi unikać znacznego wysiłku fizycznego , uprawiania

sportu, picia alkoholu, gorących kąpieli i ekspozycji na alergen.



Przy wystąpieniu stanów gorączkowych i innych objawów konieczne jest czasowe zmniejszenie
dawki.



Odczulanie na pyłki traw rozpoczyna się kilka miesięcy przed okresem pylenia – w okresie pylenie
dawka powinna być zredukowana.



Najwięcej korzyści przynosi odczulanie jednym alergenem – przy wskazania możliwe odczulanie 2
alergenami

– wtedy iniekcje w dwa oddzielne miejsca.

Swoista immunoterapia alergenem

Przypuszczalne mechanizmy działania:



Początkowe niskie dawki alergenu pobudzają limfocyty B do produkcji
przeciwciał - są to głównie przeciwciała klasy IgA i IgG nazywane
“przeciwciałami blokujacymi” - reagują one z alergenem uniemożliwiając mu
wiązanie się z przeciwciałami klasy IgE.



zahamowanie reakcji z udziałem limfocytów Th2 przy jednoczesnej aktywacji
reakcji z udziałem limfocytów TH1 - zmniejszenie wytwarzania IgE



stymulacja limfocytów T supresorowych, które mają wpływ hamujący na
rozwój reakcji alergicznej.

Swoista immunoterapia alergenem

Wstępna ocena leczenia:



u 7-

17% osób odczulanych na jad owadów błonkoskrzydłych po 1-2 latach

obserwowano nawrót alergii



konieczność powtarzania terapii w przypadku alergii na roztocza i pyłki traw (czy 6
letnia odporność na pyłki roślin po 3 latach terapii to wynik zadowalający ?)



brak zastosowania w alergiach pokarmowych (najczęstsza przyczyna wstrząsu
anafilaktycznego!)

Modyfikacje mające na celu poprawę skuteczności (w trakcie badań)



sprzężenie alergenu z immunostymulującym DNA pochodzenia bakteryjnego



połączenie alergenu z IL-12



szczepionka DNA złożona z DNA komplementarnego z alergenem połączonym z IL-18