LEKI UKŁADU KRĄśENIA

UKŁAD RENINA-ANGIOTENSYTNA

I LEKI PRZECIWSTRZĄSOWE

Katedra Biochemii Farmakologii i
Toksykologii Wydział Medycyny
Weterynaryjnej Uniwersytetu
Przyrodniczego we Wrocławiu

I LEKI PRZECIWSTRZĄSOWE

opracował prof. dr hab. Marcin

witała

Materiały

wiczeniowe z przedmiotu

Farmakologia weterynaryjna (

w.10a/2008)

Układ renina-angiotensyna

i leki wpływające na funkcje tego układu

Nadaktywność tego układu jest przyczyną

wielu chorób układu krąŜenia

przebiegających najczęściej z nadciśnieniem

tętniczym.

Renina

jest proteazą produkowaną w nerce przez komórki aparatu

przykłębkowego.

Czynniki stymulujące wydzielanie reniny:
spadek stęŜenia jonów Na+ w kanaliku dalszym nefronu,
spadek ciśnienia perfuzji nekowej
wzrost napięcia współczulnego (przez rec. β)
przez podanie β adrenomimetyków i prostacyklinę (PGI

)

przez podanie β adrenomimetyków i prostacyklinę (PGI

)

Czynniki stymulujące wydzielanie reniny:
angiotensynę II (ujemne sprzęŜenie zwrotne)
przedsionkowy peptyd natriuretyczny

Angiotensyna II jest peptydem wykazującym kluczową aktywność
w tym układzie.

Kurczy naczynia krwionośne, co prowadzi do podniesienia ciśnienia tętniczego
krwi. Jest pod tym względem ok. 40 razy aktywniejsza od noradrenaliny.
Angiotensyna wpływa silnie na naczynia skórne, trzewne i nerkowe, natomiast
słabiej na naczynia mózgowe oraz mięśni szkieletowych.

Angiotensyna działa głównie przez specyficzne receptory AT1. Systemowe
pobudzenie receptorów AT1prowadzi do:

•

skurczu naczyń krwionośnych najbardziej wyraźnego w tętniczkach

•

skurczu naczyń krwionośnych najbardziej wyraźnego w tętniczkach

odprowadzających w nerkach

•

pobudzenia układu współczulnego

•

pobudzenia wydzielania aldosteronu z kory nadnerczy

•

wzrostu resorpcji zwrotnej sodu w kanalikach bliŜszych

•

przerostu mięśniówki serca i ścian tętnic

Istnieją takŜe receptory AT2, które są obecne w mózgu podczas Ŝycia płodowe-
go i prawdopodobnie mogą być związane z procesami wzrostu i rozwoju. Są teŜ
obecne w naczyniach gdzie hamują wzrost komórek i nieznacznie obniŜają
ciśnienie krwi.

Renina działa proteolitycz-
nie na globulinę osoczową –
angiotensynogen odszczepia-
jąc od niego nieaktywny dzie-
sięciopeptyd angiotensynę I.

Angiotensyna II jest okta-
peptydem powstającym w

Aminopeptydaza N

Aminopeptydaza A

a I

Schemat powstawania angiotensyn

peptydem powstającym w
osoczu z angiotensyny I pod
wpływem enzymu konwerta-
zy (ACE).
Angiotensyna II pod wpły-
wem aminopeptydazy A lub N
rozpada się do angiotensyny
III i angiotensyny IV.

RENINA

ACE

a I

Angiotensyna III podobnie jak angiotensyna II pobudza
wydzielanie aldosteronu a ponadto pobudza ośrodek
pragnienia.

Angiotensyna IV uwalnia poprzez specyficzny receptor
inhibitor -1 aktywatora plazminogenu (PAI-I)

Enzym konwertujący angiotensynę (ACE) jest białkiem
związanym z powierzchnią komórek śródbłonka
naczyniowego głównie płuc. Obecny jest takŜe w sercu,
mózgu, mięśniach poprzecznie prąŜkowanych i w nerce.

Leki hamujące układ renina-angiotensyna-(aldosteron)

Leki hamujące uwalnianie reniny: β-adrenoantagoniści

Inhibitory reniny : enalkiren

Inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę: kaptopril,

Antagoniści receptora AT1 : salarazin, losartan

Antagoniści receptora aldosteronowego: spironolakton

Wazodilatacyjną aktywność wykazują głównie inhibitory enzymu
konwertującego angiotensynę i antagoniści receptora AT1

Inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACEI):

kaptopril,
enalapril

enalapril

i wiele innych

Mechanizm działania:

Inhibitory ACE  wiąŜą się z enzymem w jego aktywnym miejscu, w
którym w normalnych warunkach następuje odszczepienie dwupeptydu
z C-końca angiotensyny I. Inhibitory są analogami tego dwupeptydu i
wiąŜą się  w tych samych 3 miejscach co dwupeptyd blokując
aktywność enzymu.
W wyniku tego wiązania zahamowana zostaje konwersja angiotensyny
I do angiotensyny II.

Hamując wytwarzanie angiotensyny II wywołują efekty stanowiące
impuls do wydzielania reniny, której stęŜenie w osoczu po podaniu tych
leków wzrasta (brak ujemnego sprzęŜenia zwrotnego.)

Farmakokinetyka
Leki z tej grupy róŜnią się znacznie właściwościami farmakokinetycz-
nymi zwłaszcza dystrybucją , a co za tym idzie czasem działania.
Wydalają się przez nerki

Efekty farmakologiczne ACEI

Wywołują silny spadek ciśnienia krwi podczas nadciśnienia
tętniczego, zwłaszcza u osobników z wysokim poziomem reniny
(podczas stosowania diuretyków), natomiast u zwierząt z
normalnym ciśnieniem działają słabo.

Wpływają na pojemność i opór naczyń obwodowych redukując
obciąŜenie serca. Szczególnie wraŜliwe na działanie tej grupy leków
są naczynia nerek, serca i mózgu.

Zapobiegają zmianom przerostowym serca

Zastosowanie inhibitorów ACEI

Nadciśnienie tętnicze

Niewydolność serca

Stany pozawałowe i inne stany o wysokim ryzyku niedotlenienia
serca

Postępująca niewydolność nerek

Nefropatie cukrzycowe

Działania niepoŜądane ACEI

Niedociśnienie

Kaszel

Hyperkaliemia

Ostra niewydolnośc nerek, szczególnie u pacjentów ze
zwęŜeniem tętnic nerkowych

Uszkadzanie płodu

Obrzęk naczynioruchowy oraz

Białkomocz, cukromocz

Wysypki skórne

Neutropenia

10. Zaburzenia smaku

Inhibitory receptora AT1

- peptydowe saralasin
- niepeptydowe losartan, walsartan

Jak dotąd nie udowodniono wyŜszości tej grupy leków
nad ACEI. Leki te u ludzi nie wywołują kaszlu i są

nad ACEI. Leki te u ludzi nie wywołują kaszlu i są
stosowane u pacjentów w przypadku złego tolerowania
ACEI pod tym względem.

Wstrząs

i leki przeciwwstrząsowe

Wstrząs to stan, w którym praca serca jest niedostateczna
dla prawidłowego ukrwienia tkanek i narządów, w następ-
stwie czego rozwija się niedotlenienie tkanek, kwasica,
niewydolność nerek, zaburzenia funkcji ośrodkowego
układu nerwowego oraz innych układów kontrolujących
homeostazę.

U podstaw zagraŜających Ŝyciu następstw wstrząsu leŜy
zawsze ostra niewydolność układu sercowo-naczyniowego
połączona ze zmniejszeniem przepływu obwodowego.

W zaleŜności od przyczyn wyróŜnia się
następujące rodzaje wstrząsu:

1. kardiogenny
2. hypowolemiczny
3. septyczny
4. anafilaktyczny

4. anafilaktyczny
5. neurogenny

Objawami wstrząsu najczęściej są:
hypotensja, tachykardia, zaburzenia świadomości,
skąpomocz lub bezmocz, u ludzi ponadto blada,
zimna spocona skóra.

1. Wstrząs kardiogenny wywołany najczęściej przez
ostrą niewydolność serca prowadzącą do zmniejszenia
objętości wyrzutowej krwi. Wywołać go moŜe choroba
wieńcowa, zapalenie mięśnia sercowego, zawał, zator
tętniczy, tamponada serca, wystąpić moŜe takŜe podczas
zabiegu operacyjnego na sercu.

zabiegu operacyjnego na sercu.

2. Wstrząs hypowolemiczny spowodowany duŜą utratą
krwi, osocza lub płynu zewnątrzkomórkowego.
Spowodować go moŜe np. krwotok zewnętrzny lub
wewnętrzny spowodowany urazem, pęknięciem
wrzodów lub skazą krwotoczną.

3. Wstrząs septyczny wywołany jest najczęściej działaniem
endotoksyn bakteryjnych np. w czasie zakaŜeń popoperacyj-
nych .

4. Wstrząs anafilaktyczny jest wynikiem działania alergenów
np. po podaniu surowic, penicylin, po ukąszeniu owadów itp.

5. Wstrząs neurogenny wywołany nagłym zmniejszeniem

5. Wstrząs neurogenny wywołany nagłym zmniejszeniem
napięcia naczyń w wyniku uszkodzenia lub wyłączenia funkcji
ośrodka naczynioruchowego np. po udarze mózgu, uszkodzeniu
rdzenia przedłuŜonego, po podaniu silne działających leków
neurodepresyjnych.

krwotok

uszkodzenie serca

endo-

urazy

oparzenia

objętości krwi

krąŜącej

pojemności

minutowej

ciśnienia

tętniczego

przepuszczalności

włośniczek

przepływu nerkowego

wyrzut reniny

wyrzut

katecholamin

Schemat patogenezy wstrząsu i miejsca działania leków przeciwwstrząsowych

dobutamina

adrenalina

transfuzja krwi lub koloidów

alergen

endo-

toksyny

bakteryjne

skurcz

naczyń

niedotlenienie

tkanek

wyrzut

mediatorów

rozszerzenie

naczyń

wyrzut reniny
i angiotensyny

uszkodzenie

nerek

kwasica

śmierć

glikokortykoidy

+/-

prostacyklina (?)

Czynniki przyczynowe

Efekty: krąŜeniowe,

hormonalne,

naczyniowe

tkankowe

spadek wzrost hamowanie

Leki stosowane we wstrząsie działają głównie przeciwobjawowo.

Leki stosowane przeciw hypowolemii :

dekstran - (głównie wielkocząsteczkowy - m. cz. 70.000)
polipeptydy Ŝelatynowe (m. cz. 30.000-35.000)
hydroksyetyloskrobia (m. cz. 450.000)
mroŜone suche osocze,
płyny wieloelektrolitowe - w pierwszej fazie leczenia tylko

płyny wieloelektrolitowe - w pierwszej fazie leczenia tylko
hypertonicze, gdyŜ tylko takie mogą przywrócić prawidłowe
mikrokąŜenie

Uwaga: podawanie płynów krwiozastępczych moŜe być
niebezpieczne we wstrząsie kardiogennym, gdyŜ dodatkowo
obciąŜąją krąŜenie

lek przeciw kwasicy - doŜylnie 6% wodorowęglan sodowy

leki przeciw niedomodze sercowej (wstrząs kardiogenny)

adrenalina
dopamina (zwiększa takŜe przepływ nerkowy )
dobutamina

rzadziej - glikozydy nasercowe : strofantyna (przy
niedomodze lewokomorowej),

glukagon - hormon trzustkowy o silnym wpływie ino- i
chronotropowo- dodatnim

Środki hamujące syntezę lub uwalnianie mediatorów
rozszerzających naczynia (np. kinin, histaminy) oraz
substancji zwiększających przepuszczalność naczyń takich
jak TNF, PAF (głównie przy wstrząsie septycznym i
anafilaktycznym )

- glikokortykoidy- hemibursztynian hydrokortyzonu - i.v.

inne: deksametazon, metyloprednizolon, prednizolon- i.v.

- NSAIDs - hamowanie syntezy prostanoidów

leki hamujące bronchospastyczne i skórne działanie
histaminy (wstrząs anafilaktyczny):
- adrenalina
- metyloksantyny - pentoksyfilina, aminofilina,
- l. przeciwhistaminowe - difenhydramina i.v.,
klemastyna + cymetydyna

klemastyna + cymetydyna

środki hamujące wazo- i kardiodepresyjne działanie B-
endorfiny

nalokson (wstrząs hypowolemiczny np . u psa)