Slajd 1

Hemostaza

Hemostaza polega na zatrzymaniu utraty krwi z

uszkodzonego naczynia. W pierwszym etapie

płytki ulegają adhezji do makrocząsteczek w

podśródbłonkowych okolicach uszkodzonego

naczynia krwionośnego; następnie agregują, aby

utworzyć pierwotny czop hemostatyczny. Płytki

stymulują lokalną aktywację osoczowych

czynników krzepnięcia, prowadząca do
wytworzenia skrzepu fibrynowego

wzmacniającego agregat płytkowy. W miarę

gojenia się rany agregat płytkowy oraz skrzep

fibryny są rozkładane.

Trombocyty (płytki krwi)

Płytki krwi zawierają liczne ziarnistości, w których

znajdują się enzymy hydrolityczne, czynniki

krzepnięcia krwi oraz czynnik płytkowy 4, który

hamuje działanie heparyny. Na powierzchni

trombocytów znajduje się wiele receptorów

odgrywających istotną rolę w procesie adhezji do
struktur

podśródbłonkowych (czynnik von-

Willebrantda

–vWF), a także tworzenia sieci

podczas agregacji trombocytów (receptor GP-
IIb/IIIa

). Są one ważnym punktem uchwytu dla

substancji farmakologicznych wpływających na

funkcje płytek.

Trombocyty (płytki krwi)

Trombocyty są niezbędne do zatrzymania krwawienia

oraz krzepnięcia krwi. Pełnią funkcje:



W razie uszkodzenia naczynia tworzą jego

mechaniczne zamknięcie (czop trombocytowy)



Uwalniane z trombocytów mediatory, a w

szczególności tromboksan A, prowadzą do szybkiego

skurczu naczyń w uszkodzonym układzie
naczyniowym,



Po aktywacji trombocytów dzięki uwolnieniu

zawartych w nich czynników w połączeniu z

czynnikami osoczowymi dochodzi do rozpoczęcia

procesu krzepnięcia krwi,



Wzmacniają obkurczanie się (retrakcję ) skrzepu.

Na czym polega krzepnięcie krwi?

W prawidłowych, nieuszkodzonych naczyniach krwionośnych

(tętnicach i żyłach) krew pozostaje u zdrowego człowieka w

stanie płynnym i nie krzepnie. Jeżeli dojdzie do uszkodzenia

ściany naczynia zachodzi proces krzepnięcia krwi, oznacza to

że składniki krwi (czerwone i białe krwinki, płytki krwi, włóknik

i odpowiednie białka osocza) gromadzą się wokół siebie i

zlepiają się ze sobą tworząc skrzep- którego rola polega na
zatykaniu, uszczelnieniu uszkodzenia. Krzepniecie krwi jest

niezbędne do prawidłowego funkcjonowania organizmu, w

przypadku upośledzenia procesu krzepnięcia nie ma

możliwości zahamowania krwawienia/ krwotoku. Ponadto

powstanie skrzepu zapoczątkowuje proces gojenia się.

Hemostaza

W procesie krzepnięcia uczestniczy ściana naczynia,

osoczowe czynniki krzepnięcia oraz płytki krwi. W

wyniku aktywacji układu krzepnięcia dochodzi do
powstania skrzepu,

który hamuje wynaczynienie krwi

z naczynia lub skrzepliny (zakrzepu)

wewnątrz

naczynia, co prowadzi do zablokowania przepływu

krwi (np. pęknięta blaszka miażdżycowa w naczyniach

wieńcowych prowadzi do powstania w tym miejscu

zakrzepu i zamknięcia naczynia, co w konsekwencji

prowadzi do zawału serca czyli martwicy fragmentu

mięśnia serca). We krwi istnieje także układ
fibrynolityczny,

który rozpuszcza skrzep, gdy spełni

on już swoją funkcję (zahamowanie krwawienia).

Hemostaza

Śródbłonek naczyń fizjologicznie produkuje substancje (np. tlenek

azotu, prostacyklinę…) które zapobiegają krzepnięciu krwi. W

wyniku uszkodzenia ściany naczynia lub działania czynników

uszkadzających (blaszka miażdżycowa, toksyny bakterii, toksyny

dymu papierosowego) może dojść do aktywacji przeciwnego
procesu i wykrzepiania

w naczyniu. Początkowo dochodzi do

agregacji i aktywacji płytek krwi, w wyniku czego naczynie kurczy

się w miejscu uszkodzenia i napływają kolejne płytki powiększając

skrzeplinę. Aktywacja układu osoczowego (pod wpływem
uszkodzenia naczynia) prowadzi ostatecznie do powstania fibryny z

fibrynogenu (pod wpływem trombiny powstającej z protrombiny).

Zakrzepy mogą powstawać wewnątrz naczyń żylnych i tętniczych

oraz w sercu. Od zakrzepów mogą odrywać się fragmenty

prowadząc do zatorów (najniebezpieczniejsze są zatory w mózgu i

płucach).

Hemostaza



W warunkach chorobowych może dochodzić do

niepożądanego krzepnięcia krwi w nieuszkodzonych

naczyniach krwionośnych- nie mówimy wówczas o
skrzepie a o zakrzepie,

może to prowadzić do

ograniczenia bądź zatrzymania przepływu krwi przez
te naczynia. Wynikiem ograniczenia lub zatrzymania

przepływu krwi przez naczynie jest martwica tkanki,

narządu które owo naczynie zaopatruje, przykładem

takiej martwicy może być zawał mięśnia sercowego

bądź udar niedokrwienny mózgu.

Hemostaza



Ponadto powstały zakrzep może się oderwać od

ściany naczynia, ściany serca bądź zastawki serca i

popłynąć wraz z prądem krwi do innej części ciała.

Wraz ze zmniejszającym się światłem naczynia taki

oderwany, wędrujący zakrzep może zablokować

przepływ krwi i doprowadzić do niedokrwienia

określonej części ciała a co za tym idzie jej martwicy.

Zakrzep który przemieścił się do innej części ciała

wraz z prądem krwi nazywamy zatorem. We

wszystkich częściach ciała może dojść do zatoru,

najczęściej jednak mamy do czynienia z zatorami w

naczyniach nóg, w naczyniach płucnych lub w

naczyniach zaopatrujących mózg. .

Hemostaza

Protrombina

powstaje w wątrobie przy udziale

witaminy K i należy do grupy α₁-globulin.

Powstająca z niej trombina, prowadzi do
powstania fibryny.

Synteza fibryny

rozpoczyna się od odszczepienia

przez trombinę fibrynopeptydów A i B z

powstałego w wątrobie fibrynogenu. Fibrynogen

jest białkiem. Monomery fibryny ulegają agregacji,

tworząc długie włókna. Następnie pod wpływem

czynnika XIII dochodzi do tworzenia się sieci

kowalencyjnych wiązań poprzecznych i

podłużnych, co prowadzi do wzmocnienia
struktury.

Fizjologiczne inhibitory krzepnięcia
krwi

Oprócz czynników prowadzących do krzepnięcia

krwi organizm dysponuje różnymi
inhibitorami krzepnięcia.



Antytrombina, wytwarzana w wątrobie, hamuje
kaskadę krzepnięcia krwi



Siarczan heparanu

, występuje na powierzchni

komórek śródbłonka



Białko C i białko S

Fibrynoliza

Dzięki procesowi fibrynolizy „lustrzane odbicie

krzepnięcia”- dochodzi do rozpuszczenia fibryny.

Aktywacja układu fibrynolizy zachodzi pod wpływem

aktywatorów plazminogenu. Przekształcają one
nieaktywny prekursor-plazminogen w

plazminę,

która rozszczepia fibrynę i w ten sposób prowadzi
do jej rozpuszczenia.

Produkty degradacji fibrynogenu hamują tworzenie

trombiny, a także polimeryzację monomerów
fibryny i w ten sposób blokują krzepnięcie krwi.

Koagulopatie

•

Koagulopatie wrodzone

•

- choroba von Willebrandta. Zaburzenia
czynności lub niedobór czynnika von
Willebrandta

, koniecznego do adhezji płytek

krwi w uszkodzonych naczyniach.

•

Hemofilie.

Hemofilia A- brak czynnika VIII

Hemofilia B- brak czynnika IX

Układ krzepnięcia i fibrynolizy

aktywacja

wewnątrzpochodna

adhezja

i agregacja płytek

aktywacja

zewnątrzpochodna

aktywator protrombiny

protrombina

trombina

fibrynogen

monomery włóknika

plazminogen

plazmina

prod. degr. włóknika

Funkcja płytek

Proces krzepnięcia krwi jest ściśle związany z

hemostatycznymi reakcjami płytek krwi,

których podstawową funkcją jest gromadzenie,

a następnie wydzielanie do osocza w

procesach adhezji i agregacji wielu związków

pod wpływem swoistych stymulatorów. W

warstwie zewnętrznej płytek krwi

zaadsorbowane są wszystkie czynniki

krzepnięcia, tworzące tzw. klimat płytki,

warunkujący jej udział w procesie krzepnięcia.

†

Thickness of line indicates relative strength

5HT

†

Epinephrine

†

PAF

†

Thrombin

†

Collagen

†

Vasopressin

†

TXA

†

ADP

†

rin

/LM

Dir

bin

Inh

ibit

rid

pir

Aspiri

Aspirin

* Artist’s conception

GPIIb/IIIa

Receptor

Activation of

GPIIb/IIIa Receptor{

Platelet

Aggregation

GPIIb/IIIa

Inhibition

Platelet

Pathways of Platelet Activation and

Targets for Various Inhibitors*

Leki przeciwkrzepliwe

Możliwość zahamowania krzepnięcia krwi i

powstawania zakrzepów:

1. Zmniejszenie zawartości składników krwi

biorących udział w procesie krzepnięcia

jonów Ca

⁺²

-protrombiny-inaktywatory (heparyna i heparynoidy),

leki hamujące biosyntezę (antywitaminyK)

-tromboplastyny

–inaktywatory (heparyna i

heparynoidy

-trombiny-heparyna

środki przeciwkrzepliwe

Podział środków przeciwkrzepliwych:

Środki dekalcynujące – wytrącające jony

Ca²

⁺

Leki antytrombinowe-heparyna, heparynoidy

Leki antyprotrombinowe-antywitaminy K

Leki trombolityczne

Leki przeciwagregacyjne-kwas

acetylosalicylowy, antagoniści receptorów
ADP, inhibitory GB IIb/IIIa

Leki przeciwpłytkowe

Środki hamujące czynność trombocytów, inhibitory

agregacji płytek krwi.

Płytki formują pierwotny czop hemostatyczny w

miejscach uszkodzenia naczyń. Uczestniczą
także w formowaniu zakrzepów patologicznych,
które prowadzą do zawału mięśnia sercowego,
udaru i zakrzepicy naczyń obwodowych.

Choroby zakrzepowo-

zatorowe są najczęstszą

przyczyną zgonów, dlatego duże znaczenie ma
skuteczna profilaktyka i leczenie tych schorzeń.

Leki przeciwpłytkowe

Jako inhibitory agregacji trombocytów

zastosowanie znajdują:



Inhibitory cyklooksygenazy ( kwas
acetylosalicylowy)



Antagoniści receptorów ADP (tiklopidyna i
klopidogrel)



Antagoniści receptora glikoproteinowego
IIb/IIIa (GB-IIb/IIIa)



Dipirydamol

Odstawienie leków przeciwpłytkowych
przed zabiegami chirurgicznymi

W trakcie przyjmowania ASA wykonywane mogą

być:



operacje kardiochirurgiczne



biopsje narządowe



ekstrakcje zębów

Przyjmowanie ASA zwiększa częstość poważnych

krwawień jedynie u chorych poddawanych

operacjom wewnątrzczaszkowym i prostatektomii

przezcewkowej

Leki przeciwpłytkowe

Kwas acetylosalicylowy. Nieodwracalnie hamuje

cyklooksygenazę 1( COX-1). W płytkach

głównym produktem cyklooksygenazy jest

tromboksan (induktor agregacji płytek).

Ponieważ płytki nie syntetyzują nowych białek,

działanie aspiryny na płytkową

cyklooksygenazę jest permanentne i trwa

przez cały czas życia płytek (7-10 dni). Zatem

powtarzane dawki aspiryny wywołują

skumulowany efekt działania na funkcję płytek.

Leki przeciwpłytkowe- antagoniści
receptorów ADP

Płytki zawierają dwa receptory purynergiczne , P2Y

₁

oraz P2Y

₁₂.

Tiklopidyna jest prolekiem

, który wymaga

konwersji do aktywnego metabolitu przez enzym

wątrobowy , cytochrom P450. Lek jest szybko

wchłaniany i ma wysoką biodostępność. Cechuje

się krótkim okresem półtrwania i długim okresem

działania. Maksymalne zahamowanie agregacji

płytek jest obserwowane po 8-11 dniach. Zatem,

aby uzyskać szybszy początek działania,

podawane są „dawki inicjujące” , wynoszące
500mg. Typowa dawka to 250 mg dwa razy
dziennie.

Tienopirydyny

• tiklopidyna,
• klopidogrel
preferowany jest klopidogrel

ze względu na lepszy profil bezpieczeństwa

9% leczonych

tiklopidyną

: biegunka (

także przewlekła po 3-8 tygodniach

leczenia na podłożu zmian zapalnych jelita grubego), nudności,
wymioty;
często (2-3%) wysypka skórna lub świąd skóry;
2,1-2,4% - neutropenia (mechanizm toksycznego uszkodzenia),

rozwijająca się zazwyczaj w ciągu pierwszych 4 miesięcy, początkowo

bezobjawowa (co 2 tygodnie przez 4 miesiące badanie morfologii z
rozmazem);
<1% agranulocytoza;

opisywano także przypadki aplazji szpiku i

zakrzepowej plamicy małopłytkowej,

Nieodwracalnie modyfikują strukturę płytkowego receptora ADP o nazwie P2Y

bezpośrednio i swoiście hamując wiązanie ADP do receptora i hamując
wywoływaną przez ADP aktywację kompleksu glikoprotein GPIIb/IIIa.

Leki przeciwpłytkowe- antagoniści
receptorów ADP

Klopidogrel.

Jest blisko powiązany z tiklopidyną,

ale posiada bardziej korzystny profil

toksykologiczny, z mniejszą częstością

występowania trombocytopenii i leukopenii.
Klopidogrel jest prolekiem

o późnym początku

działania. Typowa dawka wynosi 75mg, a dawka

wprowadzająca 300mg.

Wskazania: redukcja częstości udarów oraz śmierci

pacjentów ze świeżym zawałem mięśnia

sercowego lub udarem, stabilna choroba tętnic

obwodowych, ostry zespół wieńcowy.

Tiklopidyna vs Klopidogrel

• Klopidogrel – zarejestrowany do stosowania w ostrych

zespołach wieńcowych

• mniej działań niepożądanych (neutropenia,

trombocytopenia,

nudności, biegunka, alergia, zmiany

poziomu

enzymów wątrobowych)

• szybszy czas rozpoczęcia działania
• mniej interakcji lekowych (nie wpływa na

farmakokinetykę blokerów pompy protonowej,
digoksyny)

• Niewskazane jest równoległe stosowanie klopidogrelu i

gdyż warfaryna może nasilać krwawienie.

• Inhibitory receptora glikoproteinowego IIb/IIIa mogą

zwiększać ryzyko krwawienia i nie powinny być
stosowane razem z klopidogrelem.

• Klopidogrel nie zmienia wpływu heparyny na

Inhibitory glikoproteiny IIb/IIIa

Glikoproteina IIb/IIIa stanowi receptor dla

fibrynogenu, odpowiedzialny za przyleganie płytek

do obcych powierzchni i do innych płytek
(uczestniczy w agregacji). Receptor ten jest

aktywowany przez takich agonistów płytek, jak
trombina, kolagen czy tomboksan A

₂ w celu

utworzenia miejsc wiążących dla jej ligandów,

które nie wiążą się z płytkami będącymi w

spoczynku. Hamowanie wiązania z tym

receptorem blokuje agregację płytek indukowaną

przez jakichkolwiek agonistów.

Obecnie zarejestrowano do stosowania trzy leki

Jedynie inhibitor receptora GP IIb-IIIa blokuje agrega

cję płytek

krwi w odpowiedzi na działanie wszystkich agonistów

Zaadaptowano z Brogan. Ann Emerg Med. 2002;9:1029.

Fibrynogen

Serotoninan

Kolagen

Epinefryna

Plazmina

Fibrynogen
(GP IIb-IIa)

Czynnik aktywacji
płytek

Receptor
trombiny

Protrombina

Trombina

Tienopirydyny

blokują

aktywację

płytek

zachodzącą poprzez receptor dla ADP

Inhibitory

GP IIb-IIIa

zapobiegają aktywacji płytek

indukowanej przez fibrynogen

Aspiryna blokuje jedynie aktywację

płytek zachodzącą poprzez szlak

kwasu arachidynowego

Inhibitory receptora GP IIb-IIIa

wypierają

cząsteczki fibrynogenu uniemożliwiając

powstanie/narastanie skrzepliny

Heparyna i enoksyparyna
zmniejszają syntezę trombiny

pośrednio i częściowo blokując

ten szlak aktywacji płytek

Bivalirudyna inaktywuje

cząsteczki trombiny

pośrednio i częściowo blokując ten

szlak aktywacji płytek

Tromboksan
A2

Zahamowanie agregacji płytek

Max. %-Zahamowanie agregacji (agonista ADP)

80%- zalecana

minimalna

inhibicja

dla ACS/PCI

100

ham

ASA

Tienopirydyny

GPIIB/IIIA

ELI LILLY MEDICAL DEPARTMENT

ReoPro jest:

• przeciwciałem

monoklonalnym klasy
IgG

• Lekiem o małej

swoistości

• Szybkie i trwałe

wiązanie z receptorem

• Wiąże się z różnymi

receptorami
integrynowymi

biorącymi udział w

procesach krzepnięcia,
reakcjach zapalnych i
proliferacyjnych

ELI LILLY MEDICAL DEPARTMENT

Wskazania do stosowania

Pomocniczo w skojarzeniu z heparyną i kwasem

acetylosalicylowym w przebiegu:



przezskórnych

zabiegów

naczyniach

wieńcowych

(angioplastyka,

aterektomia,

implantacja

stentu), w celu zapobieżenia

ostremu zakrzepowi rozszerzonej tętnicy.

ELI LILLY MEDICAL DEPARTMENT

ReoPro

- UNIKALNE WŁAŚCIWOŚCI

DZIAŁANIE
• Natychmiastowe działanie po podaniu dożylnym ( okres półtrwania

około 10 minut )

• Powrót funkcji płytek po 24-48 godz. od zakończenia podawania

wlewu

• Szybkie przerwanie działania leku po przetoczeniu masy płytkowej

METABOLIZM
• Eliminacja leku - śledziona i śladowe ilości przez nerki

BEZPIECZEŃSTWO
• Lek bezpieczny- częstość występowania krwawień przy stosowaniu

małych, dostosowanych do masy ciała dawek heparyny = placebo

Aspiryna

TXA

(0,075 - 0,5)

Ticlopidine

ADP (2 x 0,25)

Klopidogrel

ADP (1 x 0,075)

Abciximab

GP IIb/IIIa (0,25 mg/kg

0,125

g/kg/min.)

Tirofiban

GP IIb/IIIa (0,01 mg/kg

0,15

g/kg/min.)

Eptifibatyd

GP IIb/IIIa (0,18 mg/kg

2

g/kg/min.)

LEKI ANTYAGREGACYJNE

Leki przeciwzakrzepowe
antykoagulanty

Usunięcie jonów wapnia. Jony wapnia są

niezbędne do procesu krzepnięcia krwi. Dlatego

dzięki ich usunięciu można zapobiec krzepnięciu

krwi. Dokonuje się tego za pomocą wiązania w
kompleksach z cytrynianem sodu. Usuwanie

jonów wapnia może być stosowane jedynie in

vitro, ponieważ obniżenie poziomu jonów wapnia
we krwi in

vivo doprowadziłoby do tężyczki.

Można jednak użyć do transfuzji krwi

cytrynianowej, pod warunkiem że szybkość

przetaczania nie jest zbyt duża.

Układ krzepnięcia i fibrynolizy

aktywacja

wewnątrzpochodna

adhezja

i agregacja płytek

aktywacja

zewnątrzpochodna

aktywator protrombiny

protrombina

trombina

fibrynogen

monomery włóknika

plazminogen

plazmina

prod. degr. włóknika

Heparyny

Pozajelitowe podanie heparyny zapobiega

krzepnięciu krwi poprzez działanie na różne

miejsca układu krzepnięcia. Podstawowy

mechanizm działania polega na aktywacji
antytrombiny,

która hamuje trombinę i inne

proteazy serynowe. Aktywacja antytrombiny

zachodzi dzięki pentasacharydowej strukturze

wewnątrz cząsteczki heparyny, która prowadzi
do zmian konformacji, a w rezultacie do
aktywacji antytrombiny.

Heparyny

Heparyna nie jest wchłaniana przez błonę śluzową

przewodu pokarmowego i dlatego jest podawana

drogą ciągłej infuzji dożylnej lub podskórnie.

Działanie heparyny może zostać szybko zniesione

przez siarczan protaminy. Jest to silnie zasadowe

białko, które inaktywuje heparynę, tworząc z nią

kompleksy. Siarczan protaminy stosuje się przy

powikłaniach wywołanych heparyną, pod koniec

zabiegów z wykorzystaniem krążenia

pozaustrojowego oraz po zakończeniu transfuzji
wymiennej.

Ardeparyna
Parnaparyna

Heparyna niefrakcjonowana

Certoparyna

Dalteparyna

Nadroparyna

Rewiparyna

Enoksaparyna

Tinzaparyna

Lindhart & Gunay, SemThromb Hemost
1999; 25:5-16.

LMWH

– metody wytwarzania

Depolimeryzacja oksydacyjna

Rozszczepienie z beta-

eliminacją

przez heparynazę

Rozszczepienie z deaminacją

przez azotan izoamylu

Rozszczepienie z

beta-

eliminacją przez

obróbkę alkaliczną

Rozszczepienie z deaminacją

przez kwas azotawy

Farmakokinetyka UFH i LMWH

UFH

LMWH

masa

cząsteczkowa

12000

– 15000 Da

8000 Da

okres półtrwania

1-2 godziny

4 -6 godzin

biodostępność

ok. 30%

90%

wpływ na APTT

( + )

( - )

monitorowanie

APTT

nie wymaga

anty-IIa/anty-Xa

1 : 1

1 : 2 - 4

droga eliminacji

nerki

droga podania

zwykle dożylnie

zwykle podskórnie

Zastosowania heparyn
drobnocząsteczkowych



Prewencja żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej



Chirurgia ogólna

 Ortopedia i chirurgia urazowa
 Alternatywa doustnej antykoagulacji
 Neurochirurgia

– zabiegi na kręgosłupie



Leczenie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej

 Leczenie niestabilnej dusznicy bolesnej

i OZW bez uniesienia odcinka ST

 Leczenie przeciwzakrzepowe podczas

angioplastyki tętnic wieńcowych

Heparyny

Działania niepożądane.



krwawienie jest zasadniczym działaniem
niepożądanym heparyny.



Trombocytopenia indukowana heparyną.



Zaburzenia funkcji wątroby.



Reakcje alergiczne (pokrzywka, nieżyt nosa)

Preparaty heparyny do stosowania
miejscowego

Na rynku dostępne są liczne preparaty zawierające heparynę do

stosowania miejscowego w przypadku zamkniętych urazów

sportowych i powypadkowych, zespołu żylakowatego, zakrzepicy

naczyń powierzchownych.

Esceven

żel (heparinum +Hippocastani seminis exstractum siccum)

Haematoven

żel (Escinum+Heparinum+Lecithinum)

Helason

maść(heparinum +Hyaluronidazum

Lioton

żel

Aescin

żel (Escinum+Diethylamini salicylas +Heparinum natricum)

Contractubex (Heparinum natricum+Allantoinum+Allii cepae

extractum)

Savarix

żel (Benzocainum+Heparinum natricum+Hippocastani

intractum)

Tointex krem (Allantoinum+Heparinum)

Jakie kryteria decydują o wyborze LMWH ?

Właściwości

chemiczne

sprawiają,

że każda LMWH jest unikalna.

Przekłada się to na

farmakologiczne

różnice pomiędzy LMWH.

Ma to wpływ na bezpieczeństwo

kliniczne

i skuteczność prowadzonego leczenia

Nowe leki przeciwzakrzepowe

TFPI (tifacogin)

Fondaparinux
Idraparinux

Rivaroxaban
Apixaban
LY517717
YM150
DU-176b
Betrixaban

Dabigatran

doustne

parenteralne

DX-9065a
Otamixaban

IIa

TF/VIIa

IXa

VIIIa

II (thrombin)

Fibrin

Fibrinogen

APC (drotrecogin alfa)
sTM (ART-123)

Adapted from Weitz & Bates. J Thromb Haemost 2005

TTP889

APC, activated protein C; AT, antithrombin; sTM, soluble thrombomodulin; TF, tissue factor;
TFPI, tissue factor pathway inhibitor

Fondaparinuks

Syntetyczny, wybiórczy inhibitor czynnika Xa, którego

aktywność przeciwzakrzepowa jest wynikiem
hamowania czynnika Xa

, za pośrednictwem

antytrombiny III. Przez wybiórcze wiązanie
antytrombiny III fondaparinuks nasila ok. 300-krotnie

naturalna neutralizację czynnika Xa przez

antytrombinę III. Neutralizacja czynnika Xa przerywa

kaskadę krzepnięcia krwi i hamuje zarówno

powstawanie trombiny, jak i tworzenie się zakrzepu.
Fondaparinuks

nie inaktywuje trombiny i nie wpływa

na czynność płytek. W zalecanych dawkach nie

wpływa na rutynowe testy krzepnięcia ani na czas

krwawienia lub aktywność fibrynolityczną osocza.

Antytrombina III

Antytrombina III. Jest naturalnym inhibitorem

krzepnięcia krwi, syntetyzowanym w wątrobie.

Do celów leczniczych otrzymuje się ją z krwi

ludzkiej. Jej aktywność jest zwiększana przez

heparynę. W organizmie zapobiega

powstawaniu skrzepów krwi przez hamowanie

aktywności trombiny oraz czynnika Xa.
Podawana jest we wrodzonym lub nabytym jej
niedoborze oraz zapobiegawczo lub leczniczo

w zespołach zatorowo-zakrzepowych, w

których heparyna jest nieskuteczna.

Hirudyny

Naturalna hirudyna jest polipeptydem złożonym

z 65 aminokwasów, wydzielanym przez

gruczoły ślinowe pijawki lekarskiej (Hirudo
medicinalis).

Wykazuje działanie

przeciwzakrzepowe, łącząc się bezpośrednio z

trombiną, i nie jest zależna w działaniu
farmakologicznym od antytrombiny III. W

odróżnieniu od heparyny nie wywołuje
trombocytopenii. Protamina nie znosi jej

działania przeciwzakrzepowego.

Hirudyny

Preparaty:
Lepirudyna
Desirudyna
Biwalirudyna- Angiomax
Ze względu na bezpośrednie i swoiste działanie na

trombinę są stosowane w zapobieganiu i leczeniu

zaburzeń zakrzepowo-zatorowych. Ich

wprowadzenie do lecznictwa stwarza szansę

uzupełnienia leczenia trombolitycznego w ostrym

zawale mięśnia sercowego i w czasie
angioplastyki

naczyń wieńcowych.

Antagoniści witaminy K (pochodne
4-hydroksykumaryny)



Dikumarol i jego analogi, będąc antagonistami

witaminy K, hamują syntezę protrombiny oraz

czynników VII, IX i X w wątrobie. Są to środki

przeciwzakrzepowe działające pośrednio.



Wskazania. Antagoniści witaminy K, podobnie jak

heparyna, są wskazani

•

w profilaktyce i leczeniu choroby zakrzepowo-
zatorowej przede wszystkim w terapii

długoterminowej.

•

W migotaniu przedsionków

•

Po leczeniu trombolitycznym

Antagoniści witaminy K (pochodne
4-hydroksykumaryny

Farmakokinetyka.

Po podaniu doustnym antagoniści

witaminy K wchłaniają sie dobrze. Istotny jest ich
wysoki

stopień wiązania się z białkami osocza

(warfaryna ok. 90%).

Warfaryna jest metabolizowana przez cytochrom

CYP2C9, który wykazuje genetyczny polimorfizm.

Konieczność bardzo zindywidualizowanego

podejścia do pacjenta w przypadku terapii
antagonistami witaminy K. Dawkowanie prowadzi

się indywidualne, wartość INR nie powinna

przekraczać 4,5 (norma 1).

Antagoniści witaminy K (pochodne
4-hydroksykumaryny

Działania niepożądane.

•

Krwawienia, najbardziej istotne Krwawienia

śródtkankowe-śródmózgowe

•

Uczulenia

•

Uszkodzenie wątroby, nerek

•

W przeciwieństwie do heparyny pochodnych

kumaryny nie można podawać w czasie ciąży i

karmienia, ponieważ przechodzą przez ścianę

łożyska i mogą przedostawać się do mleka
matki.

Antagoniści witaminy K (pochodne
4-hydroksykumaryny

Preparaty.



Acenokumarol (Sintrom, Sincumar,
Acenokumarol) tabl. 0,001g, 0,004g



Warfaryna (Warfin 0,003g, 0,005g tabl.)

Interakcje.

Podanie antagonistów witaminy K

równocześnie z innymi lekami może, z
powodu wąskiego indeksu terapeutycznego
doprowadzić do niebezpiecznych zmian ich
działania.

Fibrynolityki (leki trombolityczne)

Lekami trombolitycznymi

nazywa się leki

rozpuszczające zakrzepy. Za pomocą

aktywatorów plazminogenu (fibrynoltyki) w dużej

części udaje się doprowadzić do fibrynolizy i

dzięki temu rozpuścić skrzeplinę, szczególnie

jeżeli terapię rozpocznie się możliwie szybko po
utworzeniu zakrzepu.

W terapii zastosowanie znajdują:



Urokinaza,



Tkankowy aktywator plazminogenu: alteplaza



streptokinaza

Fibrynolityki (leki trombolityczne

Alteplaza (Actilyse)-rekombinowany ludzki aktywator

plazminogenu

Zastosowanie

: ostra zakrzepica żylna, zakrzepica

tętnic wieńcowych oraz zatorowość płucna.

Streptokinaza ( Streptase, Avelysin, Kabikinase)-

białkowy enzym wytwarzany przez paciorkowce β-
hemolizujace

. Jej działanie polega tworzeniu

kompleksu z plazminogenem, który aktywuje inne
czasteczki

plazminogenu i przekształca je w

plazminę.

Fibrynolityki (leki trombolityczne



Zastosowanie streptokinazy:



Leczenie świeżego zawału mięśnia sercowego
do 12 godz.



Leczenie zatoru tętnicy płucnej do 6 godz.



Leczenie zakrzepicy żył i tętnic



W chirurgii naczyniowej.

Fibrynolityki (leki trombolityczne



Działania niepożądane fibrynolityków:

•

Krwawienia

•

Reakcje alergiczne (sterptokinaza

): gorączka,

wysypka, zaczerwienienie, bóle stawów,
wstrząs).

W przypadku zbyt silnego zahamowania układu

krzepnięcia działanie środków
fibrynolitycznych można znieść za pomocą
aprotyniny.

Leki hamujące fibrynolizę
(antyfibrynolityki

Środki przeciwfibrynolityczne:

Kwas

ε-aminokapronowy,

Kwas traneksamowy

Aprotynina.

Kwas

ε-aminokapronowy- hamuje aktywatory

plazminogenu. Główne jego działanie polega na
ochronie wytworzonego zakrzepu i jego stabilizacji.

Zastosowanie. Profilaktycznie przed niektórymi

zabiegami operacyjnymi.

Preparaty. Acidum

ε-aminocapronicum. Proszek, syrop

20%, granulat 50% i ampułki 4,0g/20ml.

Leki hamujące fibrynolizę
(antyfibrynolityki

Kwas traneksanowy.

Działa silniej fibrynolitycznie

niż kwas ε-aminokapronowy, jest lepiej tolerowany
i mniej toksyczny. Hamuje nieodwracalnie
fizjologiczne aktywatory plazminogenu (blokuje

przekształcenie się plazminogenu w plazminę).

Zastosowanie. W zapobieganiu i leczeniu stanów

wzmożonej fibrynolizy (krwawienia z przewodu
pokarmowego oraz przed zabiegami
urologicznymi).

Preparaty.
Exacyl

–tabl. Powlekane 0,5g, płyn do picia

1,0g/10ml, ampułki 0,5g/5ml.

Leki hamujące fibrynolizę
(antyfibrynolityki)

Aprotynina.

Polipeptyd wyizolowany z płuc wołu.

Działa hamująco na wiele układów
enzymatycznych-

na układ fibrynolityczny, na

układ krzepnięcia krwi, układ kininowy i

trypsynę.

Zastosowanie. Zespół wykrzepiania

wewnątrznaczyniowego, ostre zapalenie
trzustki.

Preaparaty.
Trascolan

–ampułki 500 000 J.I.K/50ml