Full text

Polimorﬁ zm genu i zaburzenia funkcjonalne
adiponektyny jako jedna z przyczyn rozwoju oporności
na insulinę*

Adiponectin gene polymorphism and protein dysfunction
in the development of insulin resistance

Joanna Karbowska, Elżbieta Warczak, Zdzisław Kochan

Katedra Biochemii Akademii Medycznej w Gdańsku

Streszczenie

Adiponektyna to kodowane przez gen ACDC (nazywany także APM1) i wydzielane przez tkan-
kę tłuszczową białko, które odgrywa istotną rolę w regulacji metabolizmu glukozy i kwasów
tłuszczowych w wątrobie i w mięśniach, w obu wypadkach zwiększając wrażliwość na insuli-
nę. Pod wpływem adiponektyny dochodzi do wzmożonego utleniania kwasów tłuszczowych za-
równo w wątrobie, jak i w mięśniach, dzięki czemu spada w nich zawartość triacylogliceroli.
Ponadto, adiponektyna stymuluje pobieranie i zużycie glukozy w mięśniach oraz hamuje gluko-
neogenezę w wątrobie, co prowadzi do obniżenia poziomu glukozy we krwi. U ludzi zaobserwo-
wano dodatnią zależność między stężeniem adiponektyny we krwi a wrażliwością na insulinę.
Adiponektyna występuje we krwi w wielu postaciach multimerycznych. Mutacje w genie ACDC
wywołują zmiany w strukturze białkowej adiponektyny i zaburzają proces tworzenia multime-
rów, co z kolei obniża stężenie tego hormonu we krwi i/lub aktywność biologiczną adiponekty-
ny. Wiele z opisanych dotychczas mutacji w genie ACDC wiąże się z rozwojem oporności na in-
sulinę i występowaniem cukrzycy typu 2.

Słowa kluczowe:

adiponektyna • gen

ACDC • gen APM1 • polimorﬁ zm genu • cukrzyca typu 2 •

oporność na insulinę • otyłość • genom człowieka

Summary

Adiponectin, an adipocyte-secreted protein encoded by the ACDC gene (also known as APM1),
has been shown to play an important role in the regulation of fatty acid and glucose metabolism
in liver and muscle, where it modulates insulin sensitivity. Adiponectin enhances fatty acid oxi-
dation in liver and muscle, thus reducing triglyceride content in these tissues. Moreover, it sti-
mulates glucose utilization in muscle and inhibits glucose production by the liver, consequently
decreasing blood glucose levels. Plasma adiponectin levels are positively correlated with insu-
lin sensitivity in humans. Circulating adiponectin forms a wide range of multimers. Mutations in
the ACDC gene result in an impaired multimerization and/or impaired secretion of adiponectin
from adipocytes, both linked to the development of insulin resistance and type II diabetes. This
review focuses on the molecular mechanisms underlying hypoadiponectinemia associated with
the diabetic phenotype. We further discuss the more recent ﬁ ndings that implicate adiponectin
multimer formation as an important feature of the biological function of this adipocyte-derived
hormone.

Received:

2004.08.17

Accepted: 2004.11.10
Published: 2004.12.02

* Praca była ﬁ nansowana przez Komitet Badań Naukowych (KBN 3 P05A 098 23)

Review

www.

phmd

.pl

Postepy Hig Med Dosw. (online), 2004; 58: 449-457

449

Electronic PDF security powered by IndexCopernicus.com

Tkanka tłuszczowa, jak wykazano w ostatnich latach, jest
nie tylko miejscem przechowywania zgromadzonych w po-
staci lipidów zasobów energetycznych, ale również organem
wydzielniczym, wytwarzającym wiele różnych, aktywnych
biologicznie białek i peptydów, określanych wspólnym mia-
nem „adipocytokiny” [13,22,27,37,46,53]. Niektóre z tych
białek wydzielanych przez tkankę tłuszczową, między in-
nymi leptyna, czynnik martwicy nowotworu a (TNF-a),
interleukina 6 (IL-6) i adiponektyna, mogą odgrywać rolę
w patogenezie cukrzycy typu 2.

Leptyna, jeden z ważniejszych i najlepiej poznanych hor-
monów wydzielanych przez adipocyty, reguluje równowagę
energetyczną organizmu [53]. Wiadomo, że leptyna hamu-
je syntezę i wydzielanie insuliny [40], ale już wpływ lep-
tyny na kontrolowany przez insulinę metabolizm glukozy
budzi wiele kontrowersji. W niektórych badaniach po do-
daniu leptyny obserwowano zwiększoną wrażliwość ko-
mórek na insulinę, podczas gdy z innych badań wynika,
że leptyna zmniejsza lub nie zmienia wrażliwości komó-
rek na ten hormon [33,42,54]. Rozwój oporności na insuli-
nę wiązano także ze zwiększoną syntezą TNF-a, obserwo-
waną w tkance tłuszczowej osób otyłych [13]. Jednak ilość
TNF-a wydzielanego przez ludzką tkankę tłuszczową jest
niewielka, w związku z tym przypuszcza się, że nie jest on
przez tę tkankę uwalniany do krwi, lecz działa auto- i/lub
parakrynnie w jej obrębie [30]. W przypadku IL-6 wyka-
zano, że stężenie tej cytokiny jest podwyższone w surowi-
cy osób otyłych [2,4]; mimo to próby określenia zależności
między stężeniem IL-6 w surowicy a wrażliwością na insu-
linę nie przyniosły jednoznacznych wyników [4,19].

Spośród wielu adipocytokin pochodzących z tkanki
tłuszczowej na szczególną uwagę zasługuje adiponekty-
na – swoiste dla adipocytów białko, wydzielane w dużych
ilościach przez tkankę tłuszczową [26]. Adiponektyna od-
grywa istotną rolę w regulacji metabolizmu glukozy i lipi-
dów. Wykazano, że synteza adiponektyny w tkance tłusz-
czowej oraz jej stężenie we krwi spada wraz z rozwojem
otyłości [1]. Obniżone stężenie adiponektyny we krwi to-
warzyszy również cukrzycy typu 2 [14]. Sugeruje to, że
zaburzona synteza i wydzielanie adiponektyny może być
jedną z przyczyn rozwoju oporności na insulinę i cukrzy-
cy typu 2, związanych z otyłością.

TRUKTURA

GENU

ACDC –

KODUJĄCEGO

ADIPONEKTYNĘ

CZŁOWIEKA

Ludzka adiponektyna jest kodowana przez gen ACDC (na-
zywany także APM1), którego transkrypt dominuje ilościo-

wo w adipocytach [26]. Gen ACDC jest umiejscowiony na
długim ramieniu chromosomu 3, w locus 3q27; składa się
z 16 kb (tysięcy par zasad) i zawiera trzy eksony, o długo-
ści odpowiednio 18, 222 i 4277 kb [36]. Ekson 1 nie za-
wiera sekwencji kodującej, która zajmuje jedynie część
eksonu drugiego i trzeciego (ryc. 1). Locus 3q27, w któ-
rym znajduje się między innymi gen ACDC, został pod-
czas przeszukiwania ludzkiego genomu zmapowany jako
jeden z loci związanych z podatnością na choroby metabo-
liczne, takie jak zwiększona oporność na insulinę i nieto-
lerancja glukozy oraz otyłość [20].

W regionie promotorowym genu ACDC znaleziono dotych-
czas sekwencje, tzw. elementy odpowiedzi (response ele-
ments), rozpoznawane przez receptory jądrowe/czynniki
transkrypcyjne PPAR (receptor aktywowany przez prolife-
ratory peroksysomów), SREBP (białko wiążące się z elemen-
tem odpowiedzi na sterole) i GR (receptor glukokortykoste-
roidów) [16,39,45]. Dzięki tym sekwencjom ekspresja genu
ACDC może zmieniać się odpowiednio do stanu energetycz-
nego organizmu i zasobów lipidowych tkanki tłuszczowej.

EGULACJA

EKSPRESJI

GENU

ACDC

Gen ACDC, kodujący adiponektynę u człowieka, ulega eks-
presji wyłącznie w tkance tłuszczowej [11,26]. Regulacja
ekspresji tego genu nie została jeszcze w pełni poznana;
wiadomo jednak, że może w niej brać udział wiele czyn-
ników hormonalnych. Ekspresja genu ACDC wzrasta, gdy
masa ciała ulega obniżeniu oraz pod wpływem IGF-1; spa-
da natomiast wraz z rozwojem otyłości oraz pod wpły-
wem glukokortykosteroidów, TNF-a i agonistów recepto-
rów b-adrenergicznych [1,7,8,11,15]. W regulacji ekspresji
genu ACDC bierze również udział insulina, jednak jej rola
pozostaje niewyjaśniona. Jak dotąd zaobserwowano wy-
wołany przez insulinę wzrost ekspresji genu ACDC w eks-
plantach z wisceralnej tkanki tłuszczowej człowieka [11]
oraz obniżenie ekspresji tego genu w hodowli komór-
kowej adipocytów po podaniu insuliny [8]. U zdrowych
osób podanie insuliny prowadzi do spadku zarówno ilo-
ści mRNA adiponektyny w tkance tłuszczowej, jak i stę-
żenia adiponektyny we krwi; natomiast u osób charakte-
ryzujących się mniejszą wrażliwością na insulinę hormon
ten nie zmienia poziomu mRNA adiponektyny w tkan-
ce tłuszczowej, jednak obniża stężenie adiponektyny we
krwi [25]. Wydaje się, że insulina może regulować eks-
presję genu ACDC w tkance tłuszczowej, hamując trans-
krypcję tego genu lub obniżając stabilność mRNA, a także
kontrolować stężenie adiponektyny we krwi, przyspiesza-
jąc jej usuwanie z krwiobiegu.

Key words:

adiponectin

•

ACDC gene • APM1 gene • polymorphism, single nucleotide •

diabetes mellitus, type II • insulin resistance • obesity • genome human

Full-text

PDF:

http://www.phmd.pl/pub/phmd/vol_58/6597.pdf

Word count:

3185

Tables:

Figures:

References:

Adres

autora:

dr Zdzisław Kochan, Katedra Biochemii AM, ul. Dębinki 1, 80-211 Gdańsk, e-mail: kochanz@amg.gda.pl

Postepy Hig Med Dosw (online), 2004; tom 58: 449-457

450

Electronic PDF security powered by IndexCopernicus.com

Z wielu badań, w których stosowano leki z grupy tiazolidi-
nedionów (TZD) wynika, że główną rolę w regulacji eks-
presji genu ACDC może odgrywać receptor aktywowany
przez proliferatory peroksysomów g (PPARg). Wiadomo,
że TZD zwiększają wrażliwość komórek na insulinę oraz
obniżają poziom glukozy i lipidów u pacjentów z cukrzycą
typu 2. Leki te działają przez związanie i aktywację PPARg
[43,52], który, podobnie jak pozostałe izoformy PPAR –
PPARa i PPARd, jest czynnikiem transkrypcyjnym z ro-
dziny jądrowych receptorów hormonów [38]. Receptor
PPARg jest dominującą izoformą PPAR w tkance tłusz-
czowej, gdzie reguluje ekspresję wielu genów związanych
z metabolizmem węglowodanów i kwasów tłuszczowych
oraz wpływa na proliferację i różnicowanie adipocytów
[3,38]. Wykazano, że traktowanie adipocytów farmakolo-
gicznymi ligandami receptora PPARg, takimi jak rosigli-
tazon i inne glitazony z grupy tiazolidinedionów, znacznie
zwiększa ekspresję genu ACDC w tych komórkach i ilość
wydzielanej przez nie adiponektyny [28]. Ponadto, po po-
daniu tiazolidinedionów pacjentom z cukrzycą obserwuje
się wzrost stężenia adiponektyny w osoczu [28,52].

UDOWA

BIAŁKA

TWORZENIE

MULTIMERÓW

ADIPONEKTYNY

Adiponektyna została odkryta i opisana niezależnie przez
cztery grupy badawcze, w związku z tym nazywana jest
też Acrp30, AdipoQ i GBP28 [15,26,31,37]. Miejscem bio-
syntezy tego hormonu jest tkanka tłuszczowa. Początkowo,
w wyniku translacji odpowiedniego mRNA w adipocytach
syntetyzowany jest polipeptyd zbudowany z 244 aminokwa-
sów, z których 17 stanowi sekwencję sygnałową (ryc. 1).
Po odcięciu sekwencji sygnałowej powstaje dojrzałe białko
o masie 28 kDa [26]. W strukturze białkowej adiponektyny
można wyróżnić dwie domeny: położoną na końcu karbo-

ksylowym domenę globularną, której sekwencja wykazuje
duże podobieństwo do sekwencji jednego z białek dopeł-
niacza – C1q, i znajdującą się na końcu aminowym dome-
nę włóknistą, która budową przypomina kolagen typu VIII
i X [26]. Adiponektyna dzięki swej budowie może tworzyć
multimery – globularne domeny adiponektyny łączą się
w homotrimery, natomiast dzięki domenom włóknistym
powstają struktury wyższego rzędu składające się z 12, 18
i większej liczby cząsteczek adiponektyny [49].

Podstawową jednostką strukturalną adiponektyny powstają-
cej w adipocytach jest trimer, który tworzą trzy cząsteczki
adiponektyny połączone wiązaniami wodorowymi w ob-
rębie domeny globularnej. Po utworzeniu trimerów adipo-
nektyna jest wydzielana poza komórkę. Następnie we krwi
może dochodzić do dalszej oligomeryzacji trimerów adipo-
nektyny, w wyniku czego powstają bardziej złożone formy
multimeryczne. Proces oligomeryzacji trimerów zachodzi
dzięki tworzeniu się wiązań dwusiarczkowych w obrębie
podobnych do kolagenu domen włóknistych adiponektyny.
W powstawaniu heksamerów i multimerów wyższego rzę-
du (HMW) główną rolę odgrywa konserwowana między-
gatunkowo cysteina w pozycji 22, umiejscowiona na końcu
aminowym przed domeną włóknistą [47]. Cysteina w pozy-
cji 22 odpowiada za tworzenie mostków dwusiarczkowych
między trimerami adiponektyny [47]. Metody rozdziału
białek, takie jak elektroforeza poliakrylamidowa i chro-
matograﬁ a kolumnowa, pozwalają na rozdzielenie multi-
merów adiponektyny [21,49].

W wyniku rozdziału adiponektyny pochodzącej z surowi-
cy ludzkiej i mysiej, przeprowadzonego metodą elektrofo-
rezy poliakrylamidowej w warunkach niedenaturujących,
zaobserwowano trzy główne frakcje białkowe, różniące się

Ryc. 1. Gen ACDC i struktura białkowa adiponektyny

Karbowska J. i wsp. – Polimorﬁ zm genu i zaburzenia funkcjonalne adiponektyny…

451

Electronic PDF security powered by IndexCopernicus.com

masą cząsteczkową [49]. Otrzymane frakcje reprezentują
adiponektynę na różnym stopniu oligomeryzacji. Frakcja
o najmniejszej masie cząsteczkowej, LMW (low molecu-
lar weight), zawiera trimery adiponektyny; we frakcjach
o większej masie cząsteczkowej, MMW (middle molecular
weight) i HMW (high molecular weight), najprawdopodob-
niej znajdują się multimery składające się odpowiednio z 6
(heksamery) i 12–18 cząsteczek adiponektyny [49]. Istnienie
tych multimerów zostało potwierdzone metodą chromato-
graﬁ i kolumnowej, w wyniku której uzyskano trzy szczyty
białkowe adiponektyny, odpowiadające wyżej wymienio-
nym postaciom multimerycznym [21]. W warunkach eks-
perymentalnych multimery adiponektyny są wrażliwe na
temperaturę i obecność czynników redukujących. Wiązania
utrzymujące trimer są bardziej stabilne od tych odpowie-
dzialnych za wytworzenie złożonych postaci multimerycz-
nych, ponieważ nawet w obecności czynników redukują-
cych trimery zachowują swoją strukturę [49].

YSTĘPOWANIE

POSTACI

MULTIMERYCZNYCH

ADIPONEKTYNY

KRWI

Proporcje ilościowe między poszczególnymi postaciami
multimerycznymi adiponektyny we krwi zależą prawdo-
podobnie od wielu czynników. Istotne różnice, zależne od
płci i stopnia otyłości, dotyczą przede wszystkim stężenia
multimerów HMW. Już wcześniej zaobserwowano, że stęże-
nie adiponektyny jest związane z płcią – u kobiet jest wyż-
sze niż u mężczyzn [1]. Obecnie uważa się, że różnice te
istnieją nie tylko w całkowitym stężeniu adiponektyny, lecz
również w proporcjach ilościowych poszczególnych multi-
merów tego hormonu. Niedawno wykazano u kobiet wyższe
niż u mężczyzn stężenie postaci HMW adiponektyny [49].
Wiadomo także, że stężenie adiponektyny w osoczu osób
otyłych jest znacznie mniejsze niż u osób szczupłych [1].
Z najnowszych badań wynika, że u otyłych pacjentów stę-
żenie postaci HMW adiponektyny jest mniejsze niż u osób
szczupłych, podczas gdy heksamerów i trimerów adiponek-
tyny jest tyle samo lub więcej [21]. Odchudzanie wiąże się ze
zwiększeniem stężenia frakcji HMW we krwi [21]. Podobne
proporcje ilościowe postaci multimerycznych, spadek ilo-
ści HMW, wzrost poziomu trimerów i brak zmian stężenia
heksamerów we krwi, obserwuje się u pacjentów z choro-
bą wieńcową [21]. Powyższe dane wskazują, że spadek ilo-
ści multimerów HMW adiponektyny może być związany
z otyłością i rozwojem choroby wieńcowej.

ECEPTOR

ADIPONEKTYNY

Szlak sygnałowy adiponektyny nie został jeszcze w peł-
ni poznany, wiadomo jednak, że istotną rolę w działaniu
tego hormonu odgrywa niedawno odkryty, swoisty recep-
tor błonowy. Jak dotąd znane są dwie izoformy recepto-
ra adiponektyny: AdipoR1 i AdipoR2 [51]. Receptory te
są kodowane przez dwa różne geny – gen kodujący ludz-
ki receptor AdipoR1 (ADR1) jest umiejscowiony na chro-
mosomie 1 (1q32.1), podczas gdy gen receptora AdipoR2
(ADR2) znajduje się na chromosomie 12 (12p13.33). Różna
jest także lokalizacja narządowo-tkankowa obu receptorów.
AdipoR1 występuje głównie w mięśniach szkieletowych
oraz – w mniejszych ilościach – w innych tkankach i na-
rządach (w mózgu, sercu, nerce, wątrobie, łożysku, komór-
kach b trzustki i w makrofagach) [17,5]. AdipoR2 – głów-
nie w wątrobie oraz w mięśniach szkieletowych. Receptor

adiponektyny jest zbudowany z siedmiu domen przezbło-
nowych – podobnie jak receptory związane z białkami G,
lecz w odróżnieniu od nich nie wymaga białek G do swo-
jego działania. Przekazywanie sygnału wewnątrz komór-
ki odbywa się najprawdopodobniej przez fosforylację ki-
naz MAPK (kinaza białkowa aktywowana przez mitogeny)
i AMPK (kinaza białkowa zależna od AMP) oraz aktywa-
cję jądrowego receptora PPARa [51].

AdipoR1 i AdipoR2 różnią się powinowactwem do po-
staci multimerycznych adiponektyny. Receptor AdipoR1,
przeważający w mięśniach szkieletowych, z większym
powinowactwem wiąże trimer adiponektyny; natomiast
AdipoR2, występujący głównie w wątrobie, wykazuje
większe powinowactwo do multimerów wyższego rzędu,
MMW i HMW [51].

IZJOLOGICZNA

ROLA

ADIPONEKTYNY

Adiponektyna reguluje przemiany węglowodanów i kwa-
sów tłuszczowych w wątrobie i mięśniach (ryc. 2). Istotną
rolę w mechanizmie jej działania odgrywa zdolność do
tworzenia multimerów. Od stopnia oligomeryzacji adi-
ponektyny zależy swoistość jej oddziaływania z recep-
torami, a następnie aktywacja odpowiednich ścieżek sy-
gnałowych oraz wpływ na zmiany metabolizmu glukozy
i kwasów tłuszczowych w poszczególnych narządach i tkan-
kach [47,50,51].

W mięśniach szkieletowych, w których dominuje postać
AdipoR1 receptora adiponektyny, trimery adiponektyny
przez aktywację ścieżki sygnałowej z udziałem AMPK
zwiększają pobieranie i utlenianie glukozy, a po obniże-
niu aktywności karboksylazy acetylo-CoA (ACC), utlenia-
nie kwasów tłuszczowych [50,51]. Natomiast w wątrobie,
gdzie przeważa postać AdipoR2 receptora, regulacja prze-
mian glukozy i kwasów tłuszczowych zachodzi głównie
pod wpływem multimerów adiponektyny (HMW) [50,51].
Wiązanie HMW z receptorem AdipoR2 aktywuje w he-
patocytach, podobnie jak w miocytach, ścieżkę sygnało-
wą z udziałem AMPK, co z kolei prowadzi do obniżenia
aktywności karboksylazy acetylo-CoA i stymulacji utle-
niania kwasów tłuszczowych [50]. Ponadto, po związaniu
HMW przez AdipoR2 obserwuje się w wątrobie zahamo-
wanie glukoneogenezy [6,50]. Pod wpływem adiponektyny
dochodzi więc do zwiększenia zużycia glukozy i kwasów
tłuszczowych w mięśniach oraz do zwiększonego utlenia-
nia kwasów tłuszczowych i zahamowania syntezy gluko-
zy w wątrobie. Zaburzenia w powstawaniu multimerów
i w wydzielaniu adiponektyny do krwi, będące wynikiem
mutacji w genie ACDC, oraz towarzysząca hipoadiponek-
tynemia są związane ze zmniejszonym zużyciem glukozy
i rozwojem cukrzycy typu 2 (tabela 1).

Adiponektyna bierze również udział w hamowaniu procesu
powstawania zmian miażdżycowych – gromadzi się w prze-
strzeni podśródbłonkowej uszkodzonej tętnicy, hamuje eks-
presję cząsteczek adhezyjnych w komórkach śródbłonka
naczyń i powstrzymuje rozwój odczynu zapalnego, hamu-
je także akumulację lipidów w makrofagach oraz transfor-
mację makrofagów w komórki piankowate [18].

Wyniki najnowszych badań wskazują, że ważnym miej-
scem działania adiponektyny może być ośrodkowy układ

Postepy Hig Med Dosw (online), 2004; tom 58: 449-457

452

Electronic PDF security powered by IndexCopernicus.com

nerwowy. Sugerowało to już odkrycie receptorów tego hor-
monu w mózgu [51]. Niedawno potwierdzono obecność
obu receptorów adiponektyny w podwzgórzu myszy; wy-
kazano także, że adiponektyna po podaniu dożylnym po-
jawia się w płynie mózgowo-rdzeniowym [35]. Wydaje się
więc prawdopodobne, że adiponektyna może przekraczać
barierę krew-mózg i działać bezpośrednio na podwzgórze.
W badaniach przeprowadzonych na modelu mysim, po po-
daniu adiponektyny do komór mózgowych obserwowano
aktywację komórek w jądrze przykomorowym, regionie
podwzgórza odpowiedzialnym za utrzymanie równowagi
energetycznej organizmu [35]. Dokomorowe podanie adi-
ponektyny nie wywołało u myszy zmian w ilości spożywa-
nego pokarmu, doprowadziło natomiast do obniżenia masy
ciała przez zwiększenie zużycia energii [35]. Z powyż-
szych badań wynika, że adiponektyna oprócz bezpośred-
niego działania na tkanki i narządy docelowe może przez
układ współczulny wpływać na metabolizm podstawowy
organizmu, np. zwiększając termogenezę.

OLIMORFIZM

GENU

ACDC

OPORNOŚĆ

INSULINĘ

Polimorﬁ zm pojedynczych nukleotydów (SNP) w obrębie
genu ACDC jest często związany z występowaniem opor-
ności na insulinę i cukrzycy typu 2 [12]. W wyniku mutacji
w regionie promotorowym tego genu może ulegać zmianie
(przeważnie obniżeniu) stężenie adiponektyny we krwi. Z ko-
lei mutacje w sekwencji kodującej genu ACDC wpływają na
proces tworzenia multimerów adiponektyny (ryc. 3).

Niektóre mutacje uniemożliwiają tworzenie trimerów adi-
ponektyny i prowadzą do zahamowania wydzielania adi-
ponektyny poza komórkę, inne mogą zaburzać proces po-
wstawania postaci multimerycznych [23,48,49]. Wywołane
przez mutacje zmiany struktury adiponektyny obniżają jej
aktywność biologiczną i zwiększają ryzyko zachorowania
na cukrzycę typu 2 oraz inne choroby metaboliczne.

Polimorﬁ zm pojedynczych nukleotydów poza
sekwencją kodującą

Zaobserwowano, że mutacje polegające na zamianie po-
jedynczych nukleotydów poza sekwencją kodującą genu
ACDC występują ze zwiększoną częstością u chorych na cu-
krzycę typu 2. W badaniach populacyjnych przeprowadzo-
nych w Szwecji wykazano, że zamiana adeniny na guaninę
w pozycji –11426 (allel –11426G) w regionie promotorowym
genu ACDC (SNP –11426) wiąże się z podwyższonym po-
ziomem glukozy we krwi na czczo, zarówno u pacjentów
z cukrzycą typu 2, jak i u osób wykazujących zaburzoną
tolerancję glukozy [10]. Z kolei z badań populacji francu-
skiej wynika, że w pozycji –11391 (allel –11391A) adeni-
na występuje z większą częstością u osób z cukrzycą typu
2 niż u osób zdrowych [48,9]. W przypadku SNP –11377,
również znajdującego się w regionie promotorowym genu
ACDC, u chorych na cukrzycę typu 2 w populacji francuskiej
dominuje allel –11377G, natomiast w populacjach japoń-
skiej i szwedzkiej przeważa allel –11377C [10,12,24,34,48].
Wprawdzie opisane powyżej mutacje znajdują się w regio-

Ryc. 2. Rola adiponektyny w regulacji metabolizmu glukozy i kwasów tłuszczowych w wątrobie i w mięśniach

Karbowska J. i wsp. – Polimorﬁ zm genu i zaburzenia funkcjonalne adiponektyny…

453

Electronic PDF security powered by IndexCopernicus.com

nie promotorowym genu ACDC i nie mają wpływu na struk-
turę białkową adiponektyny, mogą jednak modyﬁ kować jej
stężenie we krwi. SNP –11426, –11391 i –11377 są praw-
dopodobnie położone w bliskim sąsiedztwie jednej z se-
kwencji regulatorowych i mogą wpływać na proces trans-
krypcji genu kodującego adiponektynę [48].

Poza sekwencją kodującą genu ACDC znajduje się również
SNP 276, położony w obrębie intronu [12]. W populacji ja-

pońskiej występowanie allelu G (zamiast allelu T) w pozy-
cji 276 wiąże się z hipoadiponektynemią i ze zwiększonym
ryzykiem zachorowania na cukrzycę typu 2 [12,34].

Mutacje w obrębie sekwencji sygnałowej
adiponektyny

SNP 45, mimo że jest położony w obrębie eksonu, nie
wywołuje zmian w sekwencji aminokwasów adiponekty-

Mutacja

Cechy białka

Fenotyp

Piśmiennictwo

SNP –11426 (A/G)

mutacja w regionie promotorowym (nie wpływa na strukturę

białka)

CT2

[10]

SNP –11391 (G/A)

mutacja w regionie promotorowym (nie wpływa na strukturę

białka)

CT2, HA

[9,48]

SNP –11377 (C/G)

mutacja w regionie promotorowym (nie wpływa na strukturę

białka)

CT2, HA, OI

[10,12,24,34,48]

SNP 45 (T/G) = G15G

mutacja bez zmiany aminokwasu

CT2, HA, OI

[9,12,44]

SNP 276 (G/T)

mutacja w obrębie intronu 2 (bez zmiany aminokwasu)

CT2, HA, OI

[12,29,34]

G84R

zahamowane tworzenie multimerów

CT2, HA

[12,48,49]

G90S

zahamowane tworzenie multimerów

CT2, HA

[48,49]

R92X

mutacja nonsensowna, brak białka

[48,49]

Y111H

brak wpływu na multimeryzację

CT2, HA

[48,49]

R112C

zaburzone tworzenie trimerów i multimerów, zahamowane

wydzielanie białka

[23,45,49]

I164T

zaburzone tworzenie trimerów i multimerów, zahamowane

wydzielanie białka

CT2, HA

[12,23,32,49]

R221S

brak wpływu na multimeryzację

[12,23,49]

H241P

brak wpływu na multimeryzację

[12,23,49]

Tabela 1. Mutacje w genie ACDC związane z opornością na insulinę

CT2 – cukrzyca typu 2; HA – hipoadiponektynemia; OI – oporność na insulinę; BD – brak danych; BO – brak objawów klinicznych

Ryc. 3. Wpływ mutacji w genie ACDC na powstawanie multimerów adiponektyny

Postepy Hig Med Dosw (online), 2004; tom 58: 449-457

454

Electronic PDF security powered by IndexCopernicus.com

ny. Obydwa allele (T i G), które występują w pozycji 45
sekwencji nukleotydów genu ACDC, kodują przyłączenie
glicyny w pozycji 15 polipeptydu, tzn. w sekwencji sygna-
łowej, niewystępującej w dojrzałym białku [9,12]. Jednak,
jak wykazano w badaniach populacji japońskiej, wystę-
powanie allelu G w pozycji 45 jest u homozygot związa-
ne z większą zachorowalnością na cukrzycę typu 2 [12].
Wyniki tych badań zostały potwierdzone także w popu-
lacji francuskiej, gdzie wśród homozygot G/G w pozycji
45 odnotowano większą liczbę zachorowań na cukrzycę
typu 2 [9]. Podłoże molekularne tej zależności nie zosta-
ło dotąd poznane.

Mutacje w obrębie domeny włóknistej

Położone w obrębie domeny włóknistej mutacje G84R
i G90S są związane z występowaniem cukrzycy typu 2
[48]. U osób z tymi mutacjami obserwuje się obniżone,
w wyniku znacznego spadku ilości multimerów HMW, stę-
żenie adiponektyny we krwi [48,49]. Zmiany te nie doty-
czą heksamerów (frakcji MMW) i trimerów adiponekty-
ny, których ilość utrzymuje się na prawidłowym poziomie.
W domenie włóknistej adiponektyny Gly-84 i Gly-90 znaj-
dują się w regionie zawierającym charakterystyczne dla ko-
lagenu powtórzenia Gly-X-Y, które umożliwiają tworzenie
potrójnej helisy [49]. Mutacje dotyczące zamiany glicy-
ny w argininę (Gly®Arg) w pozycji 84 i glicyny w sery-
nę (Gly®Ser) w pozycji 90 utrudniają tworzenie potrójnej
helisy i prowadzą do zahamowania powstawania multime-
rów HMW adiponektyny.

Mutacje w obrębie domeny globularnej

Mutacje R112C, I164T i Y111H w obrębie domeny globu-
larnej prowadzą do spadku stężenia adiponektyny we krwi
i często towarzyszą cukrzycy typu 2 [12,23,32,48,49]. Arg-
112 i Ile-164 znajdują się na powierzchni kontaktowej do-
meny globularnej adiponektyny i w związku z tym prawdo-
podobnie odgrywają istotną rolę w procesie tworzenia się
trimerów [41,49]. Zamiana argininy w cysteinę (Arg®Cys)
w pozycji 112 i izoleucyny w treoninę (Ile®Thr) w pozy-
cji 164 może zakłócać powstawanie trimerów adiponekty-
ny, w wyniku czego dochodzi do zahamowania wydziela-
nia tego białka przez adipocyty [49]. U osób dotkniętych
tymi mutacjami zahamowane wydzielanie adiponektyny
jest przyczyną hipoadiponektynemii, przeważnie związanej
z cukrzycą typu 2 [12,23,32]. Kolejną mutacją występują-
cą w obrębie domeny globularnej jest Y111H. Mutacja ta
również zwiększa ryzyko zachorowania na cukrzycę typu 2
oraz prowadzi do hipoadiponektynemii, mimo że nie wywo-
łuje zmian w tworzeniu multimerów adiponektyny [48,49].
Substytucja tyrozyny w histydynę (Tyr®His) w pozycji 111
domeny globularnej prawdopodobnie nie zaburza procesu
powstawania trimerów, może jednak wywoływać niewiel-
kie zmiany strukturalne, które nie utrudniają wprawdzie
tworzenia multimerów adiponektyny, lecz mogą obniżać

jej aktywność biologiczną. Domeny globularnej dotyczą
także mutacje R221S i H241P, związane z zamianą argini-
ny w serynę (Arg®Ser) w pozycji 221 i histydyny w pro-
linę (His®Pro) w pozycji 241 [12,23,49]. Mutacje te nie
wywołują jednak zmian w procesie multimeryzacji adi-
ponektyny [49]. Prawdopodobnie Arg-221 i His-241 nie
leżą na powierzchni kontaktowej w domenie globularnej
adiponektyny i nie uczestniczą w tworzeniu wiązań sta-
bilizujących strukturę trimeru. U osób z tymi mutacjami
nie obserwuje się zmian stężenia adiponektyny ani zmian
wrażliwości na insulinę [12,23].

W przypadku mutacji nonsensownej R92X adiponektyna
nie powstaje z powodu przedwczesnej terminacji trans-
lacji [49].

DZIAŁ

MUTACJI

GENIE

ACDC

PATOGENEZIE

CUKRZYCY

TYPU

Oporność na insulinę i cukrzyca typu 2 stanowią poważ-
ny problem medyczny, szczególnie w ostatnich latach, gdy
liczba pacjentów z tymi schorzeniami wzrasta w lawino-
wym tempie, a leczenie komplikuje to, że zarówno opor-
ność na insulinę, jak i cukrzyca typu 2 mają podłoże wielo-
genowe. Choroby o podłożu wielogenowym charakteryzują
się brakiem prostych zależności między genotypem a fe-
notypem, co utrudnia identyﬁ kację warunkujących je ge-
nów. Ujawnienie się choroby jest wynikiem wzajemnego
oddziaływania kilku defektów genowych, z których każ-
dy może zwiększać ryzyko zachorowania. Opisane wyżej
mutacje w genie ACDC, mimo ich zróżnicowania prowadzą
do wspólnego fenotypu – hipoadiponektynemii i/lub ob-
niżenia aktywności biologicznej adiponektyny. Skutkiem
mutacji poza sekwencją kodującą jest obniżona ekspresja
genu ACDC w tkance tłuszczowej, a następnie spadek stę-
żenia adiponektyny we krwi; natomiast mutacje w obrębie
sekwencji kodującej genu ACDC zwykle wiążą się z zaha-
mowaniem wydzielania adiponektyny i/lub tworzenia jej
multimerów. Ponieważ aktywność biologiczna adiponek-
tyny najprawdopodobniej zależy od stopnia jej oligome-
ryzacji, zmiany proporcji ilościowych pomiędzy poszcze-
gólnymi postaciami multimerycznymi adiponektyny mogą
wpływać na efektywność przeciwcukrzycowego działania
tego hormonu. Ponadto zaburzenia w tworzeniu trimerów
utrudniając wydzielanie adiponektyny również prowadzą
do spadku stężenia tego hormonu we krwi. Obniżone stę-
żenie adiponektyny obserwuje się u pacjentów z oporno-
ścią na insulinę i cukrzycą typu 2 oraz u osób otyłych.
Sugeruje to istotną rolę tego wydzielanego przez komór-
ki tkanki tłuszczowej hormonu w regulacji wrażliwości na
insulinę. Poznanie zależności między poszczególnymi mu-
tacjami w genie kodującym adiponektynę i zaburzeniami
czynnościowymi adiponektyny wywołanymi przez te muta-
cje a opornością na insulinę i zachorowalnością na cukrzy-
cę typu 2 może nie tylko usprawnić leczenie, ale również
umożliwić wczesną diagnostykę i działania zapobiegaw-
cze wśród osób z grupy ryzyka.

IŚMIENNICTWO

[1] Arita Y., Kihara S., Ouchi N., Takahashi M., Maeda K., Miyagawa

J., Hotta K., Shimomura I., Nakamura T., Miyaoka K., Kuriyama H.,
Nishida M., Yamashita S., Okubo K., Matsubara K., Muraguchi M.,
Ohmoto Y., Funahashi T., Matsuzawa Y.: Paradoxical decrease of an
adipose-speciﬁ c protein, adiponectin, in obesity. Biochem. Biophys.
Res. Commun., 1999; 257: 79–83

[2] Bastard J.P., Jardel C., Bruckert E., Blondy P., Capeau J., Laville M.,

Vidal H., Hainque B.: Elevated levels of interleukin 6 are reduced in
serum and subcutaneous adipose tissue of obese women after weight
loss. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2000; 85: 3338–3342

[3] Brun R.P., Spiegelman B.M.: PPARg and the molecular control of adi-

pogenesis. J. Endocrinol., 1997; 155: 217–218

Karbowska J. i wsp. – Polimorﬁ zm genu i zaburzenia funkcjonalne adiponektyny…

455

Electronic PDF security powered by IndexCopernicus.com

[4] Carey A.L., Bruce C.R., Sacchetti M., Anderson M.J., Olsen D.B.,

Saltin B., Hawley J.A., Febbraio M.A.: Interleukin-6 and tumor ne-
crosis factor-a are not increased in patients with Type 2 diabetes: evi-
dence that plasma interleukin-6 is related to fat mass and not insulin
responsiveness. Diabetologia, 2004; 47: 1029–1037

[5] Chinetti G., Zawadski C., Fruchart J.C., Staels B.: Expression of adi-

ponectin receptors in human macrophages and regulation by agonists
of the nuclear receptors PPARa, PPARg, and LXR. Biochem. Biophys.
Res. Commun., 2004; 314: 151–158

[6] Combs T.P., Berg A.H., Obici S., Scherer P.E., Rossetti L.: Endogenous

glucose production is inhibited by the adipose-derived protein Acrp30.
J. Clin. Invest., 2001; 108: 1875–1881

[7] Fasshauer M., Klein J., Neumann S., Eszlinger M., Paschke R.:

Adiponectin gene expression is inhibited by beta-adrenergic stimu-
lation via protein kinase A in 3T3-L1 adipocytes. FEBS Lett., 2001;
507: 142–146

[8] Fasshauer M., Klein J., Neumann S., Eszlinger M., Paschke R.:

Hormonal regulation of adiponectin gene expression in 3T3-L1 adi-
pocytes. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2002; 290: 1084–1089

[9] Fumeron F., Aubert R., Siddiq A., Betoulle D., Pean F., Hadjadj S.,

Tichet J., Wilpart E., Chesnier M.C., Balkau B., Froguel P., Marre M.:
Adiponectin gene polymorphisms and adiponectin levels are indepen-
dently associated with the development of hyperglycemia during a 3-
year period: the epidemiologic data on the insulin resistance syndro-
me prospective study. Diabetes, 2004; 53: 1150–1157

[10] Gu H.F., Abulaiti A., Ostenson C.G., Humphreys K., Wahlestedt C.,

Brookes A.J., Efendic S.: Single nucleotide polymorphisms in the pro-
ximal promoter region of the adiponectin (APM1) gene are associa-
ted with type 2 diabetes in Swedish caucasians. Diabetes, 2004; 53:
S31–S35

[11] Halleux C.M., Takahashi M., Delporte M.L., Detry R., Funahashi T.,

Matsuzawa Y., Brichard S.M.: Secretion of adiponectin and regulation
of apM1 gene expression in human visceral adipose tissue. Biochem.
Biophys. Res. Commun., 2001; 288: 1102–1107

[12] Hara K., Boutin P., Mori Y., Tobe K., Dina C., Yasuda K., Yamauchi

T., Otabe S., Okada T., Eto K., Kadowaki H., Hagura R., Akanuma Y.,
Yazaki Y., Nagai R., Taniyama M., Matsubara K., Yoda M., Nakano
Y., Tomita M., Kimura S., Ito C., Froguel P., Kadowaki T.: Genetic
variation in the gene encoding adiponectin is associated with an in-
creased risk of type 2 diabetes in the Japanese population. Diabetes,
2002; 51: 536–540

[13] Hotamisligil G.S., Arner P., Caro J.F., Atkinson R.L., Spiegelman

B.M.: Increased adipose tissue expression of tumor necrosis factor-
a in human obesity and insulin resistance. J. Clin. Invest., 1995; 95:
2409-2415

[14] Hotta K., Funahashi T., Arita Y., Takahashi M., Matsuda M., Okamoto

Y., Iwahashi H., Kuriyama H., Ouchi N., Maeda K., Nishida M., Kihara
S., Sakai N., Nakajima T., Hasegawa K., Muraguchi M., Ohmoto Y.,
Nakamura T., Yamashita S., Hanafusa T., Matsuzawa Y.: Plasma
Concentrations of a Novel, Adipose-Speciﬁ c Protein, Adiponectin,
in Type 2 Diabetic Patients. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2000;
20: 1595–1599

[15] Hu E., Liang P., Spiegelman B.M.: AdipoQ is a novel adipose-speciﬁ c

gene dysregulated in obesity. J. Biol. Chem., 1996; 271: 10697–10703

[16] Iwaki M., Matsuda M., Maeda N., Funahashi T., Matsuzawa Y.,

Makishima M., Shimomura I.: Induction of adiponectin, a fat-de-
rived antidiabetic and antiatherogenic factor, by nuclear receptors.
Diabetes, 2003; 52: 1655–1663

[17] Kharroubi I., Rasschaert J., Eizirik D.L., Cnop M.: Expression of

adiponectin receptors in pancreatic b cells. Biochem. Biophys. Res.
Commun., 2003; 312: 1118–11122

[18] Karbowska J., Brzeziński M., Kochan Z.: Rola adiponektyny – biał-

ka wydzielanego przez tkankę tłuszczową w zapobieganiu miażdży-
cy. Postępy Hig. Med. Dośw., 2003; 57: 579–591

[19] Kern P.A., Ranganathan S., Li C., Wood L., Ranganathan G.: Adipose

tissue tumor necrosis factor and interleukin-6 expression in human obe-
sity and insulin resistance. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2001;
280: E745–E757

[20] Kissebah A.H., Sonnenberg G.E., Myklebust J., Goldstein M., Broman

K., James R.G., Marks J.A., Krakower G.R., Jacob H.J., Weber J.,
Martin L., Blangero J., Comuzzie A.G.: Quantitative trait loci on chro-
mosomes 3 and 17 inﬂ uence phenotypes of the metabolic syndrome.
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2000; 97: 14478–14483

[21] Kobayashi H., Ouchi N., Kihara S., Walsh K., Kumada M., Abe Y.,

Funahashi T., Matsuzawa Y.: Selective suppression of endothelial cell
apoptosis by the high molecular weight form of adiponectin. Circ. Res.,
2004; 94: e27–e31

[22] Kochan Z., Karbowska J.: Wydzielnicza funkcja tkanki tłuszczowej.

Postępy Biochem., 2004; 50: 256–271

[23] Kondo H., Shimomura I., Matsukawa Y., Kumada M., Takahashi M.,

Matsuda M., Ouchi N., Kihara S., Kawamoto T., Sumitsuji S., Funahashi
T., Matsuzawa Y.: Association of adiponectin mutation with type 2 dia-
betes: a candidate gene for the insulin resistance syndrome. Diabetes,
2002; 51: 2325–2328

[24] Lacquemant C., Vasseur F., Lepretre F., Froguel P.: Cytokines d’o-

rigine adipocytaire, obesite et developpement du diabete. Med. Sci.,
2003; 19: 809–817

[25] Lihn A.S., Ostergard T., Nyholm B., Pedersen S.B., Richelsen B.,

Schmitz O.: Adiponectin expression in adipose tissue is reduced in ﬁ rst-
degree relatives of type 2 diabetic patients. Am. J. Physiol. Endocrinol.
Metab., 2003; 284: E443–E448

[26] Maeda K., Okubo K., Shimomura I., Funahashi T., Matsuzawa Y.,

Matsubara K.: cDNA cloning and expression of a novel adipose spe-
ciﬁ c collagen-like factor, apM1 (adipose most abundant gene trans-
cript 1). Biochem. Biophys. Res. Commun., 1996; 221: 286–289

[27] Maeda K., Okubo K., Shimomura I., Mizuno K., Matsuzawa Y.,

Matsubara K.: Analysis of an expression proﬁ le of genes in the hu-
man adipose tissue. Gene, 1997; 190: 227–235

[28] Maeda N., Takahashi M., Funahashi T., Kihara S., Nishizawa H., Kishida

K., Nagaretani H., Matsuda M., Komuro R., Ouchi N., Kuriyama H.,
Hotta K., Nakamura T., Shimomura I., Matsuzawa Y.: PPARg ligands
increase expression and plasma concentrations of adiponectin, an adi-
pose-derived protein. Diabetes, 2001; 50: 2094–2099

[29] Menzaghi C., Ercolino T., Di Paola R., Berg A.H., Warram J.H.,

Scherer P.E., Trischitta V., Doria A.: A haplotype at the adiponectin
locus is associated with obesity and other features of the insulin resi-
stance syndrome. Diabetes, 2002; 51: 2306–2312

[30] Mohamed-Ali V., Goodrick S., Rawesh A., Katz D.R., Miles J.M.,

Yudkin J.S., Klein S., Coppack S.W.: Subcutaneous adipose tissue re-
leases interleukin-6, but not tumor necrosis factor-a, in vivo. J. Clin.
Endocrinol. Metab., 1997; 82: 4196–4200

[31] Nakano Y., Tobe T., Choi-Miura N.H., Mazda T., Tomita M.: Isolation

and characterization of GBP28, a novel gelatin-binding protein puri-
ﬁ ed from human plasma. J. Biochem., 1996; 120: 803–812

[32] Ohashi K., Ouchi N., Kihara S., Funahashi T., Nakamura T., Sumitsuji

S., Kawamoto T., Matsumoto S., Nagaretani H., Kumada M., Okamoto
Y., Nishizawa H., Kishida K., Maeda N., Hiraoka H., Iwashima Y.,
Ishikawa K., Ohishi M., Katsuya T., Rakugi H., Ogihara T., Matsuzawa
Y.: Adiponectin I164T mutation is associated with the metabolic syn-
drome and coronary artery disease. J. Am. Coll. Cardiol., 2004; 43:
1195–1200

[33] Perez C., Fernandez-Galaz C., Fernandez-Agullo T., Arribas C., Andres

A., Ros M., Carrascosa J.M.: Leptin impairs insulin signaling in rat
adipocytes. Diabetes, 2004; 53: 347–353

[34] Populaire C., Mori Y., Dina C., Vasseur F., Vaxillaire M., Kadowaki

T., Froguel P.: Does the -11377 promoter variant of APM1 gene con-
tribute to the genetic risk for Type 2 diabetes mellitus in Japanese fa-
milies? Diabetologia, 2003; 46: 443–445

[35] Qi Y., Takahashi N., Hileman S.M., Patel H.R., Berg A.H., Pajvani

U.B., Scherer P.E., Ahima R.S.: Adiponectin acts in the brain to de-
crease body weight. Nat. Med., 2004; 10: 524–529

[36] Saito K., Tobe T., Minoshima S., Asakawa S., Sumiya J., Yoda M.,

Nakano Y., Shimizu N., Tomita M.: Organization of the gene for ge-
latin-binding protein (GBP28). Gene, 1999; 229: 67–73

[37] Scherer P.E., Williams S., Fogliano M., Baldini G., Lodish H.F.: A

novel serum protein similar to C1q, produced exclusively in adipocy-
tes. J. Biol. Chem., 1995; 270: 26746–26749

[38] Schoonjans K., Staels B., Auwerx J.: The peroxisome proliferator acti-

vated receptors (PPARS) and their effects on lipid metabolism and adi-
pocyte differentiation. Biochim. Biophys. Acta, 1996; 1302: 93–109

[39] Seo J.B., Moon H.M., Noh M.J., Lee Y.S., Jeong H.W., Yoo E.J., Kim

W.S., Park J., Youn B.S., Kim J.W., Park S.D., Kim J.B.: Adipocyte
determination- and differentiation-dependent factor 1/sterol regula-
tory element-binding protein 1c regulates mouse adiponectin expres-
sion. J. Biol. Chem., 2004; 279: 22108–22117

[40] Seufert J., Kieffer T.J., Habener J.F.: Leptin inhibits insulin gene trans-

cription and reverses hyperinsulinemia in leptin-deﬁ cient ob/ob mice.
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1999; 96: 674–679

[41] Shapiro L., Scherer P.E.: The crystal structure of a complement-1q

family protein suggests an evolutionary link to tumor necrosis factor.
Curr. Biol., 1998; 8: 335–338

[42] Sivitz W.I., Walsh S.A., Morgan D.A., Thomas M.J., Haynes W.G.:

Effects of leptin on insulin sensitivity in normal rats. Endocrinology,
1997; 138: 3395–3401

Postepy Hig Med Dosw (online), 2004; tom 58: 449-457

456

Electronic PDF security powered by IndexCopernicus.com

[43] Spiegelman B.M.: PPAR-g: adipogenic regulator and thiazolidinedio-

ne receptor. Diabetes, 1998; 47: 507–514

[44] Stumvoll M., Tschritter O., Fritsche A., Staiger H., Renn W., Weisser

M., Machicao F., Haring H.: Association of the T-G polymorphism in
adiponectin (exon 2) with obesity and insulin sensitivity: interaction
with family history of type 2 diabetes. Diabetes, 2002; 51: 37–41

[45] Takahashi M., Arita Y., Yamagata K., Matsukawa Y., Okutomi K.,

Horie M., Shimomura I., Hotta K., Kuriyama H., Kihara S., Nakamura
T., Yamashita S., Funahashi T., Matsuzawa Y.: Genomic structure and
mutations in adipose-speciﬁ c gene, adiponectin. Int. J. Obes. Relat.
Metab. Disord., 2000; 24: 861–868

[46] Trayhurn P., Beattie J.H.: Physiological role of adipose tissue: white

adipose tissue as an endocrine and secretory organ. Proc. Nutr. Soc.,
2001; 60: 329–339

[47] Tsao T.S., Tomas E., Murrey H.E., Hug C., Lee D.H., Ruderman N.B.,

Heuser J.E., Lodish H.F.: Role of disulﬁ de bonds in Acrp30/adiponectin
structure and signaling speciﬁ city. Different oligomers activate different
signal transduction pathways. J. Biol. Chem., 2003; 278: 50810–50817

[48] Vasseur F., Helbecque N., Dina C., Lobbens S., Delannoy V., Gaget

S., Boutin P., Vaxillaire M., Lepretre F., Dupont S., Hara K., Clement
K., Bihain B., Kadowaki T., Froguel P.: Single-nucleotide polymor-
phism haplotypes in the both proximal promoter and exon 3 of the
APM1 gene modulate adipocyte-secreted adiponectin hormone le-
vels and contribute to the genetic risk for type 2 diabetes in French
Caucasians. Hum. Mol. Genet., 2002; 11: 2607–2614

[49] Waki H., Yamauchi T., Kamon J., Ito Y., Uchida S., Kita S., Hara K.,

Hada Y., Vasseur F., Froguel P., Kimura S., Nagai R., Kadowaki T.:
Impaired multimerization of human adiponectin mutants associated
with diabetes. Molecular structure and multimer formation of adipo-
nectin. J. Biol. Chem., 2003; 278: 40352–40363

[50] Yamauchi T., Kamon J., Minokoshi Y., Ito Y., Waki H., Uchida S.,

Yamashita S., Noda M., Kita S., Ueki K., Eto K., Akanuma Y., Froguel
P., Foufelle F., Ferre P., Carling D., Kimura S., Nagai R., Kahn B.B.,
Kadowaki T.: Adiponectin stimulates glucose utilization and fatty-
acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase. Nat. Med.,
2002; 8: 1288–1295

[51] Yamauchi T., Kamon J., Ito Y., Tsuchida A., Yokomizo T., Kita S.,

Sugiyama T., Miyagishi M., Hara K., Tsunoda M., Murakami K., Ohteki
T., Uchida S., Takekawa S., Waki H., Tsuno N.H., Shibata Y., Terauchi
Y., Froguel P., Tobe K., Koyasu S., Taira K., Kitamura T., Shimizu T.,
Nagai R., Kadowaki T.: Cloning of adiponectin receptors that media-
te antidiabetic metabolic effects. Nature, 2003; 423: 762–769

[52] Yu J.G., Javorschi S., Hevener A.L., Kruszynska Y.T., Norman R.A.,

Sinha M., Olefsky J.M.: The effect of thiazolidinediones on plasma
adiponectin levels in normal, obese, and type 2 diabetic subjects.
Diabetes, 2002; 51: 2968–2974

[53] Zhang Y., Proenca R., Maffei M., Barone M., Leopold L., Friedman

J.M.: Positional cloning of the mouse obese gene and its human ho-
mologue. Nature, 1994; 372: 425–432

[54] Zierath J.R., Frevert E.U., Ryder J.W., Berggren P.O., Kahn B.B.:

Evidence against a direct effect of leptin on glucose transport in ske-
letal muscle and adipocytes. Diabetes, 1998; 47: 1–4

Karbowska J. i wsp. – Polimorﬁ zm genu i zaburzenia funkcjonalne adiponektyny…

457