diagnostyka hiperlipidemii
surowica
mętna (mleczna), TG
4,0 g/l
klarowna TG 4,0
g/l
lipidogram
surowica 12 h w 4
o
C
nad mętną surowicą
obecna warstwa
śmietankowa (kożuszek
tłuszczu)
V lub III
warstwa
śmietankowa
nad
przejrzystą
surowicą
typ I
su
ro
wica
m
ętna
II b, III, IV
diagnostyka hiperlipidemii
5 rodzajów lipoprotein
1. chylomikrony
2.
lipoproteiny
o małej gęstości – LDL
3. lipoproteiny
o pośredniej gęstości - IDL
4.
lipoproteiny
o dużej gęstości – HDL
5.
cholesterol całkowity – CHOL
6.
trójglicerydy – TG (VLDL)
wprowadzenie do komórki „nie zamówionego" cholesterolu
nagromadzenie utlenionego cholesterolu grozi
miażdżycą naczyń krwionośnych
utleniony LDL może „ominąć" zabezpieczenia
LDL dostarcza (zależne od zapotrzebowania) całą frakcję
cholesterolową bezpośrednio do komórek budulec
niezbędny w procesach ich regeneracji
cholesterol LDL jest bezpośrednim sprawcą choroby niedokrwiennej serca
poziomu LDL - ryzyka wystąpienia choroby niedokrwiennej serca
regularny wysiłek fizyczny podwyższenie poziomu HDL
istotne znaczenie stosunek ilości całkowitego
cholesterolu do ilości cholesterolu HDL
dla mężczyzn - < 4,0
dla kobiet - < 3,5
wyższy poziom HDL mniejsze ryzyko wystąpienia
choroby niedokrwiennej serca
cholesterol HDL odgrywa kluczową rolę w przemianie tłuszczów
lipoproteina odpowiedzialna za transport utlenionego cholesterolu i
trójglicerydów do wątroby
HDL wypłukuje LDL ze ścianek naczyń krwionośnych większa
elastyczność naczyń zapobieganie powstawania miażdżycy
podwyższony poziom trójglicerydów ma większy wpływ na
podniesienie ryzyka zawału serca czy udaru mózgu niż
podwyższony poziom cholesterolu
w Polsce za wartości prawidłowe stężenia trójglicerydów w
surowicy lub osoczu krwi przyjmuje się:
35 - 135 mg/dl (0,40 - 1,54 mmol/l) u kobiet
40-160 mg/dl (0,45 - 1,82 mmol/l) u mężczyzn
<100 mg/dl (<1,13 mmol/l) u dzieci
trójglicerydy są tzw. frakcją lipidową we krwi krążą one w postaci
niewielkich krystaloidów stanowiąc potencjalne zagrożenie dla
elastyczności ścian naczyń krwionośnych
przy podwyższonym poziomie trójglicerydów dochodzi do
stwardnienia naczyń czyli miażdżycy
kortykosteroidów, hormonów płciowych, kwasów żółciowych, wit. D
materiał budulcowy lipoprotein i błon komórkowych
synteza cholesterolu w wątrobie jest częściowo regulowana dietą
w tkankach jest utrzymywana równowaga cholesterolowa
CHOLESTEROL
CHOLESTEROL
ORGANIZM
DIETA
SYNTEZA
WĄTROBOWA
cholesterol
DYSLIPIDEMIA - definicja
cholesterol całkowity (CHOL) < 200 mg/dl
lipoproteiny o małej gęstości (LDL) < 130 mg/dl
lipoproteiny o dużej gęstości (HDL) > 40 mg/dl
trójglicerydy (TG) < 160 mg/dl
zaburzenie gospodarki
lipidowej organizmu
wartości prawidłowe:
typ
frakcje elektroforetyczne
stężenie w
osoczu
test
wirówkowy
CHM
-LP
FP
pre
-LP
CHOL
TG
CHM
opalesc
-encja
I
II
III
IV
V
CHO
L:TG
typy: I i V – rzadko, często II A lub B, IV – najczęściej wtórna, III – dobrze odpowiada na
leczenie dietetyczne
wysoki poziom CHM i TG, obniżona aktywność lipolityczna – czynnik ryzyka
stanów zapalnych trzustki
typ II A – hiperbetalipoproteinemia – wysoki LDL i
CHOL – bardzo wysokie zagrożenie miażdżycą
typ II B – wysoki LDL, VLDL + CHOL i TG – wysokie
zagrożenie miażdżycą
nagromadzenie frakcji pośrednich – efekt - wysoki CHOL i TG – duże
zagrożenie miażdżycą (tzw: szerokie beta)
wysoki poziom LDL i TG – zagrożenie miażdżycą, zwłaszcza wtórne do
cukrzycy i nadużywania alkoholu
wzrost VLDL, IDL i CHM – efekt – wysoki poziom TG i umiarkowanie
podwyższony CHOL - miażdżyca
hipercholesterolemia
hipertriglicerydemia
hiperlipidemia mieszana
Europejskie Towarzystwo Badań Miażdżycy - 1992 rok
hiperlipidemie pierwotne
występujące często
występujące rzadko
dyslipidemie wtórne
dyslipidemie polekowe
rodzinna hipercholesterolemia
rodzinna hipertriglicerydemia
rodzinna mieszana hiperlipidemia
rodzinna dysbetalipoproteinemia
rodzinna dyslipidemia
wielogenowa hipercholesterolemia
występujące
często
rodzinna
hiper-CHOL
rodzinna
hiper-TG
rodzinna
mieszana
hiperlipidemia
rodzinna dys –β-
lipoproteinemia
rodzinna
dyslipidemia
wielogenowa
hiper-CHOL
mutacja R-LDL
brak wychwytu
LDL, LDL
CHOL + TG
HDL
CHOL + TG i
apo-B
CHM, CHOL-
VLDL,
-VLDL +
IDL
mutacja apoE
CHOL + TG i
apo-B
CHOL + CHOL-
LDL
MIC (u
homozygot w I
lub II dekadzie
życia), żółtaki
otyłość, alkohol,
ryzyko OZT i MIC
?
żółtaki. otyłość
żółtaki. ryzyko
MIC
otyłość,
cukrzyca,
niedoczynność
przytarczyc
ryzyko MIC
ryzyka MIC
proporcjonalne
do poziomu CHOL
typ II a lub II b
typ IV lub V
typ II a, II b, IV
typ III
typ IIII
typ IV
cecha autosomalna, dominująca
nie dziedziczna
ZABURZENIE
PRZYCZYNY
DANE KLINICZNE
abetalipoproteinemia
niedobór apo- B
CHOL i TG,vit A, D, E, złe
wchłanianie tłuszczów, ataksja itd..
rodzinna
hipoalfalipoproteinemia
HDL 30- 35mg%
ryzyka MIC, cecha autosomalna,
dominująca
choroba tangierska
brak lub niedobór
HDL
odkładanie CHOL w tkankach,
pomarańczowe zabarwienie
migdałków, hepatomegalia itd....
rodzinna
hiperalfalipoproteinemia
HDL 70-75mg%
zmniejszone ryzyko MIC +
długowieczność
rodzinny niedobór LCAT
CHOL
MIC, zmętnienie rogówki,
uszkodzenie nerek
rodzinny niedobór
apolipoprotein A-I i C-III
blok w syntezie
apo A-I, apo C-III
MIC, żółtaki podeszew stóp,
HDL, zmętnienie rogówki
choroba rybiego oka
wada syntezy apo
A i apo A-II
HDL, ciężkie zmętnienie rogówki
apo A-I Milano
zamiana arg. na
cyst. w apo A-I
HDL bez zwiększenia ryzyka MIC
kępki żółte czyli żółtaki są żółtawymi zmianami grudkowymi,
które najczęściej pojawiają się w obrębie powiek
żółtaki wiążą się z gromadzeniem się nadmiaru cholesterolu w
skórze
żółtaki dotykają osoby w czasie marskości żółciowej wątroby,
a także w stanach hipercholesterolemii rodzinnej
dyslipidemie polekowe
substancja/lek
dyslipidemia
alkohol
hipertrigicerydemia
glikokortykosteroidy
hipertrigicerydemia
estrogeny
hipertrigicerydemia + HDL-
CHOL
progesteron
HDL-CHOL
steroidy anaboliczne
HDL-CHOL
tiazydy, diuretyki pętlowe
hipertrigicerydemia + LDL-
CHOL
nieselektywne
- adrenolityki
HDL-CHOL
cukrzyca (typ 2)
nadwaga, otyłość
żółtaczka mechaniczna
PBC
PZW
zespoły nerczycowe
niedoczynność tarczycy
zespół Cushinga
paraproteinemia
glikogenozy
niedoczynność przedniego
płata przysadki
lipodystrofie
toczeń rozsiany
porfiria
przewlekły stres
ciąża
niewłaściwa dieta
czynniki
poddające się
wpływom
medycznym
czynniki nie
poddające się
wpływom
medycznym
czynniki poddające się
wpływom medycznym
dyslipidemia
zwiększenie stężenia lipidów i lipoprotein surowicy
otyłość brzuszna
insulinooporność, hiperinsulinizm
cukrzyca (typ 2)
nadciśnienie tętnicze
gotowość prozakrzepowa
brak aktywności fizycznej
palenie papierosów
nadmierne spożywanie alkoholu
wytwarzania anionów ponadtlenkowych
mikroalbuminuria
czynniki nie poddające
się wpływom medycznym
wiek
płeć
genotyp aterogenny
występowanie objawów miażdżycy w bliskiej rodzinie
hiperlipidemia sprzyjająca rozwojowi miażdżycy
występuje u ok. 15 % dorosłej populacji Polski
dyslipidemia
górny poziom cholesterolu we krwi dla konkretnego
wieku nie powinien przekraczać:
< 20 r. ż. - < 150 mg/dL
20 - 29 r. ż. - < 180 mg/dL
30 - 39 r. ż. - < 200 mg/dL
> 40 r. ż. - < 220 mg/dL
gdy chociaż jeden z wymienionych niżej parametrów przekracza
wartości wskazane podjęcie działań profilaktycznych
1.
cholesterol całkowity powyżej 200 mg/dL
2.
cholesterol HDL poniżej 40 mg/dL
3.
poziom cukru na czczo powyżej 110 mg/dL
4.
ciśnienie tętnicze powyżej 140/90 mm Hg
5.
obwód pasa
u kobiet powyżej 88 cm
u mężczyzn powyżej 102 cm
ograniczenie spożycia tłuszczów zwierzęcych i zwiększenie
spożycia tłuszczów i steroli roślinnych oraz ryb, warzyw i
owoców
zwiększenie codziennej aktywności fizycznej np. do 30 minut
szybkiego spaceru
zaprzestanie palenia papierosów
zredukowanie nadwagi (rozważyć leczenie!)
szereg badań dowodzi, że ilość cholesterolu podnosi się w czasie
stresów emocjonalnych
lipidy
stężenie (mg/dl)
prawidłowe
zalecane
CHOL całk.
< 200
< 180
LDL-CHOL
< 130
< 110
HDL-CHOL
> 35
> 55
TG
< 155
< 120
ustalenie typu dyslipidemii
odpowiednia dieta przez 6 miesięcy !!!
ograniczenie spożycia tłuszczów nasyconych (pochodzenia
zwierzęcego)
ograniczenie spożycia cholesterolu
ograniczenie spożycia cukrów prostych
spożycia pokarmów bogatobiałkowych, ubogich w tłuszcze
nasycone
spożycia węglowodanów złożonych i błonnika
spożycia kwasów tłuszczowych jedno- i wielonienasyconych z
rodziny omega 3 i omega 6
błonnik pokarmowy – znane są dwa rodzaje błonnika: rozpuszczalny i `
nierozpuszczalny w wodzie
błonnik rozpuszczalny występuje m.in. w jabłkach, grejpfrutach, otrębach i
brokułach
kapsaicyna – znajduje się w papryce chili - oprócz działania
przeciwzapalnego, obniża poziom trójglicerydów i LDL-CHOL
kwasy tłuszczowe omega-3 – występują głównie w roślinach morskich
oraz w nasionach lnu
ryby, które odżywiają się roślinami morskimi (łosoś, halibut, tuńczyk, okoń,
sardynka i makrela) są dla ludzi głównym źródłem kwasów tłuszczowych
omega-3 (obniżają poziom ogólnej ilości cholesterolu w surowicy krwi)
sterole – występują głównie w ogórkach, zwłaszcza w skórce
prowitamina A (beta-karoten) - jako przeciwutleniacz zapobiega
utlenianiu lipidów i odkładaniu się blaszek miażdżycowych
niacyna (witamina B3)
– występuje w makreli, drobiu, chudej
cielęcinie, wątrobie, drożdżach piwnych, kiełkach pszenicy oraz figach
kwas pantotenowy (witamina B5)
– znajduje się w drożdżach,
wątrobie, jajkach, groszku, orzechach, kiełkach pszenicy, chudym mięsie
i warzywach strączkowych
witamina C
– naturalne źródło to: papryka czerwona, owoce cytrusowe,
czarne i czerwone porzeczki, kiwi, żurawiny itp.
witamina C jest przeciwutleniaczem i chroni lipidy zawarte we krwi,
przed utlenianiem, mogącym powodować tworzenie się blaszek
miażdżycowych a w konsekwencji miażdżycy i choroby wieńcowej
witamina E (tokoferol)
– jego naturalnym źródłem są całe ziarna, kiełki
pszenicy, migdały, orzechy, oleje roślinne (m.in. kukurydziany i
arachidowy)
wapń
– składnik mineralny, który zawarty jest m.in. w mleku, jogurcie,
warzywach zielonych
owoce i warzywa obniżające poziom cholesterolu we krwi należą:
borówka amerykańska, brzoskwinie, grejpfruty, śliwki suszone, winogrona
(zwłaszcza czerwone), jabłka, morele suszone, brokuły, brukselka, dynia
zwyczajna, fasola czerwona i zwyczajna, seler, ogórek, kapusta
pekińska, cebula, groszek zielony, karczochy
przyprawy obniżające poziom cholesterolu:
imbir, curry, papryka,
chilli, kurkuma, pieprz Cayenne
zielona herbata
nie poddawana procesom fermentacji zapobiega i
cofa zmiany miażdżycowe, obniżając poziom „złego” LDL
orzechy
(włoskie i migdały) wpływają korzystnie na przemianę
cholesterolu
poziom cholesterolu obniża również
czosnek, soja i oliwa z oliwek
leki hipolipemiczne –
mechanizm działania
zmniejszenie biosyntezy lipoprotein
zwiększenie katabolizmu lipoprotein
zmiana dystrybucji lipoprotein
rodzaj zaburzenia
leki
pierwszej kolejności
stosowania
drugiej kolejności
stosowania
hipercholesterolemia
żywice jonowymienne
statyny
kwas nikotynowy
pochodne kwasu fibrynowego
hipertriglicerydemia
kwas nikotynowy
pochodne kwasu fibrynowego
kwas 1,5-dikawowochinowy
kwasy tłuszczowe
3
hiperlipidemia
mieszana
kwas nikotynowy
pochodne kwasu fibrynowego
statyny
polienofosfatydycholina ?
fibraty, statyny, kwas nikotynowy, żywice
jonowymienne, probukol, ezetimib
TG
CHOL-LDL CHOL-HDL
statyny
fibraty
zmniejszają syntezę LDL i VLDL w wątrobie
zwiększają aktywność lipazy lipoproteinowej
katabolizmu VLDL
hamują aktywności reduktazy hydroksymetylo-
glutarylokoenzymu A (HMG-CoA)
TG, CHOL, HDL-CHOL
połączenie z receptorem jądrowym PPAR
- syntezy lipazy
lipoprpteinowej - katabolizmu TG
aktywności enzymów
-oksydacji kwasów tłuszczowych - TG
w wątrobie, apolipoprotein A I, A II - syntezy HDL-CHOL
przesunięcie spekrum LDL-CHOL i TG w stronę prawidłowych
cząsteczek (zamiast aterogennych „małych, gęstych LDL-CHOL”)
zmniejszenie stężenia fibrynogenu i poprawa tolerancji glukozy
• zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego:
nudności, wzdęcia, osutka, bóle i zawroty głowy,
wypadanie włosów, osłabienie libido, bóle mięśniowe
• aktywności transaminaz, dehydrogenazy
kwasu mlekowego lub kreatyniny
• miopatie, rozpad mięśni prążkowanych, CPK
• hipertriglicerydemia, hiperlipidemia mieszana,
czasami hipercholesterolemia
• nieskuteczne w hipercholesterolemii rodzinnej
biodostępność zwiększa się, gdy lek jest podany z posiłkiem
główne wskazanie to hipercholesterolemia
zaawansowana hipercholesterolemia – leczenie skojarzone
(+ żywice jonowymienne)
zahamowanie reduktazy 3-hydroksy-3
metyloglutarylokoenzymu A
biosyntezy cholesterolu, receptorów
LDL, LDL-CHOL
regulacja proliferacji komórek mięśni gładkich w śródbłonku naczyniowym
powrót zdolności tętnic do rozkurczu
oddychania komórkowego na poziomie mitochondrialnym
stabilizacja blaszki miażdżycowej
działanie naczyniorozszerzające -
syntezy NO w śródbłonku
działanie antyproliferacyjnie -
syntezy endoteliny 1
syntezy cytokin prozapalnych i adhezyjnych
aktywności prozakrzepowej osocza (
fibrynogenu )
aktywności płytek krwi
działanie plejotropowe (pozalipidowe)
ROSUVASTATYNA
ATORWASTATYNA
SIMWASTATYNA
PRAWASTATYNA
LOWASTATYNA
FLUWASTATYNA
siła działania
mierzona zdolnością
LDL
działania niepożądane
zaburzenia przewodu pokarmowego
20 %
wysypki skórne
15 %
zaburzenia OUN
10 %
zaburzenia widzenia (zmętnienie gałek ocznych)
4 %
uszkodzenie funkcji wątroby (3 x ALAT i ASPAT)
7 %
wyłysienie
1,5 %
bóle mięśniowe
1,5 %
CERIWASTATYNA + GEMFIBROZIL
interakcja na poziomie glukuronizacji (leki te są
wydalane poprzez reakcję sprzęgania z kw. glukoronowym) !!
2001 rok – wycofanie CERIWASTATYNY ze światowego rynku z powodu 52 zgonów
(przyczyna zagonu – rabdomioliza) oraz 385 nie zakończonych zgonem
przypadków rabdomiolizy w grupie około 700 tys. osób w USA (12 z 31 zgonów w
USA osoby były leczone równocześnie GEMFIBROZILEM)
PRZYCZYNY:
uszkodzenie mięśni, mnogie urazy, oparzenia, zmiażdżenia, zwiększony
metabolizm mięśni, drgawki, wysiłek fizyczny, udar cieplny, zatkanie
naczyń), hipokalemia, hipofosfatemia, kwasica ketonowa, zatrucia
(alkohol, narkotyki, tlenek węgla, jad węża), leki, ciężkie infekcje
OBJAWY:
nasilone bóle mięśniowe, ciemnobrązowe zabarwienie
moczu, (brak erytrocytów w osadzie), hipokalemia,
hipokalcemia z hiperfosfatemią, hiperurykemia
próg nerkowy dla mioglobiny - 20mg/dl osocza
ostra niewydolność nerek
doraźna
hemodializa
zmniejsza syntezę VLDL w wątrobie i uwalnianie do krwi
zmniejsza stężenie frakcji LDL-CHOL
hamuje procesy fibrynolizy
działa rozkurczowo na mięśnie gładkie, zwłaszcza naczyń
krwionośnych
szczególnie korzystny
pierwotna hipercholesterolemia
kwas nikotynowy + żywice jonowymienne
działają poprzez wiązanie kwasów żółciowych w
jelicie, co hamuje ich wchłanianie
efekt - LDL średnio około 15-30%, czasami TG
stosowane rzadko, tylko w leczeniu skojarzonym,
bądź wyjątkowo u kobiet w ciąży
statyny to podstawowa grupa leków stosowana w leczeniu
hipercholestrolemii i hiperlipidemii mieszanej
fibraty są lekami pierwszego rzutu w hipertriglicerydemii
statyny i fibraty działanie przeciwmiażdżycowe poprzez
korzystny bezpośredni wpływ na blaszkę miażdżycową
(wpływ statyn jest lepiej udowodniony)
skuteczność statyn udowodniono w pierwotnej i wtórnej
prewencji choroby wieńcowej
przeciwwskazania do stosowania statyn i fibratów
ciąża, okres karmienia, kobiety w wieku rozrodczym jeżeli
nie stosują antykoncepcji
ciężkie uszkodzenia wątroby, nerek
kamica żółciowa w przypadku fibratów
WYBRANE działania niepożądane statyn i fibratów, sposoby ich kontroli
wzrost transaminaz wątrobowych (0,5-2% leczonych)
stężenie ASPAT i ALAT należy sprawdzić po 1 miesiącu od
rozpoczęcia leczenia i okresowo w zależności od
samopoczucia pacjenta
statyny lub fibraty należy odstawić przy 3-krotnym wzroście
transaminaz powyżej górnej granicy normy
miopatia i rabdomioliza (<0,2% leczonych) przy silnych
bólach i osłabieniu mięśni, lub brązowym zabarwieniu moczu
należy oznaczyć poziom kinazy kreatynowej – CK
bezwzględnym wskazaniem do przerwania leczenia jest
10-krotny wzrost CK powyżej normy
TOKSYCZNE DZIAŁANIE LEKU NA WĄTROBĘ ALAT
bardzo skuteczne w hyperlipidemii mieszanej
szczególna ostrożność – zagrożenie miopatią !!!
UWAGA !!
nie stosować gemfibrozylu
nie stosować po 70 rż
nie stosować przy polipragmazji
nie przyjmować jednocześnie obu leków
TERAPIA SKOJARZONA:
stosowanie naprzemienne – jeden dzień fibrat, drugi dzień statyna
lub
rano fibrat, wieczorem statyna
nie stosować statyn o długim okresie półtrwania
nie stosować wysokich dawek leków
probukol powoduje zmniejszenie frakcji HDL-CHOL
mimo to:
działanie przeciwutleniające i przeciwmiażdżycowe
lek II rzutu
wydłużenie odstępu
QT w EKG !!
zwiększa katabolizm LDL-CHOL na drodze receptorowej
i pozareceptorowej
wskazanie – homozygotyczna hipercholesterolemia
nie wpływa na syntezę CHOL w wątrobie,
nie wpływa na stężenie w osoczu witamin A, D, E
FENOFIBRAT istotnie zwiększa stężenie EZETIMIBU
połączenie EZETIMIB + statyny może powodować wzrost ALAT i ASPAT
EZETIMIB (ZETIA) :
hamuje wchłanianie CHOL w rąbku szczoteczkowym jelita
cienkiego
CHOL,
LDL,
Apo B,
TG i
HDL w surowicy
działania niepożądane u
2 % pacjentów
najczęściej: infekcje dróg oddechowych, bóle głowy, bóle mięśni
EZETIMIB – wskazania:
pierwotna hipercholesterolemia z
stężenia CHOL, LDL, Apo B
rodzinna hipercholesterolenia - terapia skojarzona z SIMWASTATYNĄ
lub ATORWASTATYNĄ