1
Neurofizjologiczne podstawy farmakologii ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
Zasadniczą rolą ośrodkowego układu nerwowego w utrzymywaniu homeostazy (stanu równowagi)
ustroju jest:
•
odbiór bodźców ze środowiska zewnętrznego i wewnętrznego organizmu;
•
dostosowana do siły i rodzaju bodźców odpowiedź (reakcja zwrotna) oraz
•
zapamiętywanie i przechowywanie śladów informacyjnych wywołanych bodźcami,
w postaci pamięci krótkotrwałej lub długotrwałej.
Przekaz informacji z neuronu do neuronu dokonuje się dzięki substancjom przekaźnikowym.
Są to związki biologicznie czynne syntetyzowane w ciele komórkowym neuronu, skąd są transportowane
wzdłuż aksonu do jego zakończeń i magazynowane w pęcherzykach synaptycznych. Podczas aktywacji
neuronu charakteryzującej się wystąpieniem potencjału czynnościowego następuje, uwalnianie
przekaźników do szczeliny synaptycznej.
Substancje neuroprzekaźnikowe należą do związków o różnej budowie chemicznej. Są to:
•
acetylocholina
•
aminy: adrenalina, noradrenalina, dopamina, serotonina (5 – hydroksytryptamina, 5-HT)
•
aminokwasy: kwas
γ
–aminomasłowy (GABA), kwas glutaminowy, kwas asparaginowy,
•
peptydy: enkefaliny, endorfiny, substancja P, neurotensyna, somatostatyna.
Acetylocholina – neuromodulator konsolidacji pamięci (percepcja, kojarzenie),
niska ekspresja emocji: opanowanie, chłodna analiza; regulacja cyklu snu, inicjacja snu REM;
Noradrenalina – odgrywa ważną rolę w procesach snu i czuwania, regulacji koncentracji i uwagi
oraz procesach uczenia się i pamięci.
Dopamina –
Występuje w kilku odrębnych szlakach:
•
szlak nigrostriatalny – związany jest z regulacją procesów ruchowych, napędu ruchowego, koordynacji
oraz napięcia mięśniowego; wchodzi w skład tzw. układu pozapiramidowego,
•
szlak mezolimbiczny lub mezokortykolimbiczny – jest silnie związany z procesami emocjonalnymi,
szczególnie z tzw. układem nagrody
•
szlak guzowo–lejkowaty – bierze udział w regulacji czynności hormonalnych, hamuje uwalnianie
prolaktyny
w przysadce i reguluje uwalnianie gonadotropin przysadkowych
Serotonina – odgrywa rolę hamującą w procesach regulacyjnych OUN. Związana jest z mechanizmami
snu, procesami emocjonalnymi, z pobudzeniem ruchowym, z popędem seksualnym i łaknieniem;
wpływa też na przekaźnictwo bodźców czuciowych i bólowych.
Kwas
γγγγ
–aminomasłowy – uznawany jest za główny przekaźnik hamujący w OUN,
pobudzenie aktywności tego układu wpływa rozluźniająco na mięśnie szkieletowe,
działa uspokajająco, nasennie i przeciwdrgawkowo.
2
Według klasyfikacji DSM–IV (klasyfikacja Amerykańskiego Towarzystwa Psychiatrycznego)
i ICD–10 (Międzynarodowa klasyfikacja zaburzeń psychicznych i zaburzeń zachowania)
możemy wyróżnić następujące typy zaburzeń psychicznych:
•
zaburzenia nerwicowe związane ze stresem i pod postacią somatyczną (kategoria F40– F48)
„zaburzenia obsesyjno-kompulsywne”(F42)
•
afektywne zaburzenia nastroju: depresja (F 32), mania (F30),
zaburzenia afektywne dwubiegunowe czyli depresyjno – maniakalne (F31)
•
schizofrenia (kategoria F20 – F29)
Dodatkowe grupy związane z uzależnieniami
•
„zaburzenia psychiczne i zaburzenia zachowania spowodowane używaniem substancji
psychoaktywnych” F10-F19
F10 alkoholizm, F11 opiaty, F15 kofeina → wycofana z klasyfikacji, F16 halucynogeny, F17 tytoń
•
zaburzenia osobowości i zachowania dorosłych (F60–F69) → zaburzenia nawyków i popędów
(impulsów)” do których zaliczany jest m.in. patologiczny hazard (F 63.0)
ale też inne silne uzależnienia behawioralne : uzależnienie od internetu, pracoholizm, zakupoholizm,
uzależnienie od seksu (wiele odmian: fantazjowanie, uwodzenie, podglądactwo, gry erotyczne),
tanoreksja (uzależnienie od opalania
tan → opalać się
), bigoreksja (
chęć bycia umięśnionym
),
ortoreksja (
patologiczne przestrzeganie spożywania zdrowej żywności
)
W maju 2013r. weszła w życie nowa wersja klasyfikacji DSM–V a w roku 2015 nowa wersja
międzynarodowej klasyfikacji zaburzeń psychicznych → ICD–11
Zaburzenia nerwicowe związane ze stresem
Należą do grupy lżejszych zaburzeń psychicznych będących reakcją organizmu na silne bodźce środowiska
zewnętrznego.
Są to zaburzenia emocjonalne wywołane sytuacjami stresowymi w codziennym życiu zawodowym
i społecznym, utrudniające kontakty z otoczeniem i wykonywanie czynności życiowych.
Często towarzyszące temu nadmierne napięcie układu sympatycznego prowadzi do zaburzeń
wegetatywnych (kołatanie serca, bóle brzucha, przyśpieszenie oddechu).
Stopień nasilenia objawów zależy od siły bodźców je wywołujących, częstości ich występowania
jak również od cech osobowości pacjenta, sumy skumulowanych doznań i przeżyć zapamiętanych
z dzieciństwa oraz aktualnych warunków środowiskowych.
3
Zaburzenia psychotyczne
Są długotrwałym stanem chorobowym o nieznanej etiologii, który wynika z zaburzeń funkcjonowania
mózgu prowadzących do nieobiektywnego postrzegania rzeczywistości przez chorego.
Najpoważniejszą formą psychozy jest schizofrenia manifestująca się dwoma typami objawów –
wytwórczych(pozytywnych) i negatywnych.
Do objawów wytwórczych (zwanych objawami „pozytywnymi”) zalicza się:
– zespół usystematyzowanych urojeń o charakterze prześladowczym,
– nasilone omamy słuchowe (głosy komentujące i prowadzące dialog z pacjentem),
– stan oniryczny ( urojenia „dziania się” – chory przeżywa sytuacje, w których jest aktorem) i
– objawy katatoniczne :
1) zastyganie (brak inicjacji ruchowej powodujący pozostawanie nawet w bardzo niewygodnej pozycji),
2) osłupienie (spadek reaktywności na bodźce zewnętrzne) czy
3) pobudzenie (z bezcelową aktywnością ruchową).
Do objawów „negatywnych” (tzw. osiowych) zalicza się :
– zaburzenie myślenia – rozkojarzenie, przemieszanie wątków wypowiedzi, niespodziewane skojarzenia,
brak powiązania treści z rzeczywistością ,
– obniżenie napędu psychoruchowego połączone z apatią i uczuciem pustki,
– abulię → niezdolność do podejmowania decyzji i ukierunkowanego działania,
– anhedonię → utratę zdolności odczuwania przyjemności,
– stępienie emocjonalne z ubóstwem mowy, postępujące ograniczenie kontaktu z otoczeniem
aż do objawów
– autyzmu → pełne zamknięcia się w sobie bez kontaktów z otoczeniem .
Depresja
Jest zaburzeniem afektywnym o nieznanej etiologii charakteryzującym się:
– silnym obniżeniem nastroju i złym samopoczuciem (silny smutek, przygnębienie)
– brakiem odczuwania przyjemności towarzyszącej określonym przeżyciom → anhedonia,
– obniżeniem napędu psychoruchowego (spowolnienie myślenia, utrata energii, poczucie ciągłego
zmęczenia fizycznego),
– zaburzeniem rytmu snu ( sen płytki, przerywany, senność w ciągu dnia) i
– lękiem ( napięcie, niepokój bez uzasadnionej przyczyny, trwożliwe oczekiwanie zagrożenia).
Spadek wszelkiego rodzaju aktywności życiowej czyni pacjenta niezdolnym do prowadzenia normalnego
trybu życia. W najcięższych postaciach depresji u pacjentów przy braku odpowiedniej terapii dochodzi
do samookaleczeń i samobójstw.
Mania lub stan maniakalny jest przeciwieństwem depresji.
Charakteryzuje się
– nieuzasadnionym podwyższonym nastrojem,
– wzmożonym poczuciem własnej wartości, przesadną oceną swoich możliwości,
– wzmożoną aktywnością ruchową, której towarzyszy poczucie niespożytej energii i braku zmęczenia,
– podejmowaniem pochopnych działań z dążeniem do natychmiastowej realizacji pomysłów
(zbędne zakupy, przypadkowe podróże, nieprzemyślane inwestycje),
– rozdrażnieniem lub agresją słowną i fizyczną w przypadku przeszkód ze strony otoczenia .
Zaburzenie afektywne dwubiegunowe ChAD (depresyjno – maniakalne) charakteryzuje się
nawrotami obniżonego nastroju, spadku energii i aktywności naprzemiennie z podwyższeniem nastroju,
wzmożoną energią i zwiększoną aktywnością.
Stosowanie leków stabilizujących nastrój zmniejszające (lub wydłużające) cykliczność zmian, poprawiające
funkcje poznawcze w okresie eutymii (stan neutralnego nastroju) oraz w profilaktyce nawrotów (epizody
manii działają silnie neurotoksycznie)
4
W grupie zaburzeń afektywnych znajdują się również :
•
ciężkie zaburzenia lękowe
prowadzące do depresji takie jak :
fobia społeczna (chorobliwa nieśmiałość, lęk towarzyski) –uporczywy lęk przed określonymi sytuacjami
społecznymi : towarzyskimi lub zawodowymi;
agorafobia – lęk przed przebywaniem na otwartej przestrzeni
klaustrofobia – lęk przed przebywaniem w ciasnych pomieszczeniach;
zaburzenia obsesyjno–kompulsyjne (nerwica natręctw) –przymus psychiczny do wielokrotnego
powtarzania określonego zachowania (rytuału) np. częste mycie rąk;
lęk nasila się przy zaniechaniu czynności przymusowej;
ataki paniki – niespodziewane uczucie silnego lęku z poceniem się, dusznością i bólem w klatce
piersiowej.
•
zespół stresu pourazowego, który rozwija się w następstwie bardzo silnego życiowego przeżycia
emocjonalnego (pacjenta meczą natrętne myśli i koszmary senne związane z urazem).
Stosowane w lecznictwie leki psychotropowe wpływają silnie na czynności psychiczne człowieka poprzez
wpływ na substancje neuroprzekaźnikowe w określonych strukturach ośrodkowego układu nerwowego
oddziaływują na psychikę człowieka. Są przykładem leków działających objawowo.
Ze względu na podobieństwa symptomów schizofrenii i depresji dwubiegunowej można zauważyć
skuteczność terapii i stosowanie leków przeciwpsychotycznych i przeciwdepresyjnych nowej generacji
w obu typach schorzeń.
Teoria dopaminowa schizofrenii – głównym mechanizmem działania NL jest blokada receptorów
dopaminowych typu D
2
.Ich skuteczność zaowocowała dopaminową teorią etiologii schizofrenii;
inny dowód to dopaminowy mechanizm działania amfetaminy wywołujący podobne symptomy co
schizofrenia.
Drogi dopaminowe w OUN
(1) Szlak mezolimbiczny – (śródmózgowie do nucleus accumbens ) → pobudzenie aktywności DA
w tym układzie wywołuje halucynacje i inne efekty pozytywne schizofrenii,
(2) Szlak mezokortykolimbiczny – (śródmózgowie do kory przedczołowej) → szlak odpowiedzialny
za emocje, zmniejszona aktywność DA prowadzi do objawów negatywnych jak: apatia, brak motywacji,
anhedonia
(3) Szlak nigrostriatalny – (substancja czarna do striatum) → DA związane z regulacją procesów
ruchowych, napędu ruchowego, koordynacji oraz napięcia mięśniowego;
wchodzi w skład tzw. układu pozapiramidowego
→ blokada DA powoduje efekty pozapiramidowe, zaburzenia w ruchu zamiarowym
(4) Szlak guzowo-lejkowaty– (podwzgórze) regulacja uwalniania gonadotropin przysadkowych
→ blokada DA powoduje zwiększone uwalnianie prolaktyny, efekty: mlekotok, ginekomastia,
zaburzenia cyklu miesiączkowego, zaburzenia libido
Wprowadzenie w r.1950 chlorpromazyny całkowicie zmieniło oblicze dzisiejszej psychiatrii
Wr.1950 synteza chlorpromazyny Paul Charpentier zsyntetyzował pierwszy lek neuroleptyczny w
laboratorium Rhone-Poulenc we Francji. W r.1952 chlorpromazyna pod nazwą Largactyl została
zastosowana klinicznie do terapii schizofrenii w Wojskowej Klinice Psychiatrycznej w Paryżu
…Od czasu wprowadzenia leków neuroleptycznych do lecznictwa psychiatrycznego okres hospitalizacji
bardzo się skrócił, można było otworzyć oddziały, znieść środki przymusu bezpośredniego…
Leksykon leków prof. Kornel Gibiński
5
Leki przeciwpsychotyczne
Są podstawową grupą leków w terapii psychoz głównie zespołów schizofrenicznych.
Wyróżniamy wśród nich typowe i atypowe leki przeciwpsychotyczne.
Typowe leki przeciwpsychotyczne – najstarsza grupa leków nazywanych także neuroleptykami.
►
Mechanizm ich działania jest związany :
○ z blokowaniem receptorów dopaminowych D
2
w mózgu, efektem jest działanie
przeciwpsychotyczne polegające na :
usuwaniu objawów wytwórczych,
tłumieniu pobudzenia emocjonalnego i agresywności
oraz zmniejszeniu napędu psychoruchowego.
niestety nie usuwają objawów negatywnych.
Działanie przeciwpsychotyczne jest głównie związane z blokada receptorów dopaminergicznych
w układzie mezolimbicznym i mezokortykalnym.
Oba te układy neuronalne są związane z procesami emocjonalnymi
○ z blokowaniem receptorów
α
αα
α
1111
wzmacnia działanie przeciwpsychotyczne NL odpowiada za działanie uspokajające i hipotensyjne
○ z blokowaniem receptorów cholinergicznych M – działanie niepożądane :
suchość błony śluzowej jamy ustnej, rozszerzenie źrenic, zaburzenia akomodacji,
trudności w oddawaniu moczu
○ z blokowaniem receptorów serotoninowych może nasilać efekt neuroleptyczny
○ z blokowaniem receptorów H
1
działanie uspokajające
○ zróżnicowany wpływ na obroty GABA
○ zwiększenie stężenia enkefaliny metioninowej
○ zaburzenie czynności ośrodka termoregulacji w podwzgórzu
►
poza psychiatrią niektóre z omawianych leków są stosowane jako leki o działaniu przeciwwymiotnym
przeciwczkawkowym
a także jako leki pomocnicze w chorobach psychosomatycznych takich jak: świąd, choroba wrzodowa,
zawroty głowy. oraz jako leki potęgujące działanie przeciwbólowe (koanalgetyki)
►
Dawkowanie leków przeciwpsychotycznych jest dobierane indywidualnie w zależności od stanu
klinicznego oraz od reakcji pacjenta na lek.
►
U osób starszych (po 65 roku życia) stosuje się dawki na ogół o połowę mniejsze.
►
Istotny efekt antypsychotyczny uzyskuje się na ogół po 2 tygodniach terapii.
Uważa się, że jest to okres czasu niezbędny do rozwoju zmian adaptacyjnych w układach
neuroprzekaźnikowych OUN.
►
U większości chorych wymagane jest przewlekłe leczenie farmakologiczne ( czasami do końca życia).
►
Objawy niepożądane → podawanie neuroleptyków przez długi okres czasu wywołuje liczne objawy
niepożądane:
•
spowolnienie, senność, obniżenie progu drgawkowego
•
zmniejszenie aktywności życiowej nawet z objawami depresji,
•
niepokój i pobudzenie przy stosowaniu NL o działaniu aktywizującym (flupentyksol, sulpiryd, pimozyd)
•
objawy pozapiramidowe – są skutkiem blokady receptorów dopaminergicznych w układzie
nigrostriatalnym, którego aktywność ma wpływ na napęd ruchowy, koordynację oraz napięcie
mięśniowe.
ostre dyskinezy wczesne – ruchy pląsawicze, ruchy atetotyczne (nieskoordynowane skurcze mięśni
ago i antagonistycznych)
późne dyskinezy – (wzrost liczby i zwiększona wrażliwość receptorów D
2
) charakteryzujące się dużą
różnorodnością ruchów mimowolnych w obrębie mięśni twarzy, ust i języka (grymasy, ruchy żucia,
ssania, wypychania języka, wydymania policzków; objawy te nasilają się pod wpływem emocji)
poważnie utrudniają funkcjonowanie chorych i są trudne do leczenia
akatyzja – niemożność utrzymania stałej pozycji siedzenia w miejscu, stania lub leżenia (zespół
niespokojnych nóg) objaw połączony z drażliwością → może być przyczyną agresji i prób samobójczych
dystonia – napadowe skurcze mięśni połączone z usztywnieniem i ruchami mimowolnymi,
skręcanie i wyginanie różnych części ciała co daje nienaturalną postawę ciała
zespół parkinsonoidalny – sztywność mięśni, drżenia, ślinotok, łojotok, zlewne poty,
zmniejszenie ogólnej ruchliwości, zaburzeniami mimiki twarzy (maskowatość twarzy), zwiększone
napięcie mięśniowe, drżenia zamiarowe.
skutecznym lekiem zmniejszającym poneuroleptyczne zaburzenia pozapiramidowe, przede
wszystkim drżenia, jest lek cholinolityczny – biperiden (Akineton).
6
•
zaburzenia endokrynologiczne – wzrost wydzielania prolaktyny (wskutek blokady receptorów
dopaminergicznych w układzie guzowo-lejkowym, który jest związany z funkcją podwzgórza)
objawy łagodzi bromokryptyna
zaburzenia cyklu miesiączkowego, libido
•
złośliwy zespół poneuroleptyczny ZZN (ang. NMS – Neuroleptic Malignant Syndrome ) – jest
rzadkim(0,5–1%), ale poważnym działaniem niepożądanym, które może rozwinąć się nagle w ciągu
kilku godzin lub po kilku dniach stosowania leku. Czasem kończy się śmiercią (20%).
Nie zależy od wieku chorego, ani od dawki neuroleptyku.
Przyczyną jest prawdopodobnie silna reakcja uczuleniowa na blokadę receptorów dopaminergicznych.
Do objawów ZZN należą:
wysoka gorączka, obfite pocenie się, sztywność mięśni, drżenia mięśniowe, utrudnione połykanie,
zaburzenia świadomości od stanu splątania do śpiączki,
częstoskurcz serca, niestabilne ciśnienie krwi, niemiarowe tętno
nietrzymanie moczu, ostra niewydolność nerek, mioglobinuria (rabdomioliza → obecność w moczu
mioglobiny z mięśni na skutek uszkodzenia tkanki mięśniowej) .
W badaniach laboratoryjnych stwierdza się :
podwyższenie liczby leukocytów, wzrost poziomu enzymu – kinazy fosfokreatynowej (CPK) w surowicy
krwi.
Postępowanie terapeutyczne w ZZN:
odstawienie leków przeciwpsychotycznych, dążenie do obniżenia temperatury ciała (okłady, kąpiel
ochładzająca),
podanie dożylne diazepamu (3–5 mg) i dantrolenu – leku miorelaksacyjnego (1 mg/kg, następnie
dawkę powtarza się aż do ustąpienia objawów, maksymalnie do 10 mg/kg)
oraz bromokryptyny – agonisty receptora dopaminowego (5 mg doustnie, a nie więcej niż 20 mg).
•
zaburzenia układu krążenia
ortostatyczne spadki ciśnienia – blokada receptorów
α
działanie kardiotoksyczne
•
zaburzenia hematologiczne : leukopenia, eozynofilia, zaburzenia krzepliwości
•
reakcje alergiczne na światło
•
zaburzenia metaboliczne i przyrost masy ciała – nowe generacje NL
•
zespół poiniekcyjny – uspokojenie aż do śpiączki, lub stan majaczeniowy: splątanie, dezorientacja,
pobudzenie, lęk, zaburzenia funkcji poznawczych, objawy pozapiramidowe: zaburzenia mowy, ataksja,
agresja, zawroty głowy, osłabienie, nadciśnienie, drgawki
lek powinien być podany głęboko domięśniowo przez przeszkolonego pracownika → unikać podania
produktów do naczynia krwionośnego, pacjentów należy obserwować w placówkach służby zdrowia
przynajmniej 3 h po iniekcji, przed każdym wstrzyknięciem należy upewnić się , że pacjent nie uda się
samotnie do domu.
•
W czasie terapii lekami neuroleptycznymi nie wolno prowadzić pojazdów mechanicznych, ponieważ w
wyniku działania leków może dojść do pogorszenia sprawności psychomotorycznej
•
Interakcje : Neuroleptyki nasilają działanie depresyjne na OUN leków nasennych, znieczulających,
opioidowych i alkoholu.
Typowe leki przeciwpsychotyczne
1. Pochodne fenotiazyny
Alifatyczne
Promazyna ( Prazine )
Chlorpromazyna ( Thorazine )
Trifluopromazana ( Psyquil )
Piperydynowe
Thioridazyna ( Melleril )
Mesorydazyna ( Serentil )
Piperazynowe
Trifluoperazine ( Stelazine )
Perphenazine ( Trilifon )
Fluphenazine ( Prolixene )
2. Pochodne tioksantenu
Chlorprotiksen ( Taractan ), Flupentiksol ( Depixol ),
Zuclopentiksol ( Clopixol )
7
3. Pochodne butyrofenonu
Haloperidol ( Haldol )
Droperidol ( Inapsine )
Moperon ( Luvatren )
4. Pochodne dwufenylobutylopiperydyny
Pimozyd ( Orap )
5. Pochodne indolu
Molindon (Moban) → strukturalnie zbliżony do serotoniny
Atypowe leki przeciwpsychotyczne
Dwuchlorofenylopiperazyny Aripiprazol ( Abilify )
Benzamidy Sulpiryd, Amisulpirid
Dwubenzodiazepiny Klozapina ( Clozaril
Dwubenzotiazepiny Olanzapina ( Zyprexa )
Benzyzoksazole Risperidon ( Risperdal )
Dibenzotiazepiny Kwetiapina ( Seroquel )
Imidazolidyny Sertindol ( Serdolec )
Benzotiazylopiperazyny Ziprasidon ( Geodon )
Dibenzooksepinopirole Asenapina Azenapina (Saphris, Sycrest) nowy!
Leki o przedłużonym działaniu : poprawiają współpracę z chorym, zapewniają stabilne stężenie leku
w organizmie i wydłużenie czasu remisji, zmniejszają ryzyko występowania objawów niepożądanych
ryzyko : braku skuteczności, nietolerancji przez pacjenta, zaprzestanie leczenia
Długodziałające neuroleptyki atypowe → droga domięśniowa
risperidon (schizofrenia, CHAD z szybką zmianą faz czas dz. 2 tyg.),
paliperidon (schizofrenia i zaburzenia schizoafektywne, czas dz. 4 tyg.) ,
olanzapina (schizofrenia czas dz. 2-4 tyg.),
aripiprazol (schizofrenia czas dz. 4 tyg., CHAD → w badaniach),
iloperidon → badania w schizofrenii
III generacja leków przeciwpsychotycznych
Aripiprazol, Perospiron, Lurazidon
Nowe leki przeciwpsychotyczne
Iloperidon, Paliperidon, Bionanseryna, Zotepina, Klokapramina
Najważniejsze grupy typowych leków przeciwpsychotycznych
Pochodne fenotiazyny
Chlorpromazyna - najstarszy lek przeciwpsychotyczny. Ma silne działanie uspokajające i słabsze
przeciwpsychotyczne.
Wykazuje silne działanie przeciwwymiotne i przeciwczkawkowe. Stosowana w psychozach z pobudzeniem
psychoruchowym i agresywnością.
Działania niepożądane:
spadek ciśnienia tętniczego (ortostatyczny), zaburzenia rytmu serca, działanie depresjogenne, obniżenie
progu drgawkowego, parkinsonizm polekowy, objawy alergiczne, przebarwienia skóry, zaburzenia
miesiączkowania, ginekomastia, leukopenia,
ryzyko uczynnienia choroby wrzodowej.
Uwaga! W trakcie przygotowywania roztworów do wlewów dożylnych u personelu mogą wystąpić
kontaktowe zapalenia skóry.
Preparat
Fenactil– doustnie, domięśniowo 25 mg trzy razy dziennie, maksymalnie 600 mg na dobę; dożylnie (wlew)
50 – 100 mg/ 24 godz.
8
Flufenazyna - lek o silnym działaniu na objawy wytwórcze psychoz, wykazuje też działanie aktywizujące
i antyautystyczne (autyzm – ograniczenie kontaktów i izolowanie się od otoczenia);
Wywołuje niepożądane działania neurologiczne o umiarkowanym nasileniu.
Preparaty
Mirenil – doustnie 1–5 mg dziennie, maksymalnie 10–20 mg/ 24 godz;
Moditen action prolongee – forma o przedłużonym działaniu, do stosowania domięśniowego
co 1 – 4 tygodnie, korzystna w leczeniu podtrzymującym.
Lewomepromazyna – działa silnie uspokajająco i przeciwdepresyjnie, słabiej przeciwpsychotycznie.
Wywołuje słabe objawy neurologiczne. Stosowana w psychozach z objawami pobudzenia ruchowego
i obniżonym nastrojem oraz w premedykacji do znieczuleń przedoperacyjnych.
Preparat
Tisercin – doustnie do 300 mg dziennie, domięśniowo (25mg jest równoważne 50 mg leku podanego
doustnie);
dożylnie (wlew) do 50 mg trzy razy na 24 godz.
Tioridazyna – wykazuje łagodne działanie uspokajające, słabe przeciwpsychotyczne, nie wywołuje
niepożądanych objawów neurologicznych, ma silne działanie cholinolityczne.
Stosowany w leczeniu objawów wytwórczych psychoz, w nerwicach ze stanami lękowymi oraz w leczeniu
odwykowym – toksykomaniach i przewlekłym alkoholizmie.
Preparat
Thioridazin – doustnie
Pochodne tioksantenu
Flupentyksol – działa silnie przeciwpsychotycznie, przeciwdepresyjnie, przeciwlękowo.
Niepożądane objawy neurologiczne są słabo nasilone. Stosowany w schizofreniach ze spadkiem aktywności.
Preparaty
Fluanxol – doustnie 1–3 mg dziennie maksymalnie do 40 mg w trzech dawkach podzielonych.
Fluanxol depot – domięśniowo, forma depot umożliwia podawanie leku co 2 – 4 tygodnie.
Pochodne butyrofenonu
Droperydol - działa silnie uspokajająco, przeciwlękowo, przeciwwymiotnie. Stosowany w premedykacji
do znieczulenia ogólnego i w neuroleptanalgezji.
Preparat
Droperidol – dożylnie 0,25 – 1mg na 3 – 6 minut przed rozpoczęciem znieczulenia.
Haloperydol – ma silne działanie antypsychotyczne. Jest stosowany głównie w stanach silnego
pobudzenia psychomotorycznego w schizofrenii, psychozach pooperacyjnych i starczych.
Znosi objawy niepokoju i agresji.
Jest skuteczny w uporczywych wymiotach i w terapii Zespołu Tourett’a – wrodzone zaburzenie
neurologiczne charakteryzujące się występowaniem licznych tików ruchowych i werbalnych
kaprolalia –niedająca się opanować potrzeba wypowiadania nieprzyzwoitych słów lub przekleństw
echolalia– powtarzanie słów lub zwrotów wypowiedzianych przez inne osoby.
Haloperidol wykazuje bardzo silne działanie przeciwpsychotyczne ale też powoduje silne niepożądane
objawy neurologiczne → objawy pozapiramidowe
Preparaty
Haloperidol – w stanach silnego pobudzenia domięśniowo 5–10 mg jednorazowo, doustnie 10–15 mg
na dobę w dawkach podzielonych
Haldol decaonate – preparat o przedłużonym działaniu do stosowania domięśniowego co 2 – 4 tygodnie
Neuroleptanalgezja NLA – stan charakteryzujący się zobojętnieniem psychicznym i zniesieniem bólu
bez utraty świadomości.
Można go wywołać podając neuroleptyk i opioidowy lek przeciwbólowy (chlorpromazyna + fentanyl,
droperidol + fentanyl).
Dawki neuroleptyku oraz leku przeciwbólowego dobiera się indywidualnie w zależności od potrzeby.
Neuroleptanalgezję stosuje się w bólach po zawale serca, w premedykacji lub znieczuleniu u chorych z
dużym ryzykiem operacyjnym lub w przypadku bolesnych zabiegów diagnostycznych, w czasie, których
ważny jest kontakt słowny z pacjentem.
Klasyczna metoda NLA jest obecnie modyfikowana – stosuje się diazepam lub inne benzodiazepiny
mówimy wówczas o ataranalgezji
9
Atypowe leki przeciwpsychotyczne (leki II generacji, LPPII)
W porównaniu z klasycznymi neuroleptykami charakteryzują się większą wybiórczością działania wobec
struktur limbicznych, blokują mniejszą pulę receptorów dopaminowych D
2
i silnie blokują receptory
serotoninowe, co w konsekwencji zmniejsza ryzyko występowania neurologicznych objawów niepożądanych
(efektów pozapiramidowych).
Charakteryzują się tym, że:
•
rzadziej wywołują niepożądane objawy neurologiczne
•
nie mają niekorzystnego wpływu na procesy pamięciowe i poznawcze
•
osłabiają lub znoszą objawy negatywne psychoz
•
są często skuteczne w przypadkach psychoz opornych na działanie neuroleptyków
LPPII są lepiej tolerowane przez pacjentów, są skuteczniejsze w leczeniu objawów negatywnych
schizofrenii, czy też objawów afektywnych (związanych z emocjami), cechą niekorzystną jest możliwość
wywołania zespołu metabolicznego otyłość, cukrzyca oraz zaburzenia seksualne
Zaleca się stałe monitorowanie parametrów biochemicznych u pacjentów z ryzykiem rozwoju cukrzycy.
Działania niepożądane leków drugiej generacji LPPII
•
Objawy hiperprolaktynemii towarzyszyły od dawna leczeniu przeciwpsychotycznemu.
Zaliczyć do nich należy zaburzenia cyklu miesięcznego u kobiet (aż do braku miesiączki), wzrost
objętości gruczołów mlekowych, mlekotok i zaburzenia funkcji seksualnych.
Odległym następstwem hiperprolaktynemii może być osteoporoza kości.
Objawy hiperprolaktynemii są uciążliwe dla chorych, bywają powodem zwracania się o pomoc
do lekarzy innej specjalności oraz powodem stosowania leczenia korygującego, które niekiedy jest
ryzykowne (np. stosowanie bromokryptyny może wiązać się z pogorszeniem stanu psychicznego).
Dlatego lepszą strategią jest zmniejszenie dawki leku lub zmiana leku na inny, nie powodujący tych
objawów.
•
Podobnie wzrost masy ciała w czasie leczenia neuroleptykami obserwowany był od dawna.
Wiązany bywa ze zmianą trybu życia chorych (mniej aktywności ruchowej, dużo leżenia w łóżku), ze
stosowaniem nieodpowiedniej diety (dużo produktów tuczących, węglowodanów) oraz z działaniem
samego leku. Coraz częściej mówi się o tym, że wzrost masy ciała oraz zaburzenia gospodarki
węglowodanowej (nieprawidłowa tolerancja glukozy, cukrzyca typu II) mogą współistnieć
ze schizofrenią, a ujawniają się w czasie podjęcia leczenia, kiedy to wykonuje się odpowiednie
badania laboratoryjne. Może to więc być rozpoznanie zaburzeń wcześniej już istniejących.
U części chorych dochodzi jednak do zaburzeń gospodarki węglowodanowej już w czasie leczenie
przeciwpsychotycznego.
•
Wydłużenie odcinka Q-T w zapisie EKG obserwowane było już wcześniej podczas leczenia
neuroleptykami klasycznymi. Zaburzenia rytmu serca mogą prowadzić do odczuwanej
nieprzyjemnie arytmii, zawrotów głowy, uczucia duszności czy omdleń. Poważnym powikłaniem
może być zjawisko migotania komór.
Na szczęście zdarza się to niezwykle rzadko.
•
Dotychczasowe doświadczenia w stosowaniu LP2G sugerują, że późne dyskinezy mogą występować
rzadziej po leczeniu tymi lekami niż po leczeniu lekami klasycznymi.
Uważa się, że potencjalne zagrożenie występowaniem późnych dyskinez wiązać trzeba z silnym
powinowactwem leku do receptora D
2
.
LP2G mają mniejsze powinowactwo do tego receptora niż leki klasyczne, uważa się że ich potencjał
wywołania późnych dyskinez jest także mniejszy.
Przykładowe leki :
Olanzapina – wykazuje silniejsze powinowactwo do receptorów serotoninowych(5-HT
2A, 2C,3,4
)
niż do receptorów dopaminowych (D
1
-D
4
), dlatego skutecznie znosi objawy negatywne.
Jest dobrym lekiem przeciwmaniakalnym oraz stabilizującym nastrój, skutecznym w zapobieganiu
nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej.
W trakcie leczenia należy monitorować równowagę wodno–elektrolitową; unikać odwodnienia lub
przegrzania organizmu.
Interakcje: Może nasilać działanie leków hipotensyjnych.
Uwaga:
Niebezpieczny spadek ciśnienia tętniczego może wystąpić po podaniu leku o działaniu
β
- adrenomimetycznym
np. dopaminy lub epinefryny u chorego leczonego olanzapiną (!).
Preparaty: Zolafren, Zyprexa velotab – doustnie 10 mg dziennie, maksymalnie 20 mg
10
Ziprazidon – bloker receptorów D
2
oraz 5-HT
2A
,5-HT
2C
, 5-HT
1D
i agonista 5-HT
1A
,ponadto hamuje
wychwyt zwrotny serotoniny i noradrenaliny w synapsach. Profil receptorowy powoduje, że w
przeciwieństwie do olanzapiny nie wpływa na gospodarkę lipidową, glikemię oraz nie zwiększa masy ciała.
Stosowany w leczeniu różnych postaci schizofrenii i stanach maniakalnych choroby dwubiegunowej.
Obserwuje się korzystne efekty przy politerapii typu olanzapina - ziprazidon .
Preparaty
Geodon, Zeldox, Zipragen – kaps. 20, 40,60,80 mg
Rysperydon - wykazuje zrównoważone działanie na receptory serotoninowe i dopaminowe.
Skuteczny w leczeniu ostrych i przewlekłych postaci psychoz opornych na inne leki oraz w leczeniu objawów
negatywnych psychoz. Może spowodować bezsenność, pobudzenie, lęk i bóle głowy.
Preparaty
Rispolept, Risset – doustnie 1–2 mg pierwszego dnia, 2–4 mg drugiego dnia, 3–6 mg od trzeciego dnia
terapii; maksymalnie
26 mg dziennie
Loksapina – ma umiarkowane działanie na objawy wytwórcze psychoz.
Wskazana w zespołach urojeniowych o umiarkowanym natężeniu oraz psychozach alkoholowych
i starczych.
Preparaty
Loxitane, Loxapac – doustnie, domięśniowo 50–150 mg dziennie.
Klozapina – najstarszy lek atypowy, duża skuteczność w przypadkach opornych na inne leki
neuroleptyczne.
Stosowana w opanowaniu pobudzenia maniakalnego jako środek silnie uspokajający, przeciwpsychotyczny
i antyautystyczny.
Nie należy jej stosować doraźnie w celu uspokojenia pacjenta. W trakcie terapii u ok. 1 – 2% chorych może
wystąpić agranulocytoza prowadząca do anemii aplastycznej. Największe ryzyko tego niebezpiecznego
działania jest miedzy 4 a 18 tygodniem leczenia.
Przed rozpoczęciem terapii należy ocenić u pacjenta liczbę leukocytów i obraz białokrwinkowy (rozmaz).
W trakcie terapii konieczna jest częsta kontrola morfologii krwi (przez pierwsze pół roku co tydzień, prze
kolejne pół roku co dwa tygodnie, potem raz w miesiącu). Klozapina nasila działanie innych leków
uszkadzających układ białokrwinkowy.
Ponieważ może wywołać częstoskurcz serca, dlatego zalecane jest równoczesne stosowanie
β
–adrenolityku.
Preparaty
Klozapol – doustnie; Leponex – domięśniowo.
Kwetiapina – wpływa korzystnie na objawy pozytywne i negatywne schizofrenii, wykazuje dużą
skuteczność podobną do chlropromazyny bez wpływu na zwiększone uwalnianie prolaktyny
Stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami rytmu serca i skłonnościami do niskiego ciśnienia
Preparaty
Quetiapine, Symquel, Loquen, Ketrel – doustnie
Sulpiryd – wykazuje silne działanie aktywizujące, przeciwdepresyjne i słabe przeciwpsychotyczne.
Jest silnym lekiem antyautystycznym. Daje dobre wyniki lecznicze w psychozach z obniżeniem nastroju.
Stosowany jako lek przeciwlękowy
w leczeniu abstynencji alkoholowej. Nie wywołuje objawów neurologicznych. Nasila działanie leków
hipotensyjnych oraz środków działających depresyjnie na OUN.
Preparat
Sulpiryd – doustnie, domięśniowo.
Sertindol (Serdolect) – zrównoważone działanie na receptory dopaminergiczne D
2
, serotoninergiczne
5-HT
2C
i adrenergiczne
α
1
Główne ograniczenie wysokie ryzyko wydłużenia odstępu QT
Działanie niepożądane :
nieżyt lub przekrwienie błony śluzowej nosa, zawroty głowy, parestezje, napady hiperglikemii.
Przed rozpoczęciem leczenia sertindolem należy oznaczyć stężenie potasu i magnezu w surowicy
u pacjentów z zagrożeniem istotnymi zaburzeniami elektrolitowymi.
11
Asenapina – nowy atypowy lek NL antagonista D
2
,5-HT
2A
,
α
1
, α
2
, H
1
, mała afinicja do M,
leczenie ostrych epizodów i przewlekłej postaci schizofrenii dorosłych, leczenie ostrych epizodów manii
w ChAD najczęstsze działania niepożądane : senność, zaburzenia smaku, akatyzja, wzrost masy ciała
Saphris – tabl. podjęzykowe
III generacja leków przeciwpsychotycznych LPPIII
Aripiprazol, Perospiron, Lurazidon, w trakcie badań Kariprazyna (RGH-188)
profil działania → częściowi antagoniści receptorów dopaminowych D
2
oraz agoniści 5-HT
1A
Aripiprazol (Abilify) – działanie agonistyczne na receptory D
2
, umiarkowane powinowactwo do miejsc
wychwytu zwrotnego serotoniny
Lurazidon (Latuda) – pochodna benzoizotiazolu, antagonista D
2
i
5-HT
7
( regulacja nastroju oraz
mechanizmy pamięci),agonista 5-HT
1A
, korzystny wpływ na objawy afektywne i kognitywne → 5-HT
7
, niski
profil działań niepożądanych, obserwowana senność i akatyzja
Perospiron (Lullan) – atypowy NL z grupy azapironów, antagonista D
2
, 5-HT
1
, zbliżony do risperidonu
profil receptorowy,duża skuteczność w leczeniu majaczenia, zachowań agresywnych ,w przebiegu otępienia
(istotna poprawa pamięci werbalnej),w leczeniu choroby Huntingtona oraz zaburzeń obsesyjno-
kompulsywnych opornych na leczenie .
Nowe leki przeciwpsychotyczne
Iloperidon (Fanapt, Zomaril)– pochodna benzizoksazolu, antagonista D
2
i D
3
, 5-HT
1A
, słaby antagonista D
1
i H
1
, trwają prace na postacią dépôt
w leczeniu zaostrzenia schizofrenii skuteczność jak zyprazidon, lepiej tolerowany w zakresie polekowej
sedacji i objawów pozapiramidowych, jednak powodował przyrost masy ciała, suchość w ustach, objawy
dyspeptyczne, wydłużenie QTc bez zaburzeń rytmu
Paliperidon (Invega) – pochodna benzizoksazolu, główny metabolit risperidonu, dostępny w postaci
dépôt (palmitynian),
doustnie w postaci recepturowej o kontrolowanym osmotycznie przedłużonym uwalnianiu extended release
ER skuteczny w leczeniu zaostrzenia schizofrenii i w leczeniu zaburzeń schizoafektywnych, poprawa
funkcjonowania w leczeniu ostrej manii, w redukowaniu impulsywności np. w przebiegu zaburzeń
zachowania lub u pacjentów z zaburzeniami osobowości typu borderline (→ wahania nastroju, napady
intensywnego gniewu, niestabilne silne emocje, działania autoagresywne)
lek wywołuje objawy pozapiramidowe w dużych dawkach, akatyzja, drżenie, senność, zawroty i bóle głowy,
uczucie lęku, tachykardia, ryzyko interakcji z fluoksetyną
Bionanseryna (Lonasen) – atypowy NL, antagonista 5-HT
2
i D
2
, zwiększa zewnątrzkomórkowe stężenie
dopaminy i noradrenaliny, wpływ na objawy pozytywne porównywalny do haloperidolu, korzystny wpływ
na objawy negatywne, dobra tolerancja oprócz leczenia schizofrenii zastosowanie w zespole ORS (zespół
węchowy), depresji opornej na leczenie oraz stanów majaczeniowych.
Zotepina (Nipolept) – atypowy NL, pochodna dibenzotiazepiny, antagonista D
2
, D
1
5-HT
6
i 5-HT
7,
inhibitor wychwytu zwrotnegoNA, skuteczność w ostrych epizodach schizofrenii, łagodzenie objawów
negatywnych, w schizofrenii opornej na leczenie najczęstszym działaniem niepożądanym przyrost masy
ciała, senność, suchość w ustach. Duże dawki obniżają próg drgawkowy.
Klokapramina (Clofekton) pochodna dibenoazepiny, antagonista D
2
,5-HT
2A
oraz
α
1 i
α
2, wykazuje
powinowactwo do receptorów opioidowych
σ
(sigma), skuteczność w łagodzeniu objawów pozytywnych i
negatywnych.
12
Uwagi końcowe
W terapii schizofrenii wyróżnia się leczenie fazy ostrej, potem terapię stabilizującą i leczenie
podtrzymujące.
Nie należy koncentrować się tylko na uzyskaniu doraźnego efektu ale myśleć o zapobieganiu nawrotom
i długotrwałym funkcjonowaniu pacjenta w realnym życiu z uwzględnieniem licznych działań
niepożądanych leków psychotropowych.
Wspomagająco w leczeniu psychoz stosowane są różne formy psychoterapii (terapie poznawcze
i behawioralne) pozwalające pacjentom zidentyfikować problem związku jaki występuje pomiędzy ich
myślami, emocjami i zachowaniem.
Indywidualne treningi terapeutyczne pozwalają pacjentowi lepiej ocenić własne możliwości, podnieść
samoocenę a przez to poprawić relacje w rodzinie i funkcjonowanie w społeczeństwie.
compliance – w medycynie, w szerszym znaczeniu, oznacza stopień, do jakiego zachowanie pacjenta
jest zgodne z zaleceniami medycznymi. (w zakresie przyjmowania leków, przestrzegania diety i dokonywania
zmian w stylu życia)
W terapii schizofrenii opornej na leczenie oraz u pacjentów źle współpracowujących należy rozważyć
terapię lekami o przedłużonym działaniu łącznie z iniekcjami domięśniowymi.
Postaci leków o przedłużonym działaniu:
DA: delayed absorption → opóźnione wchłanianie
DR: delayed release → opóźnione uwalnianie
EC: enteric coated → postać dojelitowa
ER: enteric release → uwalnianie jelitowe
GC: granules within capsules → mikrogranulki w kapsułkach
SR: slow release → powolne uwalnianie
SSR: sustained release → przedłużone uwalnianie
retard (z ang. opóźniać),
dépôt
dépôt
dépôt
dépôt
(z franc. magazyn, zapas),
prolongatum (z łac. przedłużony)
Leki w trakcie badań klinicznych
Bifeprunoks (DU-127,090) częściowy agonista D
2
i D
4
oraz antagonista D
3
Pimawanseryna (ACP-103)odwrotny agonista 5-HT
2A
i 5-HT
2C
,
Wabikaseryna (SCA-136) silny agonista 5-HT
2C
oraz silny antagonista 5-HT
2B
i słaby antagonista 5-HT
2A
Kariprazyna (RGH-188) antagonista D
3
, słaby, częściowy agonista 5-HT
1A
, słaby antagonista D
2
Notatki z konferencji Nowe oblicza psychiatrii, 13.04.2013 r.
Neuroobrazowanie → nowe narzędzie diagnostyczne, neuroanatomiczne markery depresji i
schizofrenii, przeanalizowanie dużej ilości przypadków chorobowych pozwoliło ustalić charakterystyczne
neuroanatomiczne zmiany OUN w chorobach psychicznych .
Ellison-Wright I
, Bullmore E.,
Schizophr Res.
2010 Mar;117(1):1-12. doi: 10.1016/j.schres.2009.12.022. Epub 2010 Jan 13.
13
ANATOMY OF BIPOLAR DISORDER AND SCHIZOPHRENIA: A META-ANALYSIS.
ChAD versus Schizofrenia – zmiany strukturalne → przełom w diagnostyce !
•
Zmniejszenie objętości istoty szarej w stosunku do HC
•
Sch – większa redukcja w ciele migdałowatym, hipokampie i pokrywce (po stronie prawej)
w stosunku do ChAD
•
Sch i ChAD – wspólne zaburzenia obejmujące korę przedczołową
•
Niejasne dane co do zakrętu obręczy
Brown i wsp . Psychiatry Res, 2011 , grey matter volume
Voxel-based morphometry of patients with schizophrenia or bipolar I disorder: A matched control study.
Brown, G.G.; Lee, J.S.; Strigo, I.A.; Caligiuri, M.P.; Meloy, M.J.; Lohr, J.
Psychiatry Research: Neuroimaging vol. 194 issue 2 November 30, 2011. p. 149-156
schizofrenia – mózg „starszy” w porównaniu do wieku; badania neuroobrazowe → przyszłość psychiatrii !!!
struktury podkorowe → objętość ciała migdałowatego
dużo wspólnych cech schizofrenii i ChAD (ang. BD) oraz różnice
cortical thickness → grubość kory w obu chorobach → w schizofrenii więcej zmian
Szlaki istoty białej zaangażowane w procesy emocjonalne
Istota biała i szara uzupełniają się; zaburzenia w istocie białej → brak łączności między strukturami
w BD istota biała gorzej funkcjonuje
Schizofrenia vs ChAD (BD) – neuroobrazowanie
•
Wiele wspólnych cech, takich jak utrata istoty szarej w różnych strukturach
•
Zmiany w BD nie były tak nasilone i rozległe jak w schizofrenii
•
Najbardziej czuły wskaźnik w ChAD – zmniejszenie objętości istoty szarej w regionach para limbicznych
zaangażowanych w procesy emocji (przedni zakręt obręczy ”pregenual”)
•
BD – mniejsze komory boczne i większe ciało migdałowate Ellison-Wright, Bullmore,2010
Moja uwaga końcowa:
Czytając piśmiennictwo poświęcone etiologii chorób psychicznych nie można nie odnieść wrażenia
kruchej granicy pomiędzy schizofrenią a depresją.
Świadczą o tym niejednokrotnie nakładające się objawy chorobowe w obrazie klinicznym obu schorzeń
i czynniki biologiczne u podstaw ich patogenezy.
W obu przypadkach bezspornie zaburzona jest równowaga mechanizmów przekaźnictwa w OUN.
O ile jednak w schizofrenii zaburzona równowaga przekaźnictwa wynika z niedoskonałości układów
kontrolnych w okresie rozwoju układu nerwowego o tyle w depresji wynika ona raczej z „wyczerpania”
możliwości naprawczych systemów kontrolnych homeostazy.