Leki przeciwgrzybicze
i leki przeciwgruźlicze
Leki przeciwgrzybicze
i leki przeciwgruźlicze
1. Antybiotyki przeciwgrzybicze
A. Grizeofulwina
antybiotyk
stosowany w zakażeniach Trichophyton, Microsporon,
Epidermophyton
; nie działa na Candida;
mechanizm
działania: hamowanie biosyntezy chityny w ścianach grzybni,
hamowanie biosyntezy RNA;
działa grzybostatycznie, w większych stężeniach grzybobójczo oraz
przeciwzapalnie;
dobrze
wchłania się z p. pok.; lepiej wchłania się po posiłkach, zwłaszcza
bogatych w tłuszcze;
odkłada się w keratynie włosów, paznokci i skóry;
działania niepożądane są liczne: bóle głowy, zaburzenia z przewodu
pokarmowego, uszkodzenie wątroby, działanie teratogenne;
wskazania
: grzybica skóry gładkiej, owłosionej i paznokci wywołana przez
dermatofity;
interakcje
: zmniejsza działanie leków przeciwzakrzepowych pochodnych
kumaryny (np. warfaryny
), estrogenów i doustnych środków antykoncepcyjnych;
potęguje działanie alkoholu
1. Antybiotyki przeciwgrzybicze
B. Nystatyna
antybiotyk polienowy;
mechanizm
działania: wiąże się ze steroidami błon komórkowych grzyba, co
prowadzi do zwiększenia przepuszczalności ściany dla jonów potasu i
aminocukrów, a w efekcie do zaburzeń metabolicznych komórki i jej obumarcia;
działa grzybostatycznie i grzybobójczo (w zależności od stężenia) na Candida,
Blastomyces, Coccidioides, Cryptococcus, Histoplasma, Aspergillus;
nie
wchłania się z przewodu pokarmowego, powierzchni skóry i błon śluzowych;
stosowana tylko miejscowo;
wskazania
: infekcje grzybicze, zwłaszcza kandydoza; profilaktyka zakażeń
grzybiczych u chorych leczonych antybiotykami o szerokim spektrum, zwłaszcza
noworodków i niemowląt, chorych na cukrzycę, chorych na nowotwory złośliwe
(białaczki), przygotowywanych do zabiegów operacyjnych;
działania niepożądane: rzadko występują biegunki, nudności, wymioty, a
podczas stosowania miejscowego objawy nadwrażliwości kontaktowej
1. Antybiotyki przeciwgrzybicze
C. Amfoterycyna B
antybiotyk polienowy;
w
zależności od stężenia wykazuje działanie grzybobójcze lub grzybostatyczne
mechanizm
działania polega na wiązaniu się leku z zawierającymi sterole
błonami komórkowymi grzybów i zmianie ich przepuszczalności;
spektrum
działania: Candida, Aspergillus, Cryptococcus, Coccidioides,
Blastomyces, Histoplasma;
nierozpuszczalna
, nie wchłania się z przewodu pokarmowego; i.v. jako
dezoksycholan;
wskazania
: ciężkie układowe i(lub) wieloogniskowe oraz uogólnione zakażenia
grzybami, grzybice powierzchniowe;
działania niepożądane – lek bardzo toksyczny: gorączka – uwalnianie TNF i IL-
1 z monocytów i makrofagów, agregacja neutrofilów – osadzane w płucach –
duszność i tachykardia, niewydolność nerek, spadek ciśnienia krwi, anemia –
hamowanie uwalniania erytropoetyny,
bóle głowy, nudności i wymioty,
należy regularnie (przynajmniej raz w tygodniu) kontrolować morfologię krwi,
czynność nerek i wątroby, stężenia potasu i magnezu;
1. Antybiotyki przeciwgrzybicze
D. Natamycyna
antybiotyk
przeciwgrzybiczy o działaniu miejscowym;
mechanizm
działania: wiąże się ze sterolami błony komórkowej grzyba,
zmieniając jej przepuszczalność, przez co powoduje obumieranie komórki
grzyba;
działa na: Candida, niektóre pleśnie i grzyby dimorficzne, a także na
pierwotniaki Trichomonas vaginalis, Giardia lamblia;
po
podaniu p.o. prawie nie wchłania się z przewodu pokarmowego;
zastosowana miejscowo na skórę lub błony śluzowe również nie ulega
wchłonięciu;
wskazania
: grzybice skóry i błon śluzowych zwłaszcza wywołane przez różne
gatunki z rodzaju Candida;
działania niepożądane: podczas stosowania miejscowego mogą pojawić się
objawy podrażnienia: zaczerwienienie, pieczenie, świąd; po podaniu p.o.
wymioty, nudności, biegunka.
2. Syntetyczne leki przeciwgrzybicze
Liczna
grupa leków o różnej budowie:
pochodne imidazolu: klotrimazol, ketokonazol,
mikonazol;
pochodne triazolu: flukonazol, itrakonazol;
alliloaminy: terbinafina;
inne: flucytozyna.
Pochodne azolowe
mechanizm działania: hamowanie syntezy ergosterolu poprzez hamowanie
cytochromu P-
450 grzybów, co prowadzi do wzrostu przepuszczalności błony
komórkowej i następnie do jej uszkodzenia; zdecydowanie większe powinowactwo
do enzymów grzybiczych niż ludzkich (triazole – większa wybiórczość – mniej
działań niepożądanych; imidazole – mniejsza wybiórczość – więcej działań
niepożądanych);
są to leki względnie bezpieczne;
zastosowanie kliniczne:
zakażenia Candida, Cryptococcus;
zakażenia endemiczne: Blastomyces, Coccidioides, Histoplasma;
zakażenia dermatofitami;
zakażenia Aspergillus – itrakonazol;
działania niepożądane:
stosunkowo
mało toksyczne;
najczęściej zaburzenia żołądkowo-jelitowe;
rzadko
hepatotoksyczność.
interakcje
– związane z hamowaniem cytochromu P-450.
Pochodne azolowe
A. Klotrimazol
stosowany
miejscowo w leczeniu drożdżycy i rzęsistkowicy pochwy
oraz w wyprzeniach
drożdżakowatych i zapaleniach błon śluzowych.
B. Ketokonazol
fungostatyczny lub
fungobójczy w zależności od stężenia;
stosowany
w grzybicach układowych i powierzchniowych;
szeroki zakres
działania;
łatwo wchłania się z przewodu pokarmowego
może powodować ginekomastię, niepłodność, zaburzenia
miesiączkowania (blok syntezy androgenów i steroidów
nadnerczowych);
dość silnie hamuje metabolizm wielu leków (cyklosporyna, astemizol,
terfenadyna)
Pochodne azolowe
C. Mikonazol
zastosowanie
: grzybice układowe, miejscowe zakażenia skóry i błon śluzowych;
rzadko
stosowany ogólnie z powodu poważnych działań niepożądanych: nudności, wymioty,
hyperlipidemia, hypernatremia, zaburzenia hematologiczne
D. Flukonazol
szerokie zastosowanie;
dobrze
wchłania się z przewodu pokarmowego i dobrze przenika do tkanek (w tym do OUN);
jest
lekiem z wyboru z zakażeniach grzybiczych u pacjentów z AIDS;
nieliczne
działania niepożądane;
hamuje
metabolizm leków w układzie cytochromu P-450;
alternatywa dla amfoterycyny B
E. Itrakonazol
stosowany doustnie;
bardzo
szeroki zakres działania, bardzo wysoka skuteczność;
silnie
gromadzi się w keratynie paznokci;
nie
wpływa na syntezę hormonów steroidowych;
źle penetruje do OUN
Pozostae leki przeciwgrzybicze
F. Terbinafina
stosowana doustnie;
działa grzybobójczo;
mechanizm
działania: hamowanie epoksydazy skwalenowej (niedobór ergosterolu w błonach
komórkowych);
skuteczność porównywalna z itrakonazolem;
główne zastosowania – grzybica skóry i paznokci;
działania niepożądane: zaburzenia żołądkowo-jelitowe
nie
wpływa na układ cytochromu P-450
G. Flucytozyna
syntetyczny antymetabolit pyrimidyny; zaburza
syntezę białka;
działa fungostatycznie;
najczęściej w połączeniu z amfoterycyną B;
dobrze
wchłania się po podaniu doustnym;
jeśli stosowana pojedynczo – szybko rozwija się oporność;
działania niepożądane: neutropenia, trombocytopenia (depresyjne działanie na szpik), zaburzenia funkcji
wątroby, zaburzenia żołądkowo-jelitowe.
Leki przeciwgruźlicze
zwiększenie się liczby chorych na gruźlicę (warunki
socjalne);
około
1
/
3
populacji światowej jest zakażona prątkami;
8 milionów nowych zachorowań w roku na
świecie;
większość w Azji i Afryce;
problem u pacjentów HIV (+);
infekcje Mycobacterium tuberculosis
– wyzwanie
terapeutyczne:
powolny wzrost prątków;
wewnątrzkomórkowa lokalizacja bakterii;
terapia jest długotrwała;
oporność na leki narasta szybko;
cel leczenia
– odprątkowanie
Leki przeciwgruźlicze
ZASADY LECZENIA GRUŹLICY
leczenie jest długotrwałe;
co najmniej dwulekowe
– istnieje pierwotna oporność na
leki;
pierwotna oporność dotyczy głównie izoniazydu i
streptomycyny, rzadziej: rifampicyny i etambutolu;
leczenie przebiega w dwóch fazach:
faza wstępna, intensywna – 2-3 miesiące;
faza kontynuacji, wyjaławiająca.
najczęściej stosowany – 6 miesięczny sposób leczenia:
faza wstępna – 2 miesiące: pirazynamid, izoniazyd, rifampicyna,
etambutol lub streptomycyna;
faza podtrzymująca – 4 miesiące: izoniazyd i ryfampicyna
Leki przeciwgruźlicze
LEKI GŁÓWNE (wg kolejności wyboru) – niska toksyczność:
1.
izoniazyd (INH);
2.
rifampicyna (RMP);
3.
pirazynamid (PZA);
4.
etambutol (EMB);
5.
streptomycyna (SM).
LEKI DRUGIEJ LINII
– wysoka toksyczność
amikacyna,
kapreomycyna,
ciprofloksacyna (fluorowane chinolony),
cykloseryna,
etionamid,
rifabutyna,
kwas p-aminosalicylowy
Dziękuję za uwagę