1
Genetyka niemendlowska
Dziedziczenie niemendlowskie
• Dział genetyki zajmuj
ą
cy si
ę
dziedziczeniem cech/genów, które nie
podporz
ą
dkowuje si
ę
prawom
Mendla/Morgana
• Chocia
ż
dziedziczenie u wirusów, bakterii i
grzybów jest w zasadzie zawsze
niemendlowskie, terminu tego u
ż
ywa si
ę
do dziedziczenia cech u eukariontów.
2
Dziedziczenie niemendlowskie
• Dziedziczenie cytoplazmatyczne
• Dziedziczenie infekcyjne
• Konwersja genów
• Imprinting rodzicielski
• Dziedziczenie powtórze
ń
trzynukleotydowych
Dziedziczenie cytoplazmatyczne
16-19*10
3
nukleotydów
3
Genom mitochondrialny
•37 genów:
•22 geny tRNA
•2 geny rRNA
•16S rRNA
•23S rRNA
•13 enzymów
•Składniki ła
ń
cucha
oddechowego
Dziedziczenie cytoplazmatyczne
Heteroplazmia
4
Choroby mitochondrialne
• Powstaj
ą
przy wyst
ę
powaniu mutacji w genach
mitochondrialnych koduj
ą
cych białka ła
ń
cucha
oddechowego
• Objawy chorobowe wyst
ę
puj
ą
gdy mutacja
wyst
ę
puje w wystarczaj
ą
co du
ż
ej liczbie
mitochondriów (efekt progowy)
• Najci
ęż
sze objawy powstaj
ą
w obr
ę
bie układu
nerwowego, gdy
ż
komórki tego układu s
ą
bardzo uzale
ż
nione od dostaw energii. Dotykaj
ą
równie
ż
mi
ęś
ni szkieletowych, nerek i w
ą
troby.
Choroby mitochondrialne
•
Choroba Lebera (wrodzona neuropatia wzrokowa)
– Wczesna utrata wzroku
– Oczy mog
ą
by
ć
dotkni
ę
te jednocze
ś
nie, lub w odst
ę
pie czasu
– Objawy podobne do stwardnienia rozsianego
– 85% dotkni
ę
tych to m
ęż
czy
ź
ni
•
Zespół Leigha
– Napady padaczkowe
– Zaburzenia
ś
wiadomo
ś
ci
– Demencja
– Zaburzenia oddychania
•
NARP
– Neuropatia
– Ataksja
– Barwnikowe zwyrodnienie siatkówki
– Opadanie powiek
5
Konwersja genów
• Konwersja genów jest procesem zachodz
ą
cym
w okresie crossing-over podziału mejotycznego.
• W wyniku ró
ż
nic sekwencji nukleotydów 2 alleli
dochodzi do wymuszenia zmiany sekwencji
jednego allelu na sekwencj
ę
obecn
ą
w drugim
allelu
• Za proces ten odpowiedzialne s
ą
mechanizmy
naprawy mutacji
• Proces ten skutkuje powstaniem gamet
posiadaj
ą
cych identyczne allele, pomimo tego,
ż
e organizm rodzicielski był heterozygot
ą
Rekombinacja homologiczna
6
Rekombina
cja
homologicz
na
Konwersja genów
7
Konwersja genów
Dziedziczenie infekcyjne
• Dziedziczenie infekcyjne polega na
przekazywaniu czynnika zaka
ź
nego
poprzez cytoplazm
ę
komórki jajowej
zaka
ż
onej matki.
• Je
ś
li zaka
ż
enie powoduje zmian
ę
fenotypu, lub pojawienie si
ę
objawów
chorobowych, to wtedy stan ten b
ę
dzie
dziedziczony tylko po matce.
8
Imprinting
•
Zjawisko imprintingu rodzicielskiego polega na przekazywaniu przez
jednego rodzica (matke, lub ojca)
ZAWSZE
nieczynnej kopii genu,
podczas gdy drugie z rodziców
ZAWSZE
przekazuje
czynn
ą
kopi
ę
genu.
•
Unieczynnienie genu dokonywane jest w drodze metylacji reszt
cytozynowych.
•
Stan metylacji genu znajduj
ą
cego si
ę
w zygocie po zapłodnieniu jest
nast
ę
pnie „dziedziczony” przez komórki organizmu.
•
Stan metylacji jest
„wymazywany”
w linii komórek płciowych i
zast
ę
powany stanem
zale
ż
nym od płci osobnika
.
•
Przykładem jest gen IGF2, którego aktywny allel jest zawsze
przekazywany przez ojca, za
ś
matka zawsze przekazuje allel
nieaktywny
•
Ok. 1% genów wykazuje zjawisko imprintingu. U człowieka jest
znanych ok. 80 genów, w których wyst
ę
puje zjawisko imprintingu.
•
Zjawisko imprintingu wyst
ę
puje u ło
ż
yskowców i torbaczy.
Imprinting
rodzicielski
9
Imprinting ojcowski
Imprinting matczyny
10
Dziedziczenie powtórze
ń
trzy-
nukleotydowych
• Obecnie znanych jest 14 chorób wywoływanych
zmienn
ą
liczb
ą
powtórze
ń
trzy-nukleotydowych
w ró
ż
nych białkach.
• Wszystkie te białka s
ą
zwi
ą
zane z
funkcjonowaniem układu nerwowego.
• W dziedziczeniu powtórze
ń
trzy-nukleotydowych
wyst
ę
puje zjawisko antycypacji genetycznej,
polegaj
ą
ce na zwi
ę
kszeniu
prawdopodobie
ń
stwa wyst
ą
pienia choroby w
miar
ę
przekazywania genu z pokolenia na
pokolenie.
Dziedziczenie powtórze
ń
trzy-
nukleotydowych
• Choroba Huntingtona
– Powtórzenie motywu CAG w genie Hd (HTT;
chromosom 4)
• Normalnie 9-35
• Chorzy ponad 35
– Objawy
• Upo
ś
ledzenie ruchowe (niezborno
ść
)
• Zaburzenia kognitywne
• Depresja, agresywno
ść
11
Choroba Huntingtona
• Gen Hd koduje białko zwane huntingtyn
ą
. W
normalnej formie białka wystepuje 6-35 reszt
glutaminy. U ludzi chorych na HD wystepuje 35-
155 reszt glutaminy.
• Huntingtyna jest czynnikiem transkrypcji
odpowiedzialnym za ekspresj
ę
BDNF
(mózgowego czynnika neurotroficznego).
Wpływa równie
ż
na ekspresj
ę
kilkudziesi
ę
ciu
innych białek.
Choroba Huntingtona
12
Choroba Huntingtona
Choroba Huntingtona
• Modele transgeniczne
• Knock-out genu Hd
• Gatunek: myszy
– Zwierz
ę
ta -/- - mutanty letalne
• Transfer genu Hd ze zwi
ę
kszon
ą
liczb
ą
powtórze
ń
CAG
• Gatunek: myszy
– (CAG)
115
– objawy w wieku 1 roku
– (CAG)
145
– objawy w wieku 5 miesi
ę
cy
– (CAG)
155
– objawy w wieku 2 miesi
ę
cy
13
Dziedziczenie powtórze
ń
trzy-
nukleotydowych
• Zespół łamliwego chromosomu X
– Powtórzenie motywu CGG w genie FMR1 (chrom. X)
• Normalnie 5-54
• Nosiciele 60-230
• Chorzy 230-4000
– Objawy
• Upo
ś
ledzenie umysłowe
• Zniekształcenie twarzy
• Makroorchidyzm u m
ęż
czyzn
– 230 powtórze
ń
daje objawy u połowy dziewczynek i
wszystkich chłopców
Epigenetyka
• Gał
ąź
biologii badaj
ą
ca dziedziczenie
pozagenowe, w szczególno
ś
ci
dziedziczenie cech nie determinowanych
przez sekwencj
ę
DNA.
• Bada powstawanie i przekazywanie cech
nie zwi
ą
zanych ze zmianami w sekwencji
DNA
14
Epigenetyka
• Epigenom – całkowity stan procesów
zachodz
ą
cych w komórce, determinuj
ą
cych
jej wła
ś
ciwo
ś
ci
• Kod epigenetyczny – cało
ść
czynników
determinuj
ą
cych okre
ś
lony fenotyp w
konkretnej komórce
Epigenetyka
• Metylacja DNA
– Dodanie reszt metylowych do cz
ą
steczek cytozyny w
miejscach CpG, co wpływa na aktywno
ść
DNA w
procesie transkrypcji
• Modyfikacja białek histonowych w
nukleosomach
– Acetylacja histonów mo
ż
e wpływa
ć
na aktywno
ść
transkrypcyjn
ą
chromatyny
• Acetylacja
• Metylacja
• Ubikwitynacja
15
Epigenetyka
• Wpływ matczynych RNA
– Cz
ą
steczki mRNA zdeponowane w oocycie
(pochodzenia matczynego) mog
ą
wpływa
ć
na
aktywno
ść
genów zarodka i determinowac
jego wa
ż
ne cechy
• Wpływ matczynych białek
– Zdeponowane w oocycie białka pochodzenia
matczynego wpływaj
ą
na cechy rozwijaj
ą
cego
si
ę
organizmu
Gradienty morfogenów determinuj
ą
topografi
ę
zarodka
16
Determinacja osi „przód-tył”
Produkty genów regulacyjnych
w zarodku D. melanogaster
17
Epigenetyka
• Wyciszanie genów
– Wył
ą
czanie genów na poziomie transkrypcji
lub translacji
• Na poziomie transkrypcji
– Modyfikacja histonów i zmiana stanu chromatyny
• Na poziomie translacji
– Niszczenie specyficznych mRNA przez regulatorowe
kwasy rybonukleinowe iRNA
Epigenetyka
• Efekt pozycyjny – zmiana ekspresji genu
wywołana zmian
ą
jego lokalizacji na
chromosomie (w wyniku translokacji, lub
rekombinacji)
– Powodowany jest stanem chromatyny w
miejscu, w którym gen znajduje si
ę
w danym
momencie, lub działaniem lokalnych
sekwencji wzmacniaj
ą
cych i/lub
wyciszaj
ą
cych nale
żą
cych do innych
pobliskich genów
18
Epigenetyka
• Paramutacja – interakcja pomiedzy
dwoma allellami w jednym lokus, gdy
jeden alleli indukuje w drugim allelu
zmian
ę
przenosz
ą
c
ą
si
ę
z pokolenia na
pokolenia, nawet gdy allel wywołuj
ą
cy t
ę
zmian
ę
nie został odziedziczony
• Paramutacja zwykle jest skutkiem
odziedziczenia produkowanych przez ten
allel regulatorowych cz
ą
steczek RNA
Epigenetyka
• Transwekcja – zjawisko oddziaływania na
siebie alleli w jednym lokus polegaj
ą
ce na
aktywowaniu lub wyciszaniu jednego allelu
przez drugi.
– Przykładem jest tzw. ekskluzja alleliczna
genów koduj
ą
cych przeciwciała zachodz
ą
ca
w dojrzewaj
ą
cych limfocytach B,
umo
ż
liwiaj
ą
ca im produkcj
ę
tylko jednego
rodzaju immunoglobulin