Slajd 1

Obróbka antygenów patogenów

wewnątrzkomórkowych

Antygeny wewnątrzkomórkowe, zarówno te
które zostały otoczone błoną lub pozostają
wolne w cytozolu, dostają się do autofagosomu.
Autofagosom ulega fuzji z lizosomami, tworząc
autolizosom.

TLR-7 sygnalizuje w infekcjach wirusowych
syntezę interferonu typu 1

Antygeny endogenne (wirusowe i bakteryjne)
oraz własne są pochłaniane przez autofagosomy,
które ulegają fuzji z MHC class II-containing late
endosome (MHCIICs). Następnie, antygeny te są
nakładane na MHC w celu prezentacji ich
limfocytom T

Przykłady obróbki różnych patogenów



Groupa Streptokoków A w autofagosomie.



Mycobacterium bovis bacillus Calmette–Guérin
(BCG) obecna w mykobakterialnym
autofaagosomie (MAP), który ulega fuzji z
ciałem wielowodniczkowym (multivesicular
body) (MVB).



Wirion wirusa Herpes simplex virus type I
(HSV-1) oltoczony błoną izolacyjną, (panel
lewy), pochłonięty wewnątrz autofagosomu
(panel środkowy) oraz zdegradowany w
autolizosomie (panel prawy).

Różne aspekty odporności przeciw

wirusowej w związku z autofagią



Odporność nabyta : endogenne białka wirusowe z
autofagosomu są nakładane na MHC klasy II



Kooperacja : autofagosomy z antygenami wirusowymi
łączą się albo z lizosomami, w których cząsteczki wirusowe
ulegają zniszczeniu albo z endosomami zawierającymi TLR-7.
TLR-7 aktywuje produkcję interferonu typu 1.Wirus HSV-1
hamuje tworzenie fagoforu i fagosomu.



Supresja: jeśli antygeny wirusowe zetkną się w
autofagosomie z receptorami TLR-3,7,9 to wiążąc się z nimi
aktywują szlak produkcji IL-1, zaś hamują wydzielanie
interferonu typu 1

Różne aspekty odporności przeciw

wirusowej w związku z autofagią



Utylizacja autofagowej maszynerii: wirusy Polio
wykorzystują podwójną błonę autofagosomalną do przejścia
przez cytoplazmę i uwolnienie się z komórki na zewnątrz.



Wirusy HCV poprzez białka UPR hamują fuzję
autofagosomu z lizosomem. Ponadto, wykorzystują błonę
izolacyjną do utworzenia pęcherzyków, w których aktywnie
replikują.

Makroautofagia odgrywa rolę w obróbce antygenu
prezentowanego na MHC II klasy.

Peptydy z makroautofagii są generowane w systemie
autofagosom-

lizosomalnym. Antygeny zewnątrzkomórkowe są

pobierane przez ednocytozę/fagocytozę do przedziału
endosomalnego i degradowane przez lizosomalne proteazy.
Następnie, oba typy zdegradowanych cząsteczek przechodzą do
„late endosomal MHC class II-loading compartments (MIICs)”.
Dalszy ich los jest taki jak w przypadku klasycznej obróbki
antygenów w kontekście MHC II klasy.

Oprócz dobrze znanej klasycznej drogi obróbki
antygenów egzogennych

(extracellular antigen)

obecnie uważa się, że znaczna część ligandów MHC II
pochodzi ze

szlaku autofagowego.

Autofagia i fagocytoza „spotykają się” na etapie
tworzenia amfizomu

Herpesviruses

kodują inhibitory tworzenia autofagosomu

picornaviruses

coronaviruses

hamują fuzję autofagosomów

z lizosomami i replikują na błonach autofagosomalnych

Streptokokki grupy A

mimo, że uciekaj z endosomu (w

trakcie endocytozy) to jednak są degradowane na drodze
makroautofagi.

Shigella

flexneri

nie wchodzi do autofagosomu.

Brucella

abortus

and

Legionella pneumophila

blokują fuzję

autophagosom-

lysosom i replikują w pecherzykach

autofagowych.

Toxoplasma gondii

and

Mycobacterium tuberculosis

wykorzystują fagosomy jako nisze replikacyjne co
uniemożliwia makroautofagię

Autofagia dostarcza antygenów dla MHC II klasy.

LAMP-2a

(the transporter associated with

chaperone-mediated autophagy) (

odpowiedniki

HLA-DM

) transportują antygeny do układu MHCIICs,

z którego antygen jest przeniesiony na MHC II klasy.
Rozpoznany przez TCR komórki TH aktywuje ją.
Aktywowane TH wzmagają makroautofagię i fuzję
autofagosomu z lizosomem poprzez interferon typu
II (IFN-

γ) i członków rodziny TNF ( TNF, TRAIL, and

CD40L).

Komórki TH2 są wrażliwe na śmierć drogą
makroautofagii.

Prezentacja krzyżowa

Jest nieklasyczną prezentacją przez MHC I

klasy, podczas gdy nieklasyczna prezentacja

na MHC II klasy jest wynikiem

makroautofagii

Odporność przeciw mykobakteriom



M. tuberculosis



M. leprae



M. avium (w zaawansowanej infekcji
wirusem HIV)



M. bovis (w zaawansowanej infekcji
wirusem HIV)

Bakterie te zakażają monocyty i makrofagi.

Bakterie wykazują szereg zdolności wymykania się spod

kontroli układu immunologicznego. Należą do nich:



hamowanie autofagi



wydzielając amoniak hamują zakwaszenie fagolizosomu i nie
dochodzi do aktywacji enzymów hydrolitycznych



blokowanie efektów INF



blokowanie indukcji białek szoku cieplnego HSP itd

W wyniku tego bakteria przedostaje się do cytoplazmy i

może przetrwać w niej w stanie utajonym przez wiele lat



LAM -lipoarabinomann jest składnikiem

powierzchni komórkowej ważnym w rozpoznawaniu
bakterii przez cząsteczki CD



Białka HSP 65 i HSP 70 - podobnie rozpoznawane

przez cząsteczki CD



Białka tuberkulinowe są rozpoznawane przez

klasyczne MHC I oraz II klasy

Antygeny prątków

Figure 11-15

Początkowo prątki są wiązane do makrofagów
poprzez receptory C3R w późniejszej fazie już
aktywowane makrofagi wykorzystują receptory
TLR-2 TLR-4 TLR-

9 w wiązaniu prątków. Ligacja

poprzez TLR indukuje syntezę IL12 oraz NO. TH
wydzielają INFγ aby stymulować makrofagi.
INF

γ rekrutuje nowe makrofagi, które tworzą

ziarniniak

zakażenia prątkiem gruźlicy

Zaburzenie równowagi między układami TH1/TH2 na

korzyść TH2 może wywołać groźniejszy przebieg

gruźlicy gdyż:



niezbędny dla wzbudzenia odpowiedzi TH1 - IFN
jest produkowany w niewystarczającej ilości

przy niedoborze IFN tworzą się w płucach
ziarniniaki eozynofilowe, dochodzi do koncentracji

IL5 w tym narządzie oraz gromadzi się tam IgE

przewaga cytokin TH2 uaktywnia proces apoptozy -

szczególnie komórek TH1 oraz makrofagów

Jest to postać niekorzystna choroby

zakażenia prątkiem gruźlicy

Cechą wczesnej gruźlicy jest intensywna apoptoza i

nekroza zakażonych makrofagów.

Apoptoza wiąże się z zabiciem prątków podczas gdy

nekroza z ich uwolnienieniem do jam ciała i
krwiobiegu.

Nekroza wewnątrz ziarniniaka przyczynia się do

powstania martwicy serowatej.

zakażenia prątkiem trądu



Spolaryzowana

odpowiedź TH1, zależna

od INF , wiąże się z
postacią

tuberkuloidalną

, o

lepszym rokowaniu. W

chorobie tej zmiany

patologiczne zajmują

ograniczony obszar i są

odseparowane od

zdrowych tkanek



Spolaryzowana

odpowiedź TH2,

zależna od IL4,

wiąże się z

gorzej rokującą,

postacią

lepromatyczną

Zakażenie mykobakteriami w infekcji wirusem HIV
następuje gdy obniża się liczba komórek TCD4+

M. tuberculosis

M. avium

CD4+

250-500/mm

100/mm

M. bovis

Zakażenie mykobakteriami w infekcji

wirusem HIV



M. tuberculosis



TNF

transaktywuje

wirusa HIV



gruźlica poza płucna np.
oponowa często
prosówka



M. Avium



zakażenie drogą
pokarmową



gruźlica rozsiana, bez
ziarniniaków



wysoki poziom

TNF

gorączka i kacheksja

Infekcje Chlamydia pneumoniae (zapalenie płuc) są

powszechne i ciężkie ze względu na to,że indukują one

silny stan zapalny

EB ciałko elementarne
RB ciałko siateczkowate

Ciałko
podstawowe

Ciałko siateczkowate

Ciałko
podstawowe

Ostre infekcje wywoływane przez Chp



Zapalenie płuc, oskrzeli, gardła, zatok, wsierdzia, mięśnia
sercowego, mózgu



Przewlekłe infekcje są wynikiem faktu, że bakteria ta jest
bezwzględnym patogenem wewnątrzkomórkowym – nie
może żyć poza komórkami gospodarza i nie dosięgają ją
immunologiczne mechanizmy obronne

przewlekłe infekcje są najczęstszą formą infekcji

wywoływanych przez Chp

Chlamydia pneumoniae w przewlekłych chorobach



Badania ostatniego dziesięciolecia wykazały rolę tej

bakterii w innych chorobach:



Astmie i przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc



Chorobie Alzheimera



Chorobie niedokrwiennej serca



Chorobach układu sercowo-naczyniowego



Stwardnieniu rozsianym



Reumatoidalnym zapaleniu stawów



Mechanizmy odpowiedzi immunologicznej

przeciw

Chlamydii

W odpowiedzi przeciw chlamydii najważniejsze
są komórki TH1 oraz TC CD8+ .

Wśród limfocytów T znajdowanych w ognisku
infekcji przeważają komórki TH1 rozpoznające
antygeny Chp:

HSP10, HSP60, MOMP

Podobną specyficzność wykazują komórki TC
CD8+

Jak infekcja przez Chlamydia pneumoniae

mogłaby przyczyniać się do CHNS



1988 – u chorych z CHNS



1992 - u chorych z zawałem jest

podniesiony poziom IgA anty-Chp oraz LPS

bakteryjnego we krwi



W naczyniach zmienionych miażdżycowo u

50-90% badanych wykrywa się obecność

Chp zaś w zdrowych naczyniach tylko w



5-letniej

obserwacji

najsilniejsze

zagrożenie pojawienia się nowych blaszek

miażdżycowych tętnicy szyjnej było u

chorych zakażonych Chp

Znaczenie infekcji dla przebiegu astmy



W astmie Chp może zaostrzać objawy a

nawet u dorosłych ją inicjować



Wykazano u dzieci z astmą 33%

pozytywnych przypadków obecności

bakterii w BAL (bronchoalveolar lavage =

popłuczyny z drzewa oskrzelowego), zaś

u 67% dzieci wykrywano obecność

bakterii metodą PCR (DNA)



U około 40% chorych z astmą wykazano

specyficzne przeciwciała IgE przeciw Chp

Jak infekcja przez Chlamydia pneumoniae

mogłaby przyczyniać się do CHNS



Rezerwuarem

CHp

są makrofagi oraz

komórki śródbłonka



Osiadłe w naczyniach makrofagi pod

wpływem zakażenia

Chp

przekształcają się

w komórki piankowate, są pobudzone przez

LPS Chlamydii do gromadzenia cholesterolu

Udział chlamydii pneumoniae w indukcji

miażdżycy



Makrofagi płucne pochłaniają ciałka podstawowe chlamydii. Ciałka
podstawowe różnicują się w siateczkowate. Krążące monocyty
zakażają się, różnicują w makrofagi, które rozsiewają bakterie.



W  wyniku  zakażenia  na  makrofagach  pojawiają  się  cząsteczki
adhezyjne.  Monocyty  przylegają  do  śródbłonka,  który  też  się
zakaża  i  nabywa  cząsteczki  adhezyjne  i  migrują  do  błony
środkowej (intimy).



Makrofagi zwiększają wchłanianie cząsteczek LDL, który ulega
utlenieniu. Makrofagi zamieniają się w komórki piankowe.
Makrofagi zakażają komórki mięśniowe gładkie, które proliferują.
Tworzy się blaszka miażdżycowa.



Zakażone komórki śródbłonka uwalniają czynnik tkankowy tissue
factor (TF). Makrofagi produkują matriks metaloproteinazy
(MMP) co prowadzi do destabilizacji blaszki miażdżycowej i
tworzenia zakrzepu