Microsoft PowerPoint - Wybrane zagadnienia z patofizjologii cukrzycy t. 2 [Read-Only]

Glukoza
egzogenna

Glukoza endogenna

Glikemia

Glikozuria

Zużycie w

tkankach:

1. Zależne od

insuliny

2. Niezależne od

insuliny

Glukoza

GLUT

Glikoliza

Cykl Crebsa

Cykl

pentozowy

Zapasy

glikogenu

Hormonalna regulacja glikemii

• Hormony

hiperglikemizujące:

¾ Glukagon
¾ Glikokortykoidy
¾ Hormon wzrostu
¾ Katecholaminy
¾ Hormony tarczycy

• Hormony

hipoglikemizujące:

¾ Insulina

Rozmieszczenie komórek wysp

trzustkowych

80-85%

<2%

F (PP)

Somatostatyna

<1%

3-5%

D (

)

Insulina, CP,

proinsulina,

amylina, GABA

15-20%

70-80%

B (

)

Glukagon, GLP-

1, GLP-2

< 0,5%

10%

A (

)

Substancje

wydzielane

Tylna część

głowy

Przednia

część głowy,

trzon i ogon

Typ

komórki

Przestrzenne ułożenie komórek w

wysepkach trzustkowych

Komórki

beta

Komórki delta

Komórki alfa

Krew tętnicza

Krew żylna

Synteza insuliny

Gen insulinowy

Preproinsulina

Proinsulina

Insulina

C-peptyd

Ziarnistości

niedojrzałe

Ziarnistości

dojrzałe

5-10 min.

30 min.

60 min.

Mechanizm pobudzającego działania

glukozy na komórkę beta

GLUT 2

Glukoza

G6P

Pirogronian

Mitochondrium

ATP/ADP

NADH

Kinazy i inne sygnały

Biologiczne efekty działania insuliny

Gospodarka węglowodanowa:

• Aktywacja wychwytu i metabolizmu glukozy w tkankach

insulinozależnych

• Hamowanie endogennej produkcji glukozy (glukoneogeneza i

glikogenoliza)

Gospodarka lipidowa:

• Działanie lipogenetyczne
• Działanie antylipolityczne
• Działanie antyketogenne

Gospodarka białkowa:

• Działanie anaboliczne
• Działanie antykataboliczne

Inne:

• Wzrost, dojrzewanie, różnicowanie
• Na,K-ATPaza

Wydzielanie insuliny

• Wydzielanie podstawowe: przy poziomie glikemii

poniżej 80-100 mg%

• Wydzielanie stymulowane posiłkiem: początek po

8-10 minutach, szczyt po 30-45 minutach, powrót

glikemii do wartości podstawowych po 90-120

minutach

• Przedłużona stymulacja hiperglikemią (>24 h):

zmniejszenie wrażliwości komórek B

• T1/2: 3-5 min, dobowe wydzielanie: 40-50 j.
• Katabolizm: insulinazy w wątrobie (50%),

nerkach, łożysku

• 3-5% wydzielanej insuliny - proinsulina,

akumulacja we krwi do 12-20%

Konsekwencje niedoboru insuliny

Wątroba:
Glukoneogeneza
Glikogenoliza
Ketogeneza
Lipogeneza

Wyspy trzustkowe:
Glukagon

Tkanki zależne od

insuliny:
Lipoliza
Proteoliza
Zmniejszona

utylizacja glukozy

Tkanki niezależne od

insuliny:
Szlaki oboczne

glukozy

Hiperglikemia

Hiperlipidemia

Ketoza

Mocz

Klasyfikacja etiologiczna

cukrzycy (wg ADA, 1999)

• Typ 1: zniszczenie komórek beta w trzustce

prowadzące do całkowitego niedoboru insuliny

¾ Postać autoimmunologiczna
¾ Postać idiopatyczna

• Typ 2: insulinooporność w połączeniu z

upośledzoną czynnością wydzielniczą komórek

beta, prowadzące do względnego niedoboru

insuliny

• Inne określone postacie cukrzycy
• Cukrzyca ciężarnych (GDM)

Klasyfikacja etiologiczna

cukrzycy (wg ADA, 1999)

Inne określone postacie cukrzycy

•

Genetycznie uwarunkowane defekty
komórek beta

¾ MODY
¾ Mutacje DNA mitochondrialnego
¾ Inne

•

Genetycznie uwarunkowane defekty
działania insuliny

•

Uszkodzenie zewnątrzwydzielniczej funkcji
trzustki

¾ Zapalenie
¾ Uraz, pankreatektomia
¾ Nowotwór
¾ Hemochromatoza inne

•

Endokrynopatie

¾ Akromegalia
¾ Zespół Cushinga
¾ Glucagonoma
¾ Guz chromochlonny
¾ Nadczynność tarczycy
¾ Somatostatinoma
¾ Zespół Conna
¾ Inne

•

Uszkodzenia polekowe lub chemiczne

•

Infekcje

•

Rzadkie postacie zaburzeń

immunologicznych

•

Zespoły uwarunkowane genetycznie

skojarzone z dużym ryzykiem wystąpienia

cukrzycy

¾ Zespół Downa
¾ Zespół Klinefeltera
¾ Zespół Turnera
¾ Inne

Patogeneza cukrzycy typu 2

Insulinooporność

Niewydolność

komórek beta

Hiperglikemia

Hiperlipidemia

Glukotoksyczność

Lipotoksyczność

Etiologia cukrzycy typu 2

Zdrowi

Insulinooporność

i kompensacyjna
hiperinsulinemia

Zmniejszone

wydzielanie

insuliny

Cukrzyca t. 2

Czynniki

genetyczne

Czynniki

środowiskowe

Interakcja pomiędzy otyłością a

genetyczną predyspozycją do rozwoju

cukrzycy typu 2

Masa ciała

Wrażliwość
na insulinę

Grupa kontrolna

Potomstwo
rodziców chorych
na cukrzycę

Stadia dekompensacji komórek

beta w cukrzycy

Kompensacja insulinooporności:
• Przerost komórek beta
• Rozrost komórek beta
• Przesunięcie w lewo krzywej bodziec-odpowiedź

(zwiększenie wydzielania insuliny przez komórkę
przy określonym poziomie glukozy)

• Prawidłowe lub zwiększone glukozozależne

wydzielanie insuliny

Stadia dekompensacji komórek

beta w cukrzycy

Dekompensacja: łagodna hiperglikemia
• Utrata glukozozależnego wydzielania

insuliny

• Zachowana odpowiedź na bodźce

nieglukozowe

• Prawidłowe zasoby insuliny
• Wczesne zaburzenia różnicowania komórek

beta

Stadia dekompensacji komórek

beta w cukrzycy

• Dekompensacja: znaczna hiperglikemia
• Utrata glukozozależnego wydzielania insuliny
• Upośledzona odpowiedź na bodźce nieglukozowe
• Zwiększenie wydzielania proinsuliny w stosunku

do insuliny

• Zmniejszone zasoby insuliny
• Zaawansowane zaburzenia różnicowania komórek

beta

• Zmniejszenie liczby komórek beta

Patogeneza przewlekłych

powikłań cukrzycy typu 2

Powtarzające się

zaburzenia

metaboliczne:

Hiperglikemia

Hiperinsulinemia

Hiperlipidemia

Przewlekłe

powikłania

Czas

Podatność

genetyczna

Patogeneza hiperglikemii poposiłkowej

Jelito

Wątroba

Tkanki

zależne od

insuliny

Hiperglikemia

Glikozuria

Glukotoksyczność

Mechanizmy toksycznego

działania glukozy

HIPERGLIKEMIA

Nieenzymatyczna

glikacja białek

Stres

oksydacyjny

Szlak poliowy

Aktywacja PKC

Szlak poliowy

Glukoza

Sorbitol

Fruktoza

Reduktaza

aldozowa

Ubytek NADPH

Upośledzenie reakcji anty-

oksydacyjnych

Dehydrogenaza

sorbitolu

Ubytek NAD

(pseudohipoksja)

Niedobór MI

Nieenzymatyczna glikacja białek

Białko

Cukier

redukujący

Zasada Schiffa

Produkt Amadori

Związki karbonylowe

(stres karbonylowy)

AGEs

Stres oksydacyjny w cukrzycy

Wzmożona produkcja
reaktywnych form tlenu:

Aktywacja PLA2

Autooksydacja glukozy

Nieenzymatyczna
glikacja białek

Interakcja AGEs z
receptorami

Szlak poliowy

Upośledzenie
mechanizmów
antyoksydacyjnych:

Dysmutaza ponadtlenkowa

Katalaza

Peroksydaza

Reduktaza glutationowa

Przyczyny insulinooporności

• Przedreceptorowa:

¾ Przeciwciała

insulinowe

• Receptorowa:

¾ Przeciwciała

p/receptorowe

¾ Mechanizm „down

regulation”

spowodowany przez

hiperinsulinizm:

• Pierwotny: insulinoma
• Wtórny: otyłość,

endokrynopatie,

glukotoksyczność

• Postreceptorowa:

¾ Upośledzona

odpowiedź komórek

docelowych

• Mięśni (cykl Randla,

brak aktywności)

• Adipocytów (otyłość)
• Wątroby
• Zaburzenia struktury

glukotransporterów

¾ Endokrynopatie

Przewlekłe powikłania cukrzycy

Oczne:
• Retinopatia cukrzycowa

9 Nieproliferacyjna
9 Proliferacyjna

• Zaćma

Nerkowe:
• Zmiany typu

glomerulasclerosis

9 Rozsiane
9 Guzkowe

• Infekcje dróg moczowych

Układ nerwowy:
• Neuropatie obwodowe

9 Symetryczne, dystalne

zaburzenia czucia

9 Neuropatie motoryczne

• Neuropatie autonomiczne:

9 Niedociśnienie ortostatyczne
9 Tachykardia
9 Zaburzenia pocenia
9 Neuropatie żołądkowo-jelitowe

9 Gastropareza
9 Biegunka cukrzycowa

9 Atonia pęcherza moczowego
9 Impotencja

Przewlekłe powikłania cukrzycy

• Skórne

9 Dermatopatia cukrzycowa
9 Grzybice

• Owrzodzenia stóp

9 Neurotropowe
9 Niedokrwienne

• Układ sercowo-naczyniowy

(makroangiopatie)

9 Choroba niedokrwienna serca
9 Kardiomiopatia cukrzycowa
9 Choroba naczyń obwodowych

• Kostno-stawowe

9 Osteopenia cukrzycowa
9 Stawy Charcota
9 Przykurcz Dupuytrena

• Osłabienie odporności

• Inne stany hiperglikemiczne:

9 Cukrzyca
9 IGT, IFG
9 Hiperglikemiczny stan hiperosmolarny
9 Hiperglikemia stresowa

• Inne stany z obecnością związków ketonowych:

9 Hipoglikemia ketonowa
9 Ketoza alkoholowa
9 Ketoza głodowa

• Inne stany z kwasicą metaboliczną:

9 Kwasica mleczanowa
9 Kwasica hiperchloremiczna
9 Zatrucie salicylanami
9 Kwasica mocznicowa
9 Kwasica wywołana przez leki

Czynniki wywołujące CKK

• Świeżo rozpoznana cukrzyca
• Opuszczanie dawek lub zbyt mała dawka insuliny
• Zakażenia (głównie zapalenia płuc i infekcje dróg

moczowych)

• Inne ostre choroby np. zawał, zatorowość płucna
• Nadużycie alkoholu
• Leki zmieniające metabolizm węglowodanów np.

kortykosteroidy,

Metabolizm lipidów i związków

ketonowych

• Pobudzenie hormonowrażliwej lipazy w tkance

tłuszczowej w wyniku niedobory insuliny i

zwiększonego stężenia hormonów przeciw-

regulacyjnych (np. adrenaliny)

• Uwalnianie glicerolu (substrat glukoneogenezy) i

WKT (prekursory ketokwasów)

• Utlenianie WKT do związków ketonowych w

wątrobie, pobudzane przez glukagon

• Zmniejszenie klirensu obwodowego związków

ketonowych

• Gromadzenie się związków ketonowych we krwi

Gospodarka wodno-elektrolitowa

w CKK

• Odwodnienie w wyniku diurezy

osmotycznej

• Nadmierna utrata sodu i innych kationów

(diureza osmotyczna, obecność
ketoanionów, niedobór insuliny)

• Ucieczka potasu z komórek (kwasica,

rozpad białek, insulinopenia)