16 Doustne postacie leków o modyfikowanym uwalnianiu

Doustne postacie leków

o modyfikowanym

uwalnianiu

Konwencjonalne postacie leków

Konwencjonalne  postacie  leków  – to  preparaty,
w  których  substancje  pomocnicze  lub  sposób
wytwarzania nie zmieniają w sposób zdecydowany
szybkości  rozpuszczania  substancji  leczniczej  i  jej
uwalniania oraz wchłaniania.

Postacie leków o modyfikowanym uwalnianiu

Postacie leków o modyfikowanym uwalnianiu – preparaty, w przypadku
których zastosowana technologia i substancje pomocnicze umożliwiają
uzyskanie działania leku w określonym czasie, a nawet miejscu.

W preparatach tych substancja uwalnia się precyzyjnie w określonych
odcinkach przewodu pokarmowego i/lub uwalnia się przez dłuższy czas,
pozwalając na zmniejszenie częstotliwości aplikacji.

Uzyskiwanie metodami technologicznymi postaci leku o pożądanej
szybkości uwalniania to idea nowoczesnej technologii farmaceutycznej.

Efekt ten jest osiągany dzięki modyfikacji składu leku i metody
wytwarzania.

Porównanie preparatu konwencjonalnego oraz preparatu o

przedłużonym uwalnianiu

czas

ęż

enie terapeutyczne

preparat konwencjonalny

preparat o przedłu

onym

uwalnianiu

TABLETKI I KAPSUŁKI

O MODYFIKOWANYM

UWALNIANIU

BARDZO SZYBKO

UWALNIAJ

O PRZEDŁU

ONYM

UWALNIANIU

prolonged release

O KONTROLOWANYM

UWALNIANIU

controlled release

O SZYBKIM

I PRZEDŁU

ONYM

UWALNIANIU

DOJELITOWE

delayed release
(enteric coated)

DOJELITOWE

O PRZEDŁU

ONYM

UWALNIANIU

INNE: uwalniaj

ce w

okr

ęż

nicy lub uwalniaj

ce w

sposób przedłu

ony w

oł

dku

Przedłużone  uwalnianie (uwalnianie spowolnione)
– polega  na  spowolnionym  i  wydłużonym  w  czasie
uwalnianiem  substancji  leczniczej  podczas  pasażu  leku
na  całej  długości  przewodu  pokarmowego,  czasem
nawet do kilkunastu godzin.

Opóźnione uwalnianie

–

polega na szybkim

uwolnieniu substancji leczniczej po pewnym czasie, co w
praktyce oznacza uwolnienie dopiero po opuszczeniu
żołądka, w jelitach. Pojęcie to odnosi się do tabletek
dojelitowych.

Cele przedłużonego uwalniania

uzyskanie wydłużonego działania leku

zredukowanie częstości podawania leków w stosunku do
preparatów konwencjonalnych

uzyskanie bardziej stałego poziomu substancji leczniczej
w organizmie

zmniejszenie lub wyeliminowanie działań niepożądanych
związanych z wahaniami stężeń we krwi

Postacie leków o przedłużonym uwalnianiu:

zawierają zazwyczaj większą dawkę substancji
leczniczej niż postacie konwencjonalne

lek uwalniany jest stopniowo, a mimo to poziom
leku we krwi pozostaje w zakresie stężeń
terapeutycznych

W przypadku preparatów o przedłużonym

uwalnianiu należy pamiętać o:

właściwej  konstrukcji  formy  leku,  aby  nie  nastąpiło  w
jakichkolwiek  warunkach  natychmiastowe  uwolnienie
całej  dawki  (np.  na  skutek  zniszczenia  otoczki  lub
przegryzienia tabletki)

poinformowaniu pacjenta o zmniejszonej częstotliwości
dawkowania, szczególnie w przypadku, gdy ten sam lek
przyjmował wcześniej w postaci konwencjonalnej

Tabletki o przedłużonym uwalnianiu

Metody

uzyskiwania

przedłużonego

uwalniania substancji z tabletek to przede
wszystkim inkorporowanie (zawieszenie) jej
w odpowiedniej matrycy – nośniku.

Matryce stanowiące nośnik substancji leczniczej to:

substancje hydrofilowe – polimery rozpuszczalne w wodzie:

–

polimery celulozy – hypromeloza (hydroksypropyloceluloza),
hydroksyetyloceluloza, metyloceluloza

–

niektóre polimery kwasu metakrylowego, znane pod nazwą
handlową Eudragit (RL, RS, NE)

–

żelatyna, guma arabska, alginiany

substancje nierozpuszczalne w wodzie:

–

lipofilowe (woski, tłuszcze, kwasy tłuszczowe) lub polimery

–

poch. celulozy – etyloceluloza i octan celulozy oraz inne
np. polichlorek winylu, octan winylu, poliamid

Mechanizm uwalniania substancji leczniczej z tabletki

utworzonej z polimeru hydrofilowego, pęczniejącego

w środowisku przewodu pokarmowego

początkowe rozpuszczanie polimeru z jednoczesnym pęcznieniem odbywa się na

powierzchni tabletki (rozpoczyna się tworzenie hydrożelu)

następnie woda zaczyna docierać głębiej w rdzeń tabletki, powodując dalsze jej

pęcznienie

substancja lecznicza może uwalniać się z tabletki jedynie w postaci rozpuszczonej,

a więc tylko z warstwy zwilżonej wodą i napęczniałej (hydrożelowej)

żel utworzony na skutek rozpuszczania polimeru charakteryzuje się dużą lepkością,

co sprawia, że dyfuzja substancji jest w nim utrudniona

na tym właśnie polega mechanizm spowolnienia uwalniania

pęcznienie tabletki powoduje, że droga, którą pokonuje substancja lecznicza, ulega

znacznemu wydłużeniu, co dodatkowo spowalnia uwalnianie

z czasem, po kilku godzinach, polimer ulega rozpadowi i całkowitemu rozpuszczeniu

ważne jest, aby pęcznienie tabletki odbywało się niezależnie od pH, dzięki czemu

czas przejścia tabletki z żołądka do jelit nie ma wpływu na profil uwalniania

Mechanizm uwalniania substancji leczniczej z tabletki utworzonej z polimeru

hydrofilowego, pęczniejącego w środowisku przewodu pokarmowego

niezwil

ony rdze

hydro

nierozpuszczona substancja lecznicza

rozpuszczona substancja lecznicza

uwalnianie substancji leczniczej

Mechanizm uwalniania substancji leczniczej z tabletek tworzonych

z użyciem nierozpuszczalnych w wodzie substancji lipofilowych

mechanizm  uwalniania  substancji  leczniczej  z  tabletek  tworzonych
z  użyciem  nierozpuszczalnych  w  wodzie  substancji  lipofilowych
np.  wosków,  triglicerydów  lub  kwasów  tłuszczowych  polega  na
trawieniu  lipidu  przez  enzymy  występujące  w  przewodzie
pokarmowym,  w  wyniku  czego  następuje  rozpuszczanie  nośnika,
przede wszystkim powierzchniowe.

procesy te są stosunkowo powolne, dlatego spowolnione jest też
uwalnianie substancji leczniczej zachodzące na powierzchni tabletki

Mechanizm uwalniania substancji leczniczej z tabletki

szkieletowej, utworzonej z polimeru nierozpuszczalnego

przedłużenie uwalniania uzyskuje się

poprzez inkorporowanie

substancji w nierozpuszczalnej matrycy

tabletki

są

tworzone

przez

polimery

nierozpuszczalne

i niepęczniejące w środowisku wodnym

dodanie do takiej matrycy innych substancji pomocniczych,

rozpuszczalnych w wodzie powoduje, że w czasie przejścia przez

przewód pokarmowy substancje te ulegają rozpuszczeniu, a w

nierozpuszczalnej matrycy tworzą się kapilary (kanaliki), którymi

uwalnia się substancja lecznicza

kapilary są kręte i długa droga przyczynia się do przedłużonego

uwalniania

znaczenie ma też fakt, uwalnianie odbywa się na małej powierzchni

(ze względu na małą średnice porów) w stosunku do powierzchni

całej tabletki

O czym powinien wiedzieć pacjent przyjmujący leki

o przedłużonym działaniu:

tabletki należy popijać wodą, unikając ciepłych napojów – gorące napoje

mogą spowodować rozpuszczenie matrycy tabletki utworzonej z lipidów lub

zmienić szybkość rozpuszczania i pęcznienia tabletek na bazie polimerów

hydrofilowych

tabletek nie należy zażywać z alkoholem, który może rozpuszczać matrycę

tabletki, nawet szkieletowej

tabletek tych nie należy kruszyć lub rozgryzać, ponieważ spowolnione

uwalnianie jest determinowane rozmiarem tabletki

nie należy ich dzielić, chyba że zezwala na to producent w ulotce lub

umieszczając kreskę podziału na tabletce (UWAGA! Zdarza się, że tabletki

posiadają kreskę podziału, natomiast ulotka na to nie pozwala)

tabletki szkieletowe nie rozpuszczają się w przewodzie pokarmowym i są

wydalane w niezmienionym kształcie – mogą się pojawić w kale

Kapsułki o przedłużonym uwalnianiu

Otrzymywanie kapsułek o przedłużonym uwalnianiu jest

możliwe w wyniku zastosowaniu dwóch technologii:

napełnienie  kapsułek  mieszaniną proszków:  substancji  lecznicze
j  i  polimeru  pęczniejącego  w  wodzie  (np.  hypromeloza)
– w  kontakcie  z  płynem  w  żołądku powstaje  żel,  podobnie jak  w
przypadku  tabletek  o  przedłużonym  uwalnianiu  o  matrycy
hydrofilowej – metoda rzadko stosowana

napełnienie kapsułek peletkami (granulat w formie kulistej
o średnicy 0,5-2 mm i gładkiej powierzchni) powlekanymi lub
niepowlekanymi

(lub

powlekanych

otoczkami

szybko

rozpuszczalnymi)

Istnieją dwa rodzaje peletek:

zawierające  substancję leczniczą w  rdzeniu  – substancja  lecznicza
dodawana  jest  do  masy  proszków  przetwarzanych  w  procesie
tworzenia  rdzenia  (do  utworzenia  rdzenia  najczęściej  stosuje  się
celulozę mikrokrystaliczną) – dzięki tej metodzie uzyskuje się peletki
zawierające większą dawkę substancji leczniczej

zawierające  substancję leczniczą w  otoczce  – wykorzystuje  się
rdzenie  obojętne  nie  zawierające  substancji  leczniczej  (zbudowane
z  sacharozy  i  skrobi  – peletki  cukrowe),  na  które  natryskuje  się
roztwór  substancji  leczniczej,  najczęściej  z  dodatkiem  polimeru
błonotwórczego  –

dzięki tej metodzie uzyskuje się

peletki

zawierające małą dawkę substancji leczniczej

Mechanizmu spowolnionego uwalniania:

substancja lecznicza uwalnia się szybko z obu typów peletek

aby uzyskać modyfikację szybkości uwalniania, należy peletki

powlekać dodatkowo odpowiednimi polimerami

rodzaj polimeru i grubość otoczki decydują o szybkości uwalniania

substancji leczniczej z peletek

jeżeli zależy nam na szybkim uwolnieniu substancji z peletki

stosujemy otoczki rozpuszczalne w wodzie lub kwasie solnym

jeżeli zależy nam na spowolnionym uwalnianiu należy zastosować

otoczki z polimerów nierozpuszczalnych w wodzie np.: etyloceluloza,

poliamidy, szelak, lipidy (trimirystynian glicerylu), polimery

metakrylowe (Eudragit NE, RL, RS)

Mechanizm uwalniania substancji leczniczej przez

otoczkę z polimeru nierozpuszczalnego.

mechanizm uwalniania polega na tym, że woda penetruje do
rdzenia, a następnie rozpuszczająca się w niej substancja penetruje
(dyfunduje) przez nienaruszoną otoczkę

dyfuzja substancji leczniczej w materiale polimeru jest powolna –
otoczka spowalnia uwalnianie nawet o kilka godzin już przy grubości
zaledwie 30-50 µm

im otoczka jest grubsza, tym dłużej trwa dyfuzja i następuje większe
spowolnienie uwalniania

grubością otoczek reguluje się więc szybkość uwalniania, tak aby
uzyskać pożądany czas trwania tego procesu

aby uzyskać

jednocześnie szybkie i przedłużone uwalnianie,

w kapsułkach umieszcza się zarówno peletki szybko uwalniające –

niepowlekane, jak i peletki powlekane polimerami spowalniającymi

uwalnianie

kapsułki wypełnione peletkami stanowią przykład koncepcji leku

wielozbiornikowego

etapowe uwalnianie można zapewnić, stosując do powlekania

poszczególnych frakcji peletek różnego typu polimery oraz różne

grubości otoczek

dzięki umieszczeniu w kapsułce peletek różniących się rodzajem lub

grubością otoczek uzyskuje się sumaryczny profil uwalniania

i stężenia leku we krwi, wskazujące na szybkie i przedłużone

działanie

rozdzielenie dawki substancji leczniczej na liczne minizbiorniki

stwarza duże możliwości modyfikowania uwalniania i działania leku

Formy leku o przedłużonym uwalnianiu

są określane następującymi sformułowaniami

wchodzącymi czasem w skład nazwy handlowej:

retard

prolongatum

long

depot

dur

chrono

continus

SR – ang. slow lub sustained release

R – retard (UWAGA !!! w przypadku insulin skrót R oznacza

– rapid !!! czyli szybko działający)

PR – ang. prolonged release

ER – ang. extended release

Tabletki lub kapsułki dojelitowe

o opóźnionym uwalnianiu

nie zawsze jest wskazane, aby substancja lecznicza uwalniała się z

tabletki już w żołądku. Dotyczy to przypadków, gdy substancja

lecznicza:

• ulega rozkładowi w środowisku kwaśnym soku żołądkowego

– np. omeprazol (IPP)

• działa drażniąco, co prowadzi do nudności i wymiotów lub

owrzodzeń ściany żołądka – np. NLPZ

• dużo lepiej wchłania się z odcinka jelitowego niż z żołądka

(np. żelazo, magnez)

• działa miejscowo i stosowana jest w leczeniu zaburzeń trawienia

lub schorzeń jelita (np. pankreatyna, mesalazyna, bisakodyl,

budezonid)

tabletki lub kapsułki dojelitowe jak sama nazwa wskazuje
umożliwiają uwolnienie substancji leczniczej dopiero w jelitach

w celu otrzymania takiej formy wykorzystuje się fakt, że niektóre
polimery są rozpuszczalne tylko w pH obojętnym lub alkalicznym

do nich należą przede wszystkim:

– niektóre kopolimery kwasu akrylowego i metakrylowego

(Eudragity typu L lub S)

– octanoftalany celulozy
– octanobursztyniany celulozy
– ftalany hypromelozy

Tabletki dojelitowe cd.

tabletka powleczona otoczką z takiego polimeru opuszcza żołądek w
stanie niezmienionym, ponieważ polimer chroniący ją występuje w
formie kwasowej – nierozpuszczalnej w wodzie

gdy tylko tabletka znajdzie się w płynie jelitowym dochodzi do
dysocjacji grup kwasowych polimeru, który w ten sposób szybko się
rozpuszcza, a substancja lecznicza może bez przeszkód ulec
uwolnieniu

uwalnianie następuje więc szybko, lecz z dużym opóźnieniem
(do 2 godz.), zależnym od czasu przejścia tabletki przez żołądek, co
ma swoje konsekwencje w opóźnieniu wchłaniania

Kapsułki dojelitowe

mimo iż istnieją możliwości modyfikacji żelatyny, tak aby nie ulegała
ona rozpuszczaniu w żołądku, to w praktyce kapsułki dojelitowe są
kapsułkami, w których znajduje się granulat lub peletki powlekane z
użyciem wymienionych powyżej polimerów

w żołądku dochodzi do rozpuszczenia żelatynowego zbiorniczka
kapsułki, a nienaruszone peletki lub granulat docierają do jelita
i dopiero tam rozpuszczeniu ulega ich otoczka

Formy leku o działaniu dojelitowym określane następującymi

sformułowaniami wchodzącymi czasem

w skład nazwy handlowej:

EN – ang. enteron – jelito

EC – ang. enteric coated – powlekane dojelitowe

Co powinien wiedzieć pacjent stosujący preparaty dojelitowe:

tabletek i kapsułek dojelitowych nie można kruszyć ani dzielić

najlepiej popijać je wodą, gdyż wtedy ma się pewność, że napój nie
ma wpływu na pH soku żołądkowego

nie można ich przyjmować łącznie ze środkami zobojętniającymi
(przeciw nadkwasocie)

posiłek może zobojętnić kwaśne pH soku żołądkowego nawet przez
dwie godziny

Tabletki lub kapsułki dojelitowe

o opóźnionym i przedłużonym uwalnianiu

uwalnianie z tej postaci leku rozpoczyna się dopiero w jelitach, ale

jest stopniowe, podczas pasażu tabletki lub granulek na całej

długości jelita

uzyskuje się w ten sposób bardziej wyrównane stężenie leku we

krwi

tabletki tego typu są

tworzone przez powlekanie rdzeni

o przedłużonym uwalnianiu otoczką z polimeru rozpuszczalnego

w jelitach

przykładem tego jest preparat DicloDuo, gdzie umieszczono w

kapsułce peletki powleczone polimerem dojelitowym (Eudragit L)

z powleczonymi polimerem spowalniającym uwalnianie (Eudragit RL

i RS)

Tabletki o szybkim i przedłużonym uwalnianiu

idea tej postaci leku polega na umieszczeniu w jednej formie dawki

uwalnianej bardzo szybko, nazywanej dawką inicjującą oraz dawki
uwalnianej w dłuższym czasie, nazywanej dawką podtrzymująca

Istnieją trzy rodzaje takich tabletek:

• tabletki dwuwarstwowe
• tabletki z substancją leczniczą w rdzeniu i otoczce
• tabletki zawierające peletki

Tabletki dwuwarstwowe

tabletki dwuwarstwowe – to jakby sprasowane dwie tabletki:
szybko uwalniająca i o przedłużonym uwalnianiu

tabletki dwuwarstwowe łatwo jest rozpoznać, gdyż najczęściej
producent odróżnia obie warstwy kolorystycznie

gdy tabletka dwuwarstwowa znajdzie się w żołądku, warstwa szybko
uwalniająca ulega rozpadowi, a pozostająca druga warstwa uwalnia
substancję leczniczą przez kilka godzin, na zasadzie powolnej dyfuzji
w żelowym środowisku spęczniałego polimeru lub w kapilarach
matrycy nierozpuszczalnej w wodzie

Tabletki z substancją leczniczą w rdzeniu i otoczce

tabletki z substancją leczniczą w rdzeniu i otoczce – ten
rodzaj tabletek tworzy się

nanosząc na rdzenie tabletek

o przedłużonym uwalnianiu otoczki cukrowe lub z polimerów łatwo
rozpuszczalnych w wodzie, w których zawarta jest dawka inicjująca
substancji leczniczej

w żołądku otoczka z substancją leczniczą szybko się rozpuszcza, a
dawka podtrzymująca leku uwalnia się z rdzenia w taki sposób, jak
w przypadku tabletki warstwowej

Tabletki zawierające peletki

tabletki zawierające peletki – tabletki powstające w wyniku

prasowania masy tabletkowej zawierającej peletki

peletki, dzięki zastosowaniu odpowiednich otoczek, zawierają dawkę

podtrzymującą substancji leczniczej, natomiast dawkę inicjującą

umieszcza się w masie tabletkowej, na zewnątrz peletek

po połknięciu następuje w żołądku szybki rozpad tabletki do peletek,

substancja zawarta w masie zewnętrznej uwalnia się szybko, a

peletki podążają do jelit, gdzie powoli uwalniają substancję czynną

UWAGA !!!

Tabletki zawierające peletki

wykazują cechy systemu

o kontrolowanym uwalnianiu

(kinetyka zerowego rzędu)

Formy leku o złożonym profilu są określane następującymi

sformułowaniami wchodzącymi czasem w skład nazwy

handlowej:

Bi-

Duo

Uno

Duplex

ZOK – zero order kinetic – kinetyka zerowego
rzędu

Systemy terapeutyczne (pompy osmotyczne)

– tabletki o kontrolowanym uwalnianiu

są to tabletki, których konstrukcja przypomina bardziej

miniaturowe urządzenie niż typowe tabletki

wyróżnia się dwa modele tych tabletek:

• systemy z membraną
• systemy pozbawione membrany

Systemy pozbawione membrany

substancja lecznicza jest uwalniana z tabletki przez otwór
w nierozpuszczalnej otoczce (wykonany precyzyjnie techniką
laserową)

zanim to nastąpi, już w żołądku woda dyfunduje przez otoczkę do
tabletki i częściowo rozpuszcza substancję leczniczą oraz substancje
pomocnicze

wytwarza się w ten sposób duże ciśnienie, tak zwane ciśnienie
osmotyczne, które sprawia, że roztwór lub zawiesina substancji
leczniczej jest wypychana przez otwór dozujący na zewnątrz tabletki

Systemy z membraną

w przypadku substancji występujących w dużej dawce, lecz

nierozpuszczalnych w wodzie, uzyskanie odpowiedniego ciśnienia

osmotycznego w tabletce może być trudne, dlatego sporządzane są

tabletki dwuwarstwowe: w jednej warstwie znajduje się substancja

lecznicza, a w drugiej – łatwo rozpuszczalna substancja pomocnicza,

tworząca w wyniku dyfuzji wody roztwory hiperosmotyczne

obie warstwy są

oddzielone od siebie warstwą

polimeru

nierozpuszczalnego w wodzie, tworzącego elastyczną przegrodę

woda, przenikając przez otoczkę do tabletki, wytwarza w jednym

kompartmencie zawiesinę

lub roztwór substancji leczniczej,

a w drugim - hiperosmotyczny roztwór

ciśnienie osmotyczne tego drugiego roztworu sprawia, że przegroda

polimerowa się odkształca i wypycha substancję leczniczą przez

otwór w tabletce

Zalety systemów terapeutycznych:

wytwarzane ciśnienie jest stałe i w związku z tym dawka

uwalnianej substancji leczniczej w jednostce czasu jest stała

większa stabilność stężenia leku we krwi niż po podaniu zwykłej

tabletki o przedłużonym uwalnianiu

szybkość

uwalniania jest niezależna od ilości leku już

uwolnionego –

KINETYKA ZEROWEGO RZĘDU, gdy

tymczasem w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu , wraz z

ubywaniem leku z tabletki, spada szybkość jego uwalniania –

KINETYKA PIERWSZEGO RZĘDU

w systemach terapeutycznych uwalnianie z kinetyką zerowego

rzędu utrzymuje się do 16 godzin, dzięki czemu obserwuje się

stałe stężenie leku we krwi, pomimo przyjmowania tabletki raz

na dobę

Wady systemów terapeutycznych:

podstawową wadą jest ryzyko zaczopowania otworu, na przykład
niestrawionym pokarmem

możliwość przyklejenia się tabletki do ściany żołądka stroną
z otworem dozującym, substancja będzie się wchłaniała tylko
lokalnie