Agregacja nieprawidłowo sfałdowanych białek
Agregaty białek wywołują przede wszystkim choroby neurodegeneracyjne.
Między innymi chorobę Huntingtona i Alzheimera.
Agregacja nieprawidłowo sfałdowanych białek
Agregaty białek wywołują przede wszystkim choroby neurodegeneracyjne.
Między innymi chorobę Huntingtona i Alzheimera.
APP (transmembrane protein
amyloid precursor)
↓
A
β (amyloid beta)
↓
Włókna (amyloid fibryls)
złożone z licznych łańcuchów
białkowych ułożonych jako
stos
β-harmonijek.
Usieciowane włókna są bardzo
oporne na proteolizę (cross-β-
filament
). Są one gromadzone
pomiędzy neuronami jako tzw.
płytki starcze (senile plaques).
Molekularne podłoże choroby Alzheimera
Innym wariantem są choroby prionowe, które mogą się
przenosić na inne organizmy po zjedzeniu tkanki
zawierającej agregaty białka prionowego (PrP*)
• Creutzfeldt-Jacob (CJD) –
człowiek
• Scrapie – owce
• BSE (bovine spongiform encephalopathy) -
bydło
Choroby prionowe
PrP
C
PrP
Sc
Agregacja białek
DEGRADACJA BIAŁEK
•
powiązanie metabolizmu białek z metabolizmem
energetycznym
•
zapewnienie odpowiedniej jakości białek w komórce
przez usuwanie białek o nieprawidłowej strukturze
• dopasowanie metabolizmu do aktualnych potrzeb przez
rozkładanie enzymów i innych czynników regulujących
• regulacja wydzielania hormonów
Funkcje proteolizy wewnątrzkomórkowej:
Okresy półtrwania wybranych enzymów
Enzym
t
1/2
(dni)
Dh mleczanowa
6.0
Aldolaza
4.9
Dh glukozo-6-fosforanu
1
Glukokinaza
1
Karboksykinaza
fosfoeneolopirogronianowa
0.3
Kinaza tymidynowa
0.1
Proteazy
• Proteazy serynowe
(trypsyna, chymotrypsyna,
elastaza)
Proteazy
• Proteazy cysteinowe (papaina, katepsyny, kaspazy,
kalpainy)
• Proteazy aspartylowe (pepsyna, renina, proteaza HIV-1)
Proteazy
• Proteazy cynkowe( metaloproteazy)
- karboksypeptydazy (karboksypeptydaza A)
- kolagenazy (MMPs- matrix metalloproteases)
Główne systemy proteolityczne w komórce
•
Zależny od ubikwityny i ATP
• Lizosomalny
•
Zależny od jonów wapniowych
Rola komórkowych systemów proteolitycznych
Białka zmutowane lub
uszkodzone
Krótko żyjące białka -
regulatorowe, enzymy
kluczowe
Długo żyjące normalne białka
(np. kurczliwe)
Białka błonowe (receptory,
kanały, transportery)
B
iałka po endocytozie - białka
osoczowe, hormony,
lipoproteiny
Białka mitochondrialne
Proteasomy -
zależne od
ubikwityny i
ATP,
cytosolowe
Kalpainy,
zależne od
Ca,
cytosolowe
Katepsyny,
lizosomalne
Proteazy
mitochondrialne
Wolne
aminokwasy
Struktura ubikwityny
Poliubikwitynacja
Lizosomy
-
trawienie materiału zewnątrzkomórkowego
-
trawienie materiału wewnątrzkomórkowego
(autofagia)
Autofagia
Trzy typy autofagii
Cuervo i wsp. Autophagy, 1, 131-140 (2005)
Makroautofagia
Mizushima, Gens and Dev. 21, 2861-2873 (2007
Kondo i wsp, Nature, 5, 726 -734 (2005)
Autofagia
zależna od białek opiekuńczych (CMA)
Dice, Autophagy, 3, 295-299 (2007)
KFERQ
Znaczenie autofagii
•
dostarczanie aminokwasów podczas głodzenia
komórek
•
eliminacja makromolekuł i organelli
• transport z cytoplazmy do lizosomów
• sekwestracja/ pakowanie
Zmiany autofagii
związane z wiekiem
Cuervo i wsp. Autophagy, 1, 131-140 (2005)
Kalpainy
(CANP, Ca-activated neutral protease)
Występują w dwóch izoformach:
-m (II) milimolowe wymagania Ca
2+
-µ (I) mikromolowe wymagania Ca
2+
Choroby związane z podwyższoną aktywnością
kalpain
• Choroba Alzheimera
• Katarakta
•
Dystrofia mięśni - choroba Duchenne
•
•
Zawał mięśnia sercowego