2014-01-27
1
Podstawy działania układu
immunologicznego
Ryszard Międzybrodzki
Zakład Immunologii Klinicznej
Instytut Transplantologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny
Samodzielne Laboratorium Bakteriofagowe
Instytut Immunologii i Terapii Doświadczalnej PAN we Wrocławiu
Główne rodzaje
odpowiedzi układu odpornościowego
Rodzaj
odpowiedzi
Odpowiedź typu humoralnego
Odpowiedź typu komórkowego
Wrodzona
Dopełniacz
Makrofagi i komórki NK
Nabyta
Limfocyty B i przeciwciała
Limfocyty T pomocnicze i
cytotoksyczne
Rodzaj
odpowiedzi
Swoistość
Czas reakcji po
pierwszej
ekspozycji na
drobnoustrój
Poprawa po
kolejnej
ekspozycji
Pamięć
Wrodzona
Nieswoista
Krótki – po kilku
minutach
Nie
Nie
Nabyta
Wysoce swoista
Długi – po kilku
dniach
Tak
Tak
Najważniejsze czynniki odpowiedzi nieswoistej
Czynnik
Sposób działania
Czynniki
ograniczające
wnikanie
mikroorganizmów
Warstwa rogowa nieuszkodzonej skóry
Lizozym we łzach i innych wydzielinach
Rzęski nabłonka oddechowego
Niskie pH w żołądku i pochwie; kwasy tłuszczowe
na skórze
Powierzchniowe fagocyty (np. makrofagi
pęcherzyków płucnych)
Defensyny (peptydy kationowe)
Normalna flora gardła, jelit, pochwy
Działa jak bariera mechaniczna
Degradacja peptydoglikanu w ścianie bakterii
Usuwanie drobnoustrojów pokrytych śluzem
Hamowanie wzrostu drobnoustrojów
Pochłanianie i niszczenie drobnoustrojów
Tworzenie porów w błonie drobnoustrojów
Blokowanie receptorów, które umożliwiają
kolonizację przez patogeny
Czynniki
ograniczające
wzrost
mikroorganizmów
Komórki NK
Neutrofile
Makrofagi i komórki dendrytyczne
Interferony
Dopełniacz
Transferyna i laktoferyna
Gorączka
Reakcja zapalna
APOBEC3G (apolipoprotein B mRNA-editing,
enzyme-catalytic, polypeptide-like 3G)
Zabijanie komórek zakażonych wirusami
Pochłanianie i niszczenie drobnoustrojów
Pochłanianie i niszczenie drobnoustrojów oraz
prezentacja antygenów pomocniczym limfocytom T
Hamowanie replikacji wirusów
C3b jest opsoniną; kompleks atakujący błonę (MAC)
tworzy pory w błonie bakteryjnej
Wyłapują żelazo potrzebne do wzrostu bakterii
Podniesienie temperatury opóźnia wzrost bakterii
Ogranicza rozprzestrzenianie się drobnoustrojów
Powoduje hipermutacje w retrowirusowym DNA i
mRNA
Immune System. In: Encyclopedia of Life Sciences
(www)
Cambridge University Immunology Lectures
(www)
Dopełniacz
Souhami & Mouxham
(www)
IgG FcR
ScavengerR
CR
Toll-like R
Neutrofile i fagocytoza
2014-01-27
2
•
Na swojej powierzchni maj
ą
markery
(cz
ą
steczki) CD56 i CD16, a nie maj
ą
CD3
•
S
ą
to tzw. imfocyty z du
ż
ymi ziarnisto
ś
ciami
(large granular lymphocytes - LGL)
•
Zdolne do nieswoistego zabijania komórek
zaka
ż
onych oraz nowotworowych
•
S
ą
pobudzane przez IL2 i IFN-
γ
i staj
ą
si
ę
komórkami LAK (Lymphokine Activated
Killer)
•
Nie maj
ą
pami
ę
ci immunologicznej
•
Maj
ą
receptory wykrywaj
ą
ce obecno
ść
MHC
I – je
ś
li jego ekspresja jest niska – zabijaj
ą
•
P-ciała nie s
ą
konieczne ale nasilaj
ą
ich
cytotoksyczno
ść
(ADCC)
•
„Stosuj
ą
” perforyy i gramzyny oraz FAS-
FASL (apoptoza)
Komórki NK
Główne funkcje limfocytów T i B
Odpowiedź typu komórkowego
(limfocyty T)
Odpowiedź typu humoralnego
(limfocyty B)
Obrona gospodarza przeciwko
zakażeniom (w szczególności
patogenami wewnątrzkomórkowymi
jak np. M. tuberculosis, grzybami i
komórkami zainfekowanymi przez
wirusy)
Obrona gospodarza przeciwko
zakażeniom (opsonizacja bakteriii,
neutralizacja toksyn i wirusów)
Alergia (reakcje opóźnionej
nadwrażliwości – typ IV)
Alergia (reakcje nadwrażliwości – typu
1, 2 i 3)
Odrzucanie przeszczepu i działanie
przeciwnowotworowe
Regulacja odpowiedzi humoralnej
(pomoc i supresja)
Autoimmunizacja
Limfocyty B
Limfocyty T
Neutralizacja
toksyn i
wirusów
Neutrofile
Dopełniacz
Przeciwciała
Plazmocyty
Zabijanie
bakterii
Obrona przeciw
grzybom
wewnątrz-
komórkowym
bakteriom
Aktywowane
limfocyty T
H
i
makrofagi
Limfocyty T
H
(CD4)
Limfocyty T
C
(CD8)
Aktywowane
limfocyty T
C
Zabijanie
komórek
zakażonych
przez wirusy
Cytokiny (IL-4, IL-5)
IL-2
IL-2
Limfocyty T i B i ich receptory
11
Powinowactwo TCR do kompleksu MHC + peptyd
Ż
adne lub niskie
Po
ś
rednie
Wysokie
Selekcja limfocytów T (delecja klonalna) dojrzewaj
ą
cych w grasicy
na podstawie powinowactwa TRC
do kompleksu MHC i prezentowanego przez niego peptydu
(autoantygenu)
B
ra
k
s
e
le
k
c
ji
S
e
le
k
c
ja
p
o
zy
ty
w
n
a
S
e
le
k
c
ja
n
e
g
a
ty
w
n
a
L
ic
zb
a
l
im
fo
c
y
tó
w
T
12
2014-01-27
3
Proces prowadzący do prezentacji peptydu przez MHC I
aparat Golgiego
retikulum endoplazmatyczne
limfocyt T CD8+
Endosom
Lizosom
α
β Ii
limfocyt T CD4+
aparat
Golgiego
retikulum
endoplazmatyczne
Proces prowadzący do prezentacji peptydu przez MHC II
LFA-3
LFA-2
LFA-1
TCR
CD4
ICAM-1
MHC II
B7-1/B7-2
(CD80/CD86)
CD28
IL-1
IL-6
TNF-alpha
IL-12
IL-15
TNF-beta
IFN-gamma
GM-CSF
IL-4
Limfocyt
CD4
APC
peptyd
LFA-1
TCR
CD8
ICAM-1
MHC I
LFA-3
LFA-2
Limfocyt
CD8
Komórka
docelowa
peptyd
IFN-
γγγγ
, IL-12
IL-4
TGF-
β
IL-6, TGF-
β
T
H
0
T
H
2
T
reg
T
H
17
T
H
1
IL-4
IL-5
IL-13
IL-2
IFN-
γγγγ
IL-17a
IL-17f
IL-10
IL-35
TGF-
ββββ
Różnicowanie limfocytów T pomocniczych
IL-1b, IL-15,IL-21, IL-23
Odpowied
ź
przeciwko
drobnoustrojom
wewn
ą
trzkomórkowym
Odpowied
ź
przeciwko
paso
ż
ytom
Astma, alergia
Immunosupresja
Autoimmunizacja
Obrona przeciwko
bakteriom zewn
ą
trz-
komórkowym
Drobnoustrój
Odpowiedź
komórkowa
Odpowiedź
humoralna
IFN-
γ
Th-0
Makrofag
Th-2
Th-1
Aktywowany
makrofag
Tc
B
Plazmocyt
Nieznana
kom.
IL-4
IL-12
IL-2
IL-4 IL-5
2014-01-27
4
Edycja receptora
Dojrzewanie limfocytów B
Najważniejsze funkcje przeciwciał
Klasa
immunoglobulin
Główne funkcje
IgG
Główne przeciwciało odpowiedzi wtórnej.
Opsonizuje bakterie, ułatwia ich fagocytozę.
Neutralizuje toksyny bakteryjne i wirusy.
Wiąże dopełniacz, który wzmacnia zabijanie bakterii.
Jest transportowana przez łożysko.
IgA
Wtórne IgA chroni przed przyleganiem bakterii i wirusów do błon śluzowych. Nie
wiąże dopełniacza.
Nie przechodzi przez łożysko.
IgM
Produkowana głównie w czasie pierwotnej odpowiedzi immunologicznej.
Jest receptorem dla antygenów na limfocytach B.
Wiąże dopełniacz.
Nie przechodzi przez łożysko.
IgD
Rola nie znana.
Znajduje się na powierzchni limfocytów B, a także w osoczu.
Nie przechodzi przez łożysko.
IgE
Jest mediatorem reakcji nadwrażliwości - powoduje uwalnianie mediatorów z
komórek tucznych i bazofilów w czasie ekspozycji na antygeny (alergeny).
Chroni przez zakażeniami pasożytami powodując uwalnianie enzymów z eozynofilii.
Główne narzędzie obrony przed nicieniami.
Nie wiąże dopełniacza.
Nie przechodzi przez łożysko.
Pierwotna odpowiedź humoralna
Jest skierowana przeciwko:
•
chorobom związany z wytrwaniem egzotoksyn – takim jak tężec czy
błonica;
•
zakażeniom, w których wirulencja jest związana z otoczką polisacharydową
(np. pneumokoki, meningokoki, H. influenzae);
•
niektórym zakażeniom wirusowym.
Czas pojawiania się przeciwciał IgM wynosi 7-10 dni, nieco później pojawiają
się IgG albo IgA, które też później zanikają.
Wtórna odpowiedź humoralna
•
Pojawia się znacznie szybciej niż
pierwotna (3-5 dni).
•
Poziom IgM jest podobny ale
poziomy IgG albo IgA są znacznie
wyższe i utrzymują się dłużej
dzięki komórkom pamięci.
•
Z każdą kolejną ekspozycją na
antygen rośnie powinowactwo
przeciwciał (dojrzewanie
powinowactwa).
1. immunizacja
2 immunizacja
IgM
IgG lub IgA
Czasi od immunizacji
M
ia
n
o
i
m
m
u
n
o
g
lo
b
u
li
n
23
Autoimmunizacja
Rodzaj autoantygenu
Przykład choroby
Wewnątrzkomórkowe DNA, RNA
Toczeń trzewny układowy (SLE)
Receptory komórkowe:
Receptor dla tyreotropiny (THS)
Receptor dla acetylocholiny
Receptor insulinowy
Choroba Gravesa-Basedowa
Nużliwość mięśni (miastenia)
Cukrzyca insulinoniezależna
Elementy błony komórkowej:
Komórek beta wysp trzustki
Erytrocytów
Płytek krwi
Cukrzyca insulinozależna
Anemia hemolityczna
Pierwotna małopłytkowość
immunologiczna
Białka:
Insulina
Tyreoglobukina
Czynnik wewnętrzny
Immunoglobuliny
Cukrzyca insulinoniezależna
Zapalenie tarczycy
Anemia złośliwa
Reumatoidalne zapalenie stawów
Rola infekcji w rozwoju autoimmunizacji
24
2014-01-27
5
Gorączka reumatyczna
jako przykład typowej
mimikry molekularnej
Inne choroby
autoimmunizacyjne, w których
udowodniono występowanie
zjawiska mimikry molekularnej
jako przyczyny rozwoju
odpowiedzi na własne
antygeny i ich czynniki
wywołujące:
•
borelioza z Lyme
(Borrelia burgdorferi)
•
zespół Guillaina-Barrégo
(Campylobacter jejuni)
ostra zapalna poliradikuloneuropatia
demielinizacyjna albo porażenie wstępujące
Landry’ego charakteryzujące się uszkodzeniem
nerwów ruchowych pod postacią wiotkich
niedowładow ze zniesieniem odruchow
mięśniowych
25
Przykłady narządowo-swoistych chorób
autoimmunologicznych
Bielactwo
Choroba Hashimoto
(zapalenie tarczycy)
26
Przykłady ogólnoustrojowych chorób
autoimmunologicznych
Toczeń
rumieniowaty
układowy (SLE)
27
Miastenia (nużliwość mięśni)
komórki B
28
Cukrzyca insulinozależna (IDDM)
komórki T
29
30
Choroby autoimmunizacyjne a HLA
2014-01-27
6
Reakcje nadwrażliwości
•
1 Typ I (anafilaktyczny)
•
2 Typ II (cytotoksyczny)
•
3 Typ III (kompleksów immunologicznych)
•
4 Typ IV (komórkowy - DTH)
•
(Typ V – ch. Gravesa-Basedova, miastenia)
Dziękuję za uwagę