Wykład 11
Metabolizm lipidów.
Wykład 11
Metabolizm lipidów.
Lipidy – metabolizm
ogólnie
2
wd_11
Schemat
trawienia lipidów
3
wd_11
Losy glicerolu
glicerol
+ ATP →
wd_11
4
3-fosforan glicerolu + NAD
+
→
fosfodihydroksyacetonu
+ NADH + H
+
dehydrogenaza fosfoglicerolu
glicerol
+ ATP →
3-fosforan glicerolu + ADP
kinaza glicerolowa
Lipaza językowa
5
wd_11
Lipaza trzustkowa
6
wd_11
lipaza
triacyloglicerolowa
wraŜliwa na hormony
Regulacja hormonalna aktywności lipazy
triacyloglicerolowej w adypocytach
DAG - lipaza
diacyloglicerydowa
aktywność zaleŜy od
stęŜenia substratów
MAG - lipaza
monoglicerydowa
7
wd_11
Wychwyt kwasów tłuszczowych przez tkanki
8
wd_11
Rozpad kwasów
tłuszczowych
9
wd_11
Aktywacja kwasów tłuszczowych i ich
transport do wnętrza mitochondrium
Reakcja sumaryczna:
Kwas tłuszczowy + ATP + HS-CoA ↔
Acylo-S-CoA + AMP + PP
i
10
wd_11
Acylo-CoA
Transport do wnętrza
mitochondrium
wd_11
11
Utlenienie nasyconych
kwasów tłuszczowych
wd_11
12
Utlenianie Acylo-CoA w mitochondrium
Utlenienie acylo-CoA do enoilo-CoA,
powstaje FADH
2
, enzym:
dehydrogenaza acylo-CoA
Reakcja sumaryczna:
Acylo-CoA + FAD → FADH
2
+
Enoilo-CoA
Uwodnienie Enoilo-CoA do 3-
hydroksyacylo-CoA, enzym:
hydrataza
enoilo-CoA
Reakcja sumaryczna:
Enoilo-CoA
+ H
2
O ↔
3-hydroksyacylo-CoA
13
wd_11
Utlenienie Hydroksyacylo-CoA do
3-ketoacylo-CoA, powstaje NADH,
enzym:
dehydrogenaza 3-
hydroksyloacylo-CoA
reakcja sumaryczna:
3-hydroksyacylo-CoA
+ NAD
+
→
Utlenianie Acylo-CoA w mitochondrium cd.
3-hydroksyacylo-CoA
+ NAD
+
→
3-ketoacylo-CoA
+ NADH + H
+
Tioliza = rozszczepienie 3-
ketoacylo-CoA przez 2 cząsteczkę
Co-A, powstają: acetylo-CoA i
acylo-CoA (krótszy o 2 at. C),
enzym:
tiolaza 3-ketoacylo-CoA
reakcja sumaryczna:
3-ketoacylo-CoA
+ CoA → AcetyloCoA
+ Acylo-CoA (
krótszy o 2C
)
14
wd_11
Utlenienie nienasyconych kwasów tłuszczowych
3
4
2
3
15
wd_11
wd_11
16
kwasy tłuszczowe o nieparzystej liczbie
atomów węgla
Propionylo-CoA
D-metylomalonylo-CoA
L-metylomalonylo-CoA
bursztynylo-CoA
karboksylaza
propionylo-CoA
epimeraza
metylomalonylo-CoA
mutaza
metylo
malonylo-CoA
Wit
B
12
biotyna
17
wd_11
Zysk energetyczny procesu
β
-oksydacji
Reakcja sumaryczna:
palmitoilo-CoA + 7FAD + 7NAD
+
+ 7CoA+ 7H
2
O→
8 acetylo-CoA + 7FADH
2
+ 7NADH + 7H
+
1 runda
β
-oksydacji dostarcza 1 cząsteczki FADH
2
i 1 cząsteczki NADH, co odpowiada 4
cząsteczkom ATP z fosforylacji oksydacyjnej, dodatkowo energia uzyskiwana jest w cyklu
Krebsa ze spalenia acetylo-CoA (1 cząsteczka acetylo-CoA odpowiada 10 cząsteczkom ATP).
Dla palmitynianu C16 będzie to odpowiednio:
7 x 4 ATP + 8 Acetylo CoA x 10 ATP = 28 + 80 = 108 ATP
7 x 4 ATP + 8 Acetylo CoA x 10 ATP = 28 + 80 = 108 ATP
Dla stearynianu C18:
8 x 4 ATP + 9 Acetylo CoA x 10 ATP = 32 + 90 = 122 ATP
Na aktywację kwasu tłuszczowego przed
β
-oksydacją zuŜywane jest 1 cząst. ATP, ale
hydrolizie ulegają 2 wiązania makroergiczne: ATP → AMP + PP
i
, co odpowiada hydrolizie
2 cząsteczek ATP do ADP.
Całkowity zysk utlenienia palmitynianu wynosi więc 106 ATP, a stearynianu 120
ATP.
18
wd_11
Powstawanie ciał
ketonowych
Acetylo-CoA
Acetylo-CoA
tiolaza 3-
ketoacylo-CoA
Acetoacetylo-CoA
Syntaza
hydroksymetylo
glutarylo-CoA
hydroksymetyloglutarylo
-CoA
HMG-CoA
Acetylo-CoA + H
2
O
SH-CoA
SH-CoA
liaza
hydroksymetylo
glutarylo-CoA
-CoA
HMG-CoA
dehydrogenaza 3-
hydroksymaślanowa
aceton
3-hydroksymaślan
Acetylo-CoA
Acetylooctan
19
wd_11
Synteza z ciał
ketonowych acetylo-CoA
3-hydroksymaslan
acetooctan
dehydrogenaza 3-
hydroksymaślanowa
Transferaza
bursztynylo-
Bursztynylo-CoA
Aktywacja ciał ketonowych
Acetoacetylo-CoA
Acetoacetylo-CoA
Acetoacetylo-CoA
acetylo-CoA
acetylo-CoA
bursztynylo-
CoA/acetooctan
Bursztynynian
tiolaza 3-
ketoacylo-CoA
Aktywacja ciał ketonowych
20
wd_11
biosynteza lipidów
wd_11
21
Synteza kwasów
tłuszczowych
Model syntazy kwasów tłuszczowych wg Lynena
22
wd_11
Pierwszy etap syntezy kwasów tłuszczowych
– wytwarzanie malonylo-CoA
ACP
Reakcja sumaryczna:
Acetylo-CoA + HCO
3
-
+ ATP →
malonylo-CoA + ADP +P
i
+ H
+
transacylaza acetylowa
acetylo-CoA + ACP →
acetylo-ACP
+ CoA
transacylaza malonylowa
malonylo-CoA + ACP →
malonylo-ACP
+ CoA
23
wd_11
malonylo-CoA
Transport acetylo-CoA co cytozolu
24
wd_11
Synteza kwasów tłuszczowych - etapy
Kondensację acetylo-ACP i malonylo-
ACP, enzym:
enzym kondensujący
acylomalonylo-ACP
Reakcja sumaryczna:
acetylo-ACP i malonylo-ACP →
acetylo-ACP i malonylo-ACP →
acetoacetylo-ACP + ACP + CO
2
Redukcję acetoacetylo-ACP do
hydroksybutyrylo-ACP, koenzymem
jest NADPH, enzym:
reduktaza
ββββ
-
ketoacylo-ACP
Reakcja sumaryczna:
Acetoacetylo-ACP + NADPH + H
+
→
Hydroksybutyrylo-ACP + NADP
+
25
wd_11
Odwodnienie D-3-
hydroksybutyrylo-ACP do
krotonylo-ACP enzym:
dehydrataza 3-
hydroksyacylo-ACP
Reakcja sumaryczna:
Synteza kwasów tłuszczowych – etapy cd.
Reakcja sumaryczna:
Hydroksybutyrylo-ACP →
krotonylo-ACP + H
2
O
Redukcję krotonylo-ACP do
butyrylo-ACP, koenzymem jest
NADPH, enzym:
reduktaza
enoilo-ACP
Reakcja sumaryczna:
Krotonylo-ACP + NADPH + H
+
→
Butyrylo-ACP + NADP
+
26
wd_11
Synteza kwasów tłuszczowych
Reakcja sumaryczna wytworzenia palmitynianu (C16:0):
8 acetylo-CoA + 7 ATP + 14 NADPH + 6 H
+
→
palmitynian + 14 NADP
+
+ 8 CoA + 6 H
2
O + 7 ADP + 7 P
i
27
wd_11
Schemat kontroli aktywności
karboksylazy acetylo-CoA w
wyniku ufosforylowania i
regulacji allosterycznej
28
wd_11
A co z dłuŜszymi kwasami tłuszczowymi i
nienasyconymi?
Kwasy wielonienasycone u ssaków
powstają z 4 prekursorów:
Kwasu oleopalmitynowego
CH
3
-(CH
2
)
5
-CH=CH-
Kwasu oleinowego – omega 9
CH (CH ) -CH=CH-
wd_11
CH
3
(CH
2
)
7
-CH=CH-
Kwasu linolowego – omega 6
(ssaki nie mogą go
syntetyzować)
CH
3
(CH
2
)
4
-CH=CH-
Kwasu linolenowego – omega 3
(ssaki nie mogą
go syntetyzować)
CH
3
-CH
2
-CH=CH-
29
Stearyno-CoA
oleinono-CoA
Porównanie rozpadu i syntezy kwasów
tłuszczowych
Rozpad kwasów tłuszczowych
Synteza kwasów tłuszczowych
Zachodzi w
mitochondriach
Zachodzi w
cytozolu
Redukowany jest
NAD
+
i FAD
Utleniany jest
NADPH
Redukowany jest
NAD i FAD
Utleniany jest
NADPH
Kwasy tłuszczowe wiąŜą się z
koenzymem A
Kwasy tłuszczowe związane są z
białkowym nośnikiem grup
acylowych (
ACP
)
Poszczególne aktywności
enzymatyczne związane są z
róŜnymi enzymami
(w procesie
biosyntezy białka róŜne łańcuchy
polipetydowe)
Za syntezę odpowiedzialna jest
syntaza kwasów
tłuszczowych
( w procesie
biosyntezy białka 1 łańcuch
polipeptydowy)
30
wd_11
Synteza kwasu
fosfatydowego
fosforan dihydroksyacetonu
3-fosfoglicerol
fosforan acylo-
dihydroksyacetonu
acylotransferaza fosforanu
dihydroksyacetonu
dehydrogenaza
3-fosforanu glicerolu
acylotransferaza
3-fosforanu glicerolu
Acylo-CoA
wd_11
kwas fosfatydowy
3-fosforanu glicerolu
acylotransferaza
reduktaza fosforanu
acylo-dihydroksyacetonu
Acylo-CoA
Kwas lizofosfatydowy
31
Synteza triacylogliceroli
kwas fosfatydowy
fosfataza kwasu
fosfatydowego
1,2- diacyloglicerol - DAG
triacyloglicerol
acylotransferaza
Acylo-CoA
32
wd_11
Synteza
fosfolipidów
wd_11
33
Synteza cholesterolu
Cholesterol
34
wd_11
skwalen
Synteza
cholesterolu -
pirofosforanu
izopentenylu
Reakcja sumaryczna:
Acetylo-CoA + acetoacetylo-CoA + 2
NADPH + 2H
+
+ 3ATP →
pirofosforan izopentenylu + 2
NADP
+
+ 3 ADP + P
i
+ CO
2
Synteza pirofosforanu izopentenylu
35
wd_11
mewalonian
Reduktaza
3-hydroksy-
3-metyloglutarylo-CoA
3 etapy syntezy cholesterolu
Etap 1
Kluczowa reakcja
pirofosforan izopentenylu
pirofosforan geranylu
pirofosforan farnezylu
skwalen
lanosterol
cholesterol
Etap 1
Etap 2
steroidy
Sole kw.
Ŝółciowych
gruczoły
wątroba
Etap 3
Kluczowa reakcja
36
wd_11
wd_11
37
mewalonian
skwalen
cholesterol
Znaczenie cholesterolu
38
wd_11
ObniŜenie poziomu cholesterolu we krwi
lowastatyna
39
wd_11
Synteza
kwasów
Ŝółciowych
Kw. glikocholowy
Kw. taurocholowy
cholesterol
7-hydroksycholesterol
cholesterol
7-hydroksycholesterol
cholilo-CoA
ksenodeoksycholilo-CoA
40
wd_11
Synteza
hormonów
steroidowych
Etap 1
pregnelon
41
wd_11