Leki przeciwpsychotyczneleki przeciwdepresyjne

Schizofrenia
1% populacji jest dotknięty problemem schizofrenii

początek: zwykle pomiędzy:

–

17-25 mężczyźni i

–

20-30 kobiety rokiem życia

Przebieg choroby:
Schizofrenia – objawy

Objawy pozytywne

Objawy negatywne:

urojenia

bladość afektywna

omamy

wycofanie emocjonalne

zniekształcenie funkcji językowych

wycofanie socjalne

zniekształcenie funkcji komunikacyjnych

pasywność, apatia

zdezorganizowana mowa

zaburzenia myślenia abstrakcyjnego

zdezorganizowane zachowanie

brak spontaniczności

zachowania katatoniczne

myślenie stereotypowe

pobudzenie

alogia
awolicja
anhedonia
upośledzenie uwagi

Schizofrenia a uszkodzenia mózgu

Przyczyna czy skutek ?

–

Waga mózgów osób chorych na Schizofrenię stanowi około 95% wagi mózgu osób
zdrowych

–

Osoby chore na Schizofrenię często mają poszerzone komory mózgu

–

Obserwuje się ubytki komórek w korze, ciele migdałowatym, wzgórzu, jądrze półleżącym i
hipokampie

–

Rozległość uszkodzeń koreluje jedynie z objawami negatywnymi

Szlaki dopaminergiczne:
1. nigrostratalny; 2. mezolimbiczny; 3. mezokortykalny; 4.
guzkowo-lejkowy

(tegmentum=nakrywka; substantia nigra=istota czarna;
hypothalamus=podwzgórze; nucleus accumbens=jądro półleżące

1 Z 11

przegrody; basal ganglia=jądra podstawy)

Dopamina- Receptory

•

5 typów: D1, D2, D3, D4, D5

•

Wszystkie metabotropowe

•

Receptory D1 i D5

•

–pobudzające (cAMP)

•

D2, D3 D4

•

-hamujące (cAMP)

Zachwianie równowagi pomiędzy korowym i podkorowym układem DA

Objawy negatywne związane są z hipofunkcją układu DA w korze przedczołowej
(mniejsze stężenie zewnątrzkomórkowej DA)
Objawy wytwórcze są wynikiem zwiększonej aktywności w układzie limbicznym
(zwiększone stężenie zewnątrzkomórkowej DA)

ETIOLOGIA
uszkodzenia DNA, ekspresja genów, wirusy, toksyny, sposób odżywiania, uszkodzenia
okołoporodowe, czynniki psychiczne

PATOFIZJOLOGIA

–

zaburzenia procesów zachodzących w czasie rozwoju mózgu od poczęcia do
wczesnego okresu młodości

–

tworzenie połączeń neuronalnych, migracja neuronów, synaptogeneza, apoptoza

ZMIANY ANATOMICZNE I FUNKCJONALNE W KOMUNIKACJI NEURONALNEJ
rezultat: brak kontroli kory mózgu nad obszarami podkorowymi (osłabienie procesów
hamowania, obserwuje się zmniejszony metabolizm w korze), wystąpienie sensytyzacji
DŁUGOTRWAŁA SENSYTYZACJA :
pogorszenie procesów poznawczych (pamięć, uwaga, emocje)
SYMPTOMY SCHIZOFRENII :
halucynacje, przywidzenia, symptomy negatywne, zaburzenia mowy

Jak dzielą się leki przeciwpsychotyczne?

–

leki typowe (klasyczne)

–

leki atypowe

Neuroleptykami nazywa się tradycyjnie leki, które wpływają swoiście na objawy
psychotyczne, usuwając zespoły przebiegające z omamami i urojeniami (działanie
przeciwwytwórcze, syndromologiczne).
Nazwę neuroleptyki wprowadzili w 1955 roku Delay i Deniker dla środków
charakteryzujących się tym, że:

1. Działają zobojętniająco bez skutku narkotycznego;
2. Wpływają na sferę napędu psychoruchowego, najczęściej uspokajająco w stanach

podniecenia, ale także i aktywizująco w stanach zahamowania;

3. Powodują cofanie się wielu ostrych i przewlekłych stanów psychotycznych

przebiegających z omamami i urojeniami (np. w psychozach paranoidalnych);

2 Z 11

4. Mają zdolność neutralizowania objawów psychopatologicznych, wywołanych przez

środki psychozotwórcze (psychodysleptyczne);

5. Oddziałują na układ pozapiramidowy (objaw neuroplegii) i wywołują wiele objawów

wegetatywnych ośrodkowych i obwodowych.

Mechanizm receptorowego działania typowych leków
przeciwpsychotycznych

Wpływ synaptyczny i
receptorowy
wywoływany przez
neuroleptyki

Interpretacja farmakologiczna

Znaczenie kliniczne

Blokowanie receptora

D2 postsynaptyczny

Zahamowanie głównych
działań DA w oun

Efekt przeciwpsychotyczny oraz objawy
niepożądane (objawy pozapiramidowe, wzrost
poziomu prolaktyny, przyrost masy ciała,
dyskinezy) działanie przeciwwymiotne (?)

D2 presynaptyczny

Nasilenie uwalniania DA

Osłabienie efektów pozapiramidowych

D1

Zahamowanie głównych
działań DA w oun

Wspomaganie działania przez mechanizm
blokady D2 (?)

1 adrenergiczny

Zahamowanie ośrodkowych
wpływów NA

Efekt sedatywny, wpływ na pamięć (?),
wspomaganie efektu neuroleptycznego (?),
hipotonia ortostatyczna, zaburzenia ejakulacji,
wzrost apetytu

5-HT2

Zahamowanie niektórych
wpływów 5-HT, interakcje z
układem DA

Wpływ na objawy negatywne, osłabienie
wpływów pozapiramidowych, działanie
anksjolityczne i przeciwdepresyjne

5-HT3

Interakcje z układem DA
(hamowanie uwalniania DA)

Wspomaganie efektu przeciwpsychotycznego,
działanie przeciwwymiotne

Muskarynowy
(cholinergiczny M)

Interakcje cholinergiczno-
dopaminergiczne

Działanie chroniące przed parkinsonizmem,
ostrymi dyskinezami, i akatyzją, nasilające
natomiast późne dyskinezy, działanie
niepożądane (objawy atropinowe: suchość w
ustach, zamazane widzenie, zaparcia, retencja
moczu, zaburzenia świadomości), wpływ na
pamięć

Aktywacja receptora lub układu

5-HT1A

Interakcje z układem DA

Wspomaganie efektu przeciwpsychotycznego

Układ GABA

Interakcje z układem DA

Wspomaganie efektu przeciwpsychotycznego,
osłabienie hiperkinez, efekt sedatywny,
wspomaganie działania neuroleptycznego

Układ opioidowy

Interakcje z układem DA

??

leki antypsychotyczne-EPS

–

rozwój tzw. zespołów pozapiramidowych (EPS).

–

Pojawiają się najczęściej przy przewlekłyma przyjmowaniu tych leków lub przy
wzroście dawki

3 Z 11

zespół pozapiramidowy

jego objawy

Zespół Parkinsona

Drżenie (zwykle rąk, głowy), sztywność mięśniowa, bradykineza

Dystonia

Nagłe skurcze mięśni, np. wyginanie szyi, gwałtowne zwracanie oczu
do góry, a nawet skurcze utrudniające przełykanie

Akatyzja

Niemożność usiedzenia czy ustania w miejscu, tzw. Zespół
„niespokojnych nóg”

Dyskinezy późne

Dziwne, rytmiczne niekontrolowane ruchy, najczęściej w obrębie
twarzy, ciągłe ruchy warg (tzw. zespół królika), rytmiczne ruchy
językiem

Kliniczne przejawy aktywności dopaminergicznej

Dopamina:

–

kontrola układu krążenia

–

patogeneza depresji

–

EPS

–

funkcje poznawcze i wykonawcze

Neurologiczne działania niepożądane
Wtórne objawy negatywne

•

Parkinsonizm

•

Dystonia

•

Akatyzja

•

Złośliwy zespół neuroleptyczny (NMS- Neuroleptic Malignant Syndrome)

•

Dyskinezy późne (TD- Tardive Dyskinesia)

Wtórne objawy negatywne
-bladość afektywna
-wycofanie emocjonalne
-pasywność, apatia
-alogia
-awolicja
-itd.

Zespół parkinsonowski

–

wzmożenie napięcia mięśniowego

–

bradykineza,

–

drżenie

Dystonia
głównie u przewlekle leczonych, po nagłym odstawieniu lub nagłym zmniejszeniu dawki
-zaburzenie ruchowe:
-napadowe skurcze toniczne mięśni posturalnych ciała

Akatyzja

–

przymusowy niepokój ruchowy

4 Z 11

Złośliwy zespół neuroleptyczny

–

Stan zagrożenia życia,

–

zahamowanie ruchowe, stan osłupienia ze zwiększeniem napięcia mięśni szkieletowych
(katalepsja),

–

pojedyncze ruchy mimowolne,

–

drżenia,

–

hipertermia,

–

częstoskurcz, tachypnoë,

–

wahania ciśnienia krwi,

–

zaburzenia ze strony układu autonomicznego:(zaczerwienienie twarzy, poty, ślinotok)

–

zaburzenia świadomości włącznie ze śpiączką,

–

zwiększenie liczby leukocytów,

–

zaburzenia elektrolitowe

Dyskinezy późne

–

Dziwne, rytmiczne niekontrolowane ruchy, najczęściej w obrębie twarzy, ciągłe ruchy warg
(tzw. zespół królika), rytmiczne ruchy językiem

–

Najczęściej nieodwracalne

–

Lepiej zapobiegać ich wystąpieniu

Zespół parkinsonowski

–

wzmożenie napięcia mięśniowego

–

bradykineza,

–

drżenie

Nieneurologiczne działania niepożądane

–

kardiotoksyczność (wpływ na kanały wapniowe)

–

Ortostatyczne spadki ciśnienia (Alfa 1)

–

Zmiany barwnikowe siatkówki- chlorpromazyna, tioridazyna

–

fotowrażliwość

–

Wzrost wagi ciała (Histamina)

–

sedacja (Histamin, Ach)

Objawy cholinolityczne

–

Hiperprolaktynemia/ dysfunkcje seksualne (DA blokada)

–

Obniżenie progu drgawkowego

–

Polidypsja/ Hiponatremia

Leki antypsychotyczne

typowe (klasyczne)

Leki antypsychotyczne atypowe (Nowsze)

Wpływają głównie na redukcję objawów
wytwórczych

Wpływają w większym stopniu, niż leki typowe, na redukcję
objawów ubytkowych i objawów dezorganizacji

Ich skuteczność jest związana głównie z
ich wpływem na receptory dopaminowe

Ich szeroki profil działania (a więc wpływ na ustępowanie
różnych typów objawów) wiąże się z tym, że wpływają one
również na inne neuroprzekaźniki, np. serotoninę

Powodują typowe objawy uboczne – tzw.
objawy pozapiramidowe

Powodują objawy pozapiramidowe o niewielkim nasileniu, lub
nie powodują ich w ogóle

5 Z 11

Neuroleptyki atypowe:

–

Risperidon

–

Olanzapina

–

Kwetapina

–

Klozapina

–

Ziprazidon

–

Amisulpiryd

–

Zotepina

lek

Cechy typowe

Objawy nieporządane

klozapina

Skuteczny w 25-50% przypadków w
terapii psychoz lekoopornych na
typowe leki antypsychotyczne

Poważne powikłanie u co setnej osoby
przyjmującej ten lek: uszkodzenie szpiku
kostnego – dlatego konieczność kontroli krwi w
wyznaczonych terminach; początkowo duża
senność

amisulpiryd

Działanie antydepresyjne obok
antypsychotycznego, silny wpływ na
objawy ubytkowe

U części kobiet przyjmujących ten lek mogą się
pojawić zaburzenia miesiączkowania miesiączki

risperidon

W porównaniu z innymi lekami
powoduje niewielkie tylko
zaburzenia poznawcze

Pomimo, że jest lekiem nietypowym mogą po
nim występować objawy pozapiramidowe

olanzapina

Zrównoważony wpływ na objawy
wytwórcze i ubytkowe, zwykle
stosuje się lek tylko raz dziennie,
wieczorem

Senność i wzrost wagi w początkowym okresie
terapii

Atypowe leki antypsychotyczne

•

Zostały wprowadzone w latach 70

•

wywołują znacznie mniej objawów pozapiramidowych (EPS, TD)

•

Wpływają w znaczący sposób na objawy negatywne

•

Silnie blokują 5HT2

•

Większa skuteczność w opornych psychozach

Niektóre stosowane w Polsce : klozapinę (leponex, klozapol), sulpiryd (sulpiryd), risperidon
(rispolept), olanzepinę (zyprexa), amisulpiryd (solian), kwatiepinę (seroquel)

KLOZAPINA

•

Archetyp neuroleptyków atypowych

•

Nie jest uznawana za lek pierwszego wyboru przy pierwszym epizodzie

•

Jest skuteczna w opornych psychozach (30-50%)

•

Zmniejsza objawy TD

•

Może powodować aganulocytozę (0.5-2%)

•

Wymaga monitorowania obrazu białokrwinkowego (1 w tyg/18 tyg a następnie co 2tyg)

•

Obniża próg drgawkowy

•

Może dawać wzrost wagi

•

Ślinotok, szczególnie w nocy może być uciążliwy

•

Leczenie rozpoczynać w warunkach szpitalnych

6 Z 11

Działania niepożądane:

•

Agranulocytoza

•

Drgawki

•

Sedacja

•

Ortostatyczne spadki ciśnienia

•

Działanie cholinoltyczne

•

Nadmierne ślinienie

•

Wzrost masy ciała

•

Zawroty głowy

•

Tachykardia

RISPERIDON
Główne cechy risperidonu

•

Pożyteczny do terapii pobudzenia u chorych z chorobą afektywną dwubiegunową i
pacjentów z demencją,

•

powoduje wzrost poziomu prolaktyny

•

Dawko-zależnie wywołuje EPS

•

Niższy wzrost wagi niż przy innych lekach AP

•

Posiada formę depot

Działania niepożądane

•

pobudzenie/lęk/bezsenność

•

Nadmierna senność/ort. spadki ciś./zawroty

•

Odruchowa tachykardia

•

zaburzenia miesiączkowania/ mlekotok

•

Zaburzenia seksualne

•

Low anticholinergic load

•

Dawko-zależnie wywołuje EPS

OLANZAPINA

•

Działanie p/psychotyczne porównywalne do klasycznych neuroleptyków

•

Powoduje nieznaczne, krótkotrwałe wydzielanie prolaktyny

•

-wpływa korzystnie na zaburzenia nastroju

•

Redukuje objawy negatywne

•

Rzadko objawy pozapiramidowe

•

Może powodować podwyższenie transaminaz, hiperglikemie, dyslipidemię

Działania niepożądane, <dawko-zależna:>

•

senność

•

wzrost apetytu, wzrost wagi ciała

•

ortostatyczne spadki ciśnienia

•

działania cholinolityczne

•

akatyzja

7 Z 11

KWETIAPINA

•

Niski potencjał wywoływania EPS – przydatna u chorych z choroba Parkinsona i pacjentów
starszych

•

Słaby potencjał antycholinergiczny

•

Słaby potencjał drgawkotwórczy

•

W wysokich dawkach może powodować zaćmę

•

Wywołuje sedację i obniżenie ciśnienia

•

Może powodować wzrost TG i cholesterolu

Działania niepożądane

•

Przejściowe ortostat. spadki ciśnienia

•

Sedacja/ zawroty głowy

•

Wzrost masy ciała

•

Może zmieniać glikemii

•

Niski potencjał w wywoływaniu EPS

•

Niski potencjał w wywoływaniu wzrostu prolaktyny

ZIPRAZIDON

•

Unikalny profil wiązania

•

Działanie p/psychotyczne porównywalne do klasycznych neuroleptyków

•

Działa silnie p/lękowo, poprawia nastrój i aktywność

•

Redukuje objawy pozapiramidowe

•

Poprawia funkcje kognitywne

•

Nie powoduje przrostu masy ciała

•

Może powodować wydłużenie odcinek QT

Działania niepożądane

•

Sedacja, zawroty głowy

•

Niepokój/akatyzja

•

Ortostatyczne spadki ciśnienia

•

Wydłużenie odcinak QT

P/wskazania

•

Zaburzenia przewodnictwa w m. sercowym

•

Świeży zawał serca

•

Zastoinowa niewydolność krążenia

•

Zaburzenia elektrolitowe

•

Jednoczesne podawanie innych leków wydłużających QT

8 Z 11

Leki przeciwdepresyjne

Leczenie depresji - Skuteczność: wysoka u 70 – 80% pacjentów z ostrym objawem chorobowym

Kiedy rozpoczynać leczenie depresji

•

Zwykle wtedy, gdy nasilenie depresji znacznie przewyższa takie, którego można by się
spodziewać, w wyniku urazowego zdarzenia psychicznego

•

Występuje bez istotnej przyczyny

•

Utrzymuje się długo

•

gdy objawy depresji upośledzają codzienne funkcjonowanie

•

Koniecznie wtedy, gdy pojawiają się myśli o śmierci , czy plany samobójcze

•

Granica samodzielnego radzenia sobie z depresją może być mglista i niebezpieczna

Farmakoterapia

•

Wskazana w prawie wszystkich przypadkach depresji endogennej

•

Reakcja widoczna po ok. 4 tygodniach

•

Co najmniej 6 miesięcy leczenie podtrzymujące

•

Długotrwałe leczenie wskazane u osób z nawracającą depresją endogenną

•

Farmakoterapia

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (TLPD) :

•

Blokowanie powtórnego wychwytu norepinefryny / redukcja receptorów biorących udział w
powtórnym wychwycie serotoniny

•

Liczne działania niepożądane

•

Ograniczone stosowanie przy wielu schorzeniach współistniejących

•

Duża toksyczność

•

Przykłady: amitryptylina (Amitriptylinum), dezypramina (Petylyl), dibenzepina ( Noveril)

Inhibitory monoaminooksydazy (IMAO)

•

Zapobieganie rozpadowi norepinefryny

•

Groźne skutki uboczne związane z interakcją z tyraminą ( dojrzewający ser, czerwone wino,
piwo, małże, leki na nadciśnienie)

•

Przykład: moklobemid (Aurorix)

Inhibitory selektywnego powtórnego wychwytu serotoniny (SSRI)

•

Niska toksyczność

•

Znacznie ograniczone działania niepożądane

•

Skuteczność podobna do skuteczności leków TLPD i IMAO. Złagodzenie objawów u 60-
75% chorych.

•

Prozac jako przyczyna myśli i zachowań samobójczych? – ryzyko akatyzji

•

Przykłady: citalopram (Cipramil), fluoksetyna (Prozac), sertralina (Zoloft)

•

Klasyfikacja leków przeciwdepresyjnych i innych leków stosowanych w terapii depresji

9 Z 11

Klasyfikacja leków przeciwdepresyjnych i innych leków stosowanych w terapii depresji c.d.

10 Z 11

TLPD:

Zalety

Wady

Dobrze znane

Duża toksyczność przy przedawkowaniu

Dobra skuteczność przeciwdepresyjna

Gorsza współpraca pacjentów

Tanie

Trudności w ustaleniu dawki terapeutycznej

Objawy antycholinergiczne

Kardiotoksyczność

SSRI

Zalety

Wady

Szeroki indeks terapeutyczny

DYSFUNKCJE SEKSUALNE: WSZYSTKIE SSRI Z

WYJĄTKIEM FLUWOKSAMINY

minimalny efekt cholinolityczny i antyhistaminowy

HIPONATREMIA: WSZYSTKIE SSRI

minimalny wpływ na układ krążenia

ZNACZĄCE INTERAKCJE NA POZIOMIE CYP450

nie obniżają progu drgawkowego

Niewielkie ryzyko zmiany fazy

dobra tolerancja

dobra współpraca

małe ryzyko teratogenności

11 Z 11